内科理论与实践2008年第3卷第5期
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贝特类药物及烟酸在糖尿病心血管
并发症防治中的应用
叶 平
(中国人民解放军总医院老年心血管二科。北京100853)
关键词:降脂药; 烟酸; 贝特类药物;糖尿病; 心血管并发症; 血脂代谢异常;糖尿病血管病
中图分类号:R587.1:R972.6文献识别码:A 文章编号:1673.6087(2008)05-0307-04
随着社会经济的发展。糖尿病已成为全球性的
流行病,发病率显著增长。中国糖尿病的发病率近
10年增长了10倍,居全球第2位。糖尿病及其并
发症给社会带来巨大的负担。
长期以来对2型糖尿病的干预主要是降低血
糖,但英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果显示,
强化降糖治疗虽可减少微血管病的发生(如视网膜
病变),但并不能显著降低大血管病变的危险性。分
析其原因可能与忽视了对糖尿病患者血脂异常和
高血压的治疗有关。
血脂异常是糖尿病并发大血管病变的主要危
险因素之一。UKPDS的研究结果显示,糖尿病患者
发生致死性和非致死性心肌梗死的危险因素中,第
l、2位分别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平增
高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低,其次
为舒张压升高和吸烟Ⅲ。因此,积极纠正血脂异常
是防治糖尿病血管并发症的重要环节。近年公布的
多项指南一致指出.纠正糖尿病血脂异常的首要目
标是LDL-C水平达标。首选他汀类药物。但基于糖
尿病患者脂质代谢异常的特点.贝特类药物或烟酸
单用。或与他汀类药物合用有利于全面纠正糖尿病
血脂异常。对糖尿病心血管并发症的防治也具有潜
在作用。在此作一阐述。
糖尿病患者血脂异常的特点和发病机制
糖尿病患者的高血糖与血脂代谢异常有共同
的代谢基础——胰岛素抵抗(IR)翻。糖尿病血脂异
常的典型
现为高三酰甘油和低HDL-C血症。尽
管血清LDL-C可正常或轻度升高,但在高三酰甘
油血症的情况下。LDL中的小而密LDL(sLDL)和氧
化型LDL比例增加,加之载脂蛋白B(apoB)水平升
高和HDL-C水平降低,特别是HDLz-C减少,影响
胆固醇从外周组织向肝脏运送(逆向运转),促进胆
固醇在血管内皮细胞沉积.激发一系列动脉粥样硬
化的病理生理改变。
糖尿病伴血脂异常的发病机制主要在于IR.
腹型(内脏型)肥胖是IR的标志,由于内脏脂肪细
胞比皮下脂肪细胞的代谢活跃,腹型肥胖者产生更
多的游离脂肪酸(FFA),并释放到血循环中形成高
FFA血症,为肝脏大量合成及释放极低密度脂蛋白
(VLDL)提供底物。由此在脂质代谢上引起3项典
型的变化:(童)apoB产生增加。导致富含三酰甘油的
VLDL合成及分泌增加。来自于VLDL的三酰甘油
与LDL和HDL中的胆固醇酯在胆固醇酯转运蛋白
的作用下相互交换,增加LDL和HDL中的三酰甘
油含量;②肝素诱发的肝脂酶活性增强,有利于脂
解LDL及HDL中的三酰甘油和磷脂,最终使LDL
颗粒变小、密度增加以及HDL2-C减少;③载脂蛋白
A(apoA)易从富含三酰甘油的HDL解离。游离的
apoA部分经肾脏排泄,很快从血浆中清除。因而减
少HDL参与胆固醇逆向转运的作用。
贝特类药物对糖尿病血管并发症的影响
贝特类药物是过氧化酶体增殖物活化型受体
ct(PPAR仅)的激活剂。能调节参与脂质代谢的蛋白
质和酶类的表达及活性.显著降低三酰甘油水平和
sLDL数量,升高HDL-C水平。以及参与稳定动脉
粥样硬化斑块的细胞过程.包括抗炎、减轻血栓形
成倾向和改善胰岛素敏感性等。
已有在糖尿病患者中采用贝特类药物防治糖
尿病血管并发症的临床研究。赫尔辛基心脏研究
(HHS)中非冠心病的糖尿病患者应用吉非罗齐
(gemfibrozil)可以减少冠心病事件及其他心、脑血管
事件[31。18年的延长研究结果显示。初期使用吉非
万方数据
罗齐组的冠心病病死率较初期使用安慰剂组降低
23%,特别是对基线时体重指数和三酰甘油升高患
者,吉非罗齐可使其冠心病病死率降低71%。全因
病死率降低33%。同样在退伍军人HDL—C干预研
究(VAHIT)中。随血清三酰甘油水平降低和HDL-C
升高,糖尿病患者主要联合终点事件的发生率降低
32%,优于对非糖尿病患者的疗效【4】。苯扎贝特
(bezafibrate)预防心肌梗死(BIP)研究经事后分析发
