布洛伪麻分散片的生物等效性

·1358·!垦垦堕垫兰苤查8年第28卷第16期ChinHospPharmJ，2008Aug，Vol28，No．16表7小儿复方木麻黄颗粒对痢疾杆菌的抗菌作用(±s。=20)Tab7InhibitionofXiao'erFufangMumahuanggranulesonDysenteryBacilli(x4-S，：20)注：与生理盐水对照组比较，P<()．Ol，P<()．053讨论小儿复方木麻黄颗粒由木麻黄、裸花紫珠的枝叶提取物组成。木麻黄为木麻黄科木麻黄，别名为驳骨松，民间常用其枝叶治疗腹泻、痢疾，疗效显著l_3]。裸花紫珠为马鞭草科植物，有抗菌止血，消炎解毒，散淤消肿得功能_4]。复方木麻黄片成人(60kg)的临床用量为0．11g·kg-(含中药浸膏0．11g)，小儿复方木麻黄颗粒的临床用量(1周岁)为0．4g·kg(含中药浸膏0．1g)，其中复方木麻黄片的相关药效学研究未见报道。本试验显示，小儿复方木麻黄颗粒能减少生大黄、番泻叶引起的药物性腹泻小鼠的便点数(P<布洛伪麻分散片的生物等效性0．01)，具有止泻作用，并具有量效关系，与复方木麻黄片比较差异具有显著性(P<0．05)、与思密达蒙脱石散剂(2．15g·)比较，无明显差异；能抑制炭末在小肠中的推进，具有抑制小肠蠕动的作用，具有量效关系，与复方木麻黄片组比较，差异有极显著性(P<0．01)；与蒙脱石散剂组比较，差异有极其显著性(P<0．01)；能明显抑制二甲苯所致小鼠鼠耳肿胀、能抑制1琼脂所致大鼠足趾肿胀，具有抗炎作用(P<0．01)；具有抑制醋酸致痛小鼠的镇痛作用(P<0．05)；有明显抗痢疾杆菌的作用，提高感染痢疾杆菌小鼠的生存率。小儿复方木麻黄颗粒在临床用量(含中药浸膏比较)上比片剂临床用量少，但具有较显著的止泻、抗炎、镇痛、止痢的作用，说明该药用于小儿腹泻及寒湿痢疾，具有良好的前景。参考文献：[1]陈奇．中药药理研究方法学[M]．北京：人民卫生出版社，1993：259．[2]徐叔云．药理实验方法学[M]．2版．北京：人民卫生出版社，I99I：I314．[3]中国医学科学院药用植物资源开发研究所等编．中药志(第5册)[M]．北京：人民卫生出版社，1994：154．r收稿日期]2007～10—12张文军，焦建杰，高卫真，娄建石，张才丽(1．天津医科大学总医院药剂科，天津3000522．天津医科大学药理学教研室，天津300070)[摘要]目的：研究布洛伪麻分散片在健康人体内的生物等效性。方法：将22名健康男性志愿受试者，随机分为2组，分别于早晨一次空腹口服供试品(布洛伪麻分散片)或对照品(布洛伪麻片)4片(每片含布洛芬200mg和盐酸伪麻黄碱30mg)。建立高效液相色谱法，分别以萘普生、对硝基苯胺为内标，测定布洛芬和盐酸伪麻黄碱的血药浓度。药动学参数用3P97程序计算。结果：供试品和对照品均符合口服一级吸收一房室开放模型。以方差分析和双向单侧t检验方法检验两制剂的AUC～『)、AUC(c1、Cp、和t的生物等效性，结果表明2种制剂体内生物等效。结论：2种制剂在人体内的药效没有差异。[关键词]高效液相色谱法；布洛芬；盐酸伪麻黄碱；分散片；生物等效性[中图分类号]R963[St献标识码]A[St章编号]1001—5213(2()()8)161358()4StudyonthebioequivalenceofibuprofenandpseudoephedrinedispersibletabletsZHANGWen-jun．JIANJian-jie。。GAOWen-zhen，L()UJian-shi，ZHANGCai—li(DeptofPharmaceutics，TheGeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity，Tianjin3()()【】52，China；2．DeptofPharmacology，TianjinMedicalUniversi—ty，Tianjin300070，China)ABSTRACT：OBJECTIVETostudythebioequivalenceofibuprofenandpseudoephedrinedispersibletablets．