现,在低HDL—C水平和高三酰甘油血症的冠心病
患者中,苯扎贝特可显著降低主要冠状动脉(冠脉)
事件,可使糖耐量异常患者发展为糖尿病的危险减
少30%.并可使代谢综合征患者心肌梗死的发生率
减少29%,冠心病病死率减少26%m。但2005年发
表的非诺贝特(fenofibrate)干预降低糖尿病事件
(FIELD)研究入选9795例2型糖尿病患者。对其
经过5年的观察,非诺贝特治疗组一级终点冠心病
死亡和非致死性心肌梗死的危险减少了11%(P三
0.16);二级终点中所有心血管事件减少1l%(P=
0.035),主要是非致死性心肌梗死减少24%(P=
O.01)和冠脉血管重建的需求减少21%(P=0.003);
减少了三级终点微血管事件(包括蛋白尿的进展和
因视网膜病变而需行激光治疗)。由于FIELD研究
设计允许在随机分组后加用他汀类或其他降脂药,
由此造成非诺贝特组和安慰剂组分别有8%和17%
患者使用以他汀类为主的降脂药。可能会明显淡化
非诺贝特对临床终点事件的实际益处旧。
烟酸用于糖尿病患者的潜在意义
烟酸可抑制脂肪组织释放FFA和肝脏合成
VLDL.从而能够降低三酰甘油水平和减少sLDL颗
粒的数量。最近研究发现,烟酸升高HDL-C的作用
可能与其抑制肝脏HDL受体摄取HDL,使HDL的
半减期延长有关。然而,既往并不鼓励糖尿病患者
使用烟酸。主要是由于大剂量使用烟酸影响糖尿病
患者血糖的控制。近年的一些研究支持烟酸可安全
用于糖尿病患者。近期一项为期16周的随机、双盲
临床试验中,148例糖尿病伴血脂异常患者随机接
受缓释烟酸l000mg/d、1500mg/d或安慰剂治疗,
结果显示。烟酸组较安慰剂组HDL.C升高19%。
24%.三酰甘油降低13%一28%。虽然较大剂量烟酸
似乎影响血糖的控制和胰岛素敏感性,但糖化血
红蛋白(HbA。,)仅轻度升高(由7.2%升至7.5%),仅
需调整降糖药物剂量[71。动脉疾病多重干预试验
JInternMedConceptsPract2008,!型:!:型!:!
(ADMIT)包括125例糖尿病亚组患者,使用烟酸
2~3g/d,能显著改善糖尿病的血脂异常。虽然烟酸
治疗60周后糖尿病患者血糖水平确有升高,但并
不需要更换降糖药物或停用烟酸181。
有关烟酸单药治疗对糖尿病患者血管并发症
的临床研究很少。冠心病药物治疗
(CDP)研究
显示,经过6年治疗,单用烟酸治疗与安慰剂相比。
可降低非致死性心肌梗死的危险达27%:随访15
年,烟酸组与安慰剂组相比,总病死率降低11%。冠
脉血管造影研究显示。烟酸能延缓冠脉粥样斑块的
进展。但基线空腹血糖水平和餐后1h血糖水平对
主要终点事件无影响191。大多数烟酸相关的临床试
验主要涉及烟酸与其他降脂药物的合用。
糖尿病伴血脂异常的联合药物治疗
糖尿病患者常伴有混合型血脂异常,对某些极
高危患者血脂异常的治疗需要联合用药.以全面纠
正血脂异常,减少心血管病的危险性。在临床应用
中,LDL-C达标是首要目标。首选他汀类降脂药。为
使非HDL广C达标.可在他汀类药物基础上加用贝
特类或烟酸。
他汀类与贝特类降脂药物合用可以增强糖尿
病患者的调脂疗效。在一项随机、双盲的临床试验
中.糖尿病伴混合型血脂异常患者随机接受缓释氟
伐他汀或缓释氟伐他汀加非诺贝特治疗12个月。
联合药物治疗组较单用氟伐他汀组血LDL—C、HDL-
C和三酰甘油水平均得到进一步改善。并可使
HbAl。明显降低(一12%比一7%)【lq。尽管如此,目前还
缺乏他汀类与贝特类药物合用对心血管疾病等临
床终点益处的临床试验。控制糖尿病心血管危险行
动(ACCORD)试验将入选5500例糖尿病患者,比
较单用辛伐他汀20mR或与非诺贝特160mr,/d
合用对心血管发病率和病死率的效益。研究将于
2009年结束Ill】。然而,他汀类与贝特类药物合用有
增加肌病的风险,联合治疗需要谨慎。他汀类与贝
特类药物合用加重对肌病的影响可能是由于经细
胞色素P450代谢的药物相互作用,以及贝特类抑
制他汀类的葡萄糖醛酸化,从而影响其代谢使血药
浓度升高。导致药物的不良反应。相比之下,贝特类
药物中非诺贝特对他汀类药物代谢的影响较小。与
他汀类药物合用引起肌病和横纹肌溶解症的危险
明显低于吉非罗齐。在23例联合用药引起的横纹
肌溶解症者中19例是他汀类药物与吉非罗齐合
万方数据
内科理论与实践2008年第3卷第5期
用.而他汀类药物与非诺贝特合用的2项研究中无
肌病的报道。非诺贝特应作为联合用药的首选。
他汀类和贝特类药物合用时需特别注意安全
性.均从较小剂量(约单独应用时半量)开始,采用
早服贝特类药物、晚服他汀类药物的
。避免用
于肾功能不全的患者。且尽量避免与环孢素、伊曲
康唑等抗真菌药、红霉素等大环内酯类抗生素、胺
碘酮、维拉帕米(商品名:异搏定)等药物合用。
在他汀类药物基础上加用烟酸治疗糖尿病血
脂异常是合理的选择.临床试验也已充分证实联合
用药的安全性和有效性。在多种他汀类药物的基础
上加用烟酸可使HDL-C水平升高36%。总胆固醇
和LDL-C分别降低23%和33%.三酰甘油降低
30%,并可长期维持。达到全面纠正血脂异常的目
的。HDL治疗动脉粥样硬化研究(HATS)证实他汀
类药物与烟酸合用使冠心病患者(其中16%患有糖
尿病)的主要冠脉事件减少90%。另外,联合治疗使
冠脉粥样硬化性狭窄消退0.4%。而安慰剂组冠脉
狭窄进展3.9%。事后亚组分析提示这种联合治疗
在糖尿病和代谢综合征患者的有效性旧。近年降低
胆固醇对血管生物学影响的调查2(ARBITER2)试
验进一步支持在他汀类药物基础上加用烟酸对动
脉粥样硬化的保护作用。167例冠心病低HDoC水
平患者(27%为糖尿病)在他汀类药物基础上加用
缓释烟酸使HDL.C上升21%.三酰甘油降低
13%,且延缓了颈动脉内中膜厚度的进展In】。其中
148例患者继续参与为期12个月的开放标签试验
(ARBITER3),在研究结束时HD【广C较基线升高
23.7%,颈动脉内中膜厚度减退,提示联合药物治疗
具有抗动脉粥样硬化作用【t41。他汀类药物与烟酸合
用的安全性优于他汀类药物与贝特类药物合用。但
糖尿病患者使用烟酸需要监测血糖.这是由于烟酸
会影响糖尿病患者的胰岛素敏感性。
无论他汀类与贝特类还是烟酸类药物合用.联
合用药初始4周就需复查血脂和安全性指标.包括
肝酶f丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)】
和肌酸激酶(CK),以后仍需注意复查安全性指标。
如ALT或AsT超过正常上限3倍,应暂停给药。由
药物引起的肝功能损害一般出现在用药3个月内,
停药后可逐渐消失。血CK升高超过正常上限5倍
应停药。联合用药时还应重视血肌酐(Cr)的监测,
出现血Cr显著升高应暂停用药,以免因肾功能减
退和药物相互作用使降脂药在体内浓度升高,增加
不良反应的危险性。
治疗期间应当教育患者认识肌痛、肌无力等肌
病的早期症状,及时就诊.及时复查血CK。如有其
他可能引起横纹肌溶解的急性或严重情况,如败血
症、创伤、大手术、低血压、抽搐等,应暂停给药。
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(收稿日期:2008-06-16)
(本文编辑:张永)
第五届上海国际呼吸病研讨会通知
为迅速提高慢性气道疾病和呼吸监护的基础和临床水
平.接轨国际和面向世界.由复旦大学附属中山医院、英国
脏器功能不全(JOD)杂志和上海医学会合办的“第五届上海
国际呼吸病研讨会(ISRD)”.定于2008年11月7-9日在上
海召开。会议由钟南山院士担任名誉主席。白春学任主席,
协同主席为美国胸科学会主席(ATS)DavidIngbar教授和中
华医学会呼吸分会主任委员刘又宁教授.英国JOD杂志主
编王向东教授任科学委员会主席。欢迎广大呼吸科、危重医
学和相关学科医师踊跃参加和投稿.所有参会代表将获得
国家I类继续教育学分10分(国家级继续教育项目编号:
·简讯·
2008—03—02-031)和(或)论文证书。
会议将有50余名国际著名学者演讲,用英语交流(有同
声翻译、中英双语幻灯)。内容包括呼吸病、呼吸监护和治疗
的基础和临床研究。会议交流形式包括专题
、大会发
言、壁报、书面交流。会议前11月5日一11月6日还有主要
用中文交流的呼吸病学习班。
会议详情请浏览会议网站:中山呼吸网(http://www.
respiration.net.ca)或中山呼吸病防治联盟网站(http:llwww.
zard.org.cn)。
第五届上海国际呼吸病研讨会组委会
穗港海外胃肠肿瘤学术研讨会通知
由中山大学附属第一医院、广东省抗癌协会胃癌专业委
员会和中山大学胃癌诊治研究中心联合主办的穗港海外胃
肠肿瘤学术研讨会定于2008年lO月中旬在广州市召开。
会议将邀请国内外著名专家做专题研讨和现场手术演示.
欢迎国内外医师踊跃参加。参会者可获I类继续医学教育
·简讯·
学分。
联系地址:广州市中山二路58号中山大学附属第一医
院胃肠胰外科(邮编510080)
联系人及电话:张常华13678987415:徐泽娥020—
88263393
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