METHODSInthemorning，fourtabletsoftestproduct(ibuprofenandpseudoephedrinedispersibletablets，eachtabletcontainsibuprofen200mgpseudoephedrinehydrochloride30mg)orcontrolledproduct(ibuprofenandpseudoephedrinetablets)weregivento22{as—tedhealthyvolunteersinarandomizedstudy．ibuprofenandpseudoephedrinehydrochlorideconcentrationsinplasmawerede一[作者简介]张文军，男，硕士，副主任药师，电话：022—60363528，E—mail：zhangwenjunl@163．eom维普资讯http://www.cqvip.com中国医院药学杂志2008年第28卷筮!塑!!：垒坚!!!：!·1359·terminedbyHPLCandnaproxenandpara—nitroanilinewereusedasinternalstandardsrespectively．Thepharmacokineticparametersofibuprofenandpseudoephedrinehydrochloridewerecalculatedby3P97．RESULTSIbuprofenandpseudoephedrinehvdI_(]chloridewerefittedtotheonecompartmentopenedmodelwithfirst—orderabsorption．Themainpharmacokineticparame—terswereanalysedofvariance，twosidest—testjustifiedbioequivalence．Thestatisticalresultsshowedthattwoproductswerebioequiva1entivo．CONCLUSIONThestatisticalresultsshowsthatthetestproductisbioequivalenttothecontrolledprod—uctinvivo．KEYWORDS：HPLC；ibuprofen；pseudoephedrinehydrochloridedispersibletabletsbioequivalence布洛芬伪麻黄碱复方制剂有多种剂型[1]。本研究采用HPLC法测定22名健康男性志愿受试者，分别口服布洛伪麻分散片、布洛伪麻片后的经时血药浓度，计算其药动学参数，并评价2种制剂的生物等效性。1材料LC一6A高效液相色谱仪(日本岛津)；SPD一6AV紫外检测器(日本岛津)；色谱工作站(天津先德科学仪器公司)；YWGC色谱柱(250mm×4．6mm，m)；布洛芬对照品(含量98．5，批号990101)；盐酸伪麻黄碱对照品(含量99．5()，批号010801)；布洛伪麻分散片(供试品，每片含布洛芬200mg和盐酸伪麻黄碱30mg，批号010801)均由赤峰泰康医药化工科技有限责任公司提供；布洛伪麻片(对照品，商品名爱菲乐，每片含布洛芬200mg和盐酸伪麻黄碱30mg，批号0101062)；内标：(1)萘普生(含量95．80)，(2)对硝基苯胺(含量99．5)；磷酸二氢钾、磷酸、乙腈、甲醇为色谱纯。2方法2．1受试者的选择22名健康男性志愿受试者，年龄20～23(20．9±0．9)岁，体质量57．0～82．5(66．8±6．9)kg。无烟酒嗜好，无神经系统疾病，精神正常，无代谢协同疾病。受试前2周未服用任何药物。试验前1周经检验血、尿常规、肝肾功能、心电图，均未见异常。试验结束后1周重复上述项目检查。受试者了解受试须知，填写志愿受试同意书。试验结束后1周重复上述项目检查。全部实验由天津医科大学伦理委员会审议后准予进行，2．2给药方法和血样采集22名健康受试者随机分为2组，受试前12h禁食，分别于早晨空腹一次口服供试品或对照品4片(每片含布洛芬2()0mg和伪麻黄碱30mg)，饮水200mL。于4h后统一进食餐。受试者接受供试品和对照品各一次，洗净期为1周。受试期间禁烟、酒、茶和任何药物，避免剧烈活动，并由医护人员监护。分别于服药前和服药后0．25，0．5，1，1．5，2，3，4，6，8，10，12，24h抽取静血3mL，置于肝素化试管中，3000r·rain-，离心10min，分离出血浆，保存在一2()℃冰箱中待测。2．3血样处理及血药浓度测定2．3．1布洛芬测定的条件(1)血浆样品的处理：准确吸取血浆样品250／,L，加入内标溶液(萘普生10mg·L)50L，加入450L乙腈，用快速液体混合器混匀2min，3500r·min，离心10rain，取上清液2()L进样。(2)色谱条件：流动相为甲醇一0．01tool·L磷酸二氢钾(75：25，用磷酸调pH3．6)；流速1mI·min；紫外检测波长225nm，灵敏度0．005(AUFS)，柱温35℃，布洛芬和内标(萘普生)的保留时间分别为13．57min和6．86rain，见图1。图1布洛芬高效液相色谱图A空白血浆；B-血浆提取后的布洛芬和内标；1_内标；2一布洛芬Fig1HPLCchromatogramsofibuprofenA．blankplasma；I：~plasmaspikedwithinternalstandardandibuprofen；1—-internalstandard2——ibuprofen2．3．2盐酸伪麻黄碱的测定条件(1)血浆样品的处理：准确吸取血浆样品0．5mL，分别加入内标(对硝基苯胺8mg·L)50L，异丙醇50L，2tool·L氢氧化钠溶液100L，振摇混匀。加入混合萃取剂(正己烷一二氯甲烷，100：50)4mL。旋涡混匀10min，4000r·min～，离心10min。将有机相3mI移至另一试管，在35℃水浴的条件下氮气吹干。残渣用150L流动相复溶，50L进样。(2)色谱条件：流动相为甲醇一0．05tool·L磷酸二氢铵水溶液一乙腈(350：650：22)，用磷酸调pH至3．0；流速1mL·min～；紫外检测波长210nm，灵敏度0．002(AUFS)，柱温：室温。盐酸伪麻黄碱和内标(对硝基苯胺)的保留时间分别为4．71min和10．41min，见图2。2．4标准曲线2．4．1布洛芬标准曲线的制备精密量取空白血维普资讯http://www.cqvip.com·1360·生垦医院药学杂志2008年第28卷第16期ChinHospPharmJ，2008Aug，Vol28，No．16图2盐酸伪麻黄碱高效液相色谱图A．空白血浆；血浆提取后的盐酸伪麻黄碱与内标_1盐酸伪麻黄碱；2内标Fig2HPICchromatogramsofpseudoephedrinehydrochlorideAblankplasma：B-plasmaspikedwithinternalstandardandpseudoephedrinehydrochloride；1ibuprofenpseudoephedrInehydrochloride2interna】standard浆样品250L，加入内标溶液及不同浓度的布洛芬标准溶液，使血浆质量浓度分别为0．5，1，2，4，1()，20，40，80，120mg·I。。，按“2．3．1”项下方法操作。以样品峰面积／内标峰面积比值为纵坐标，布洛芬浓度为横坐标，在0．5～120mg·L范围内线性关系良好，回归方程：Y=7．770-6X+1．2224，r=0．9988，最低检出限为0．5mg·L～。2．4．2盐酸伪麻黄碱标准曲线的制备准确吸取空白血浆500／xL，分别加入内标和不同浓度的伪麻标准溶液，使血浆质量浓度分别为2()，50，1(】()，200，500，1000，2000，4O(1O“g·L～。按“2．3．2”项下进行操作。以样品峰面积／内标峰面积比值为纵坐标，样品浓度为横坐标，在2044000g·I范围内线性关系良好，得回归方程：Y=1180．1630X+5．5970，r=0．9984，最低检出限为20g·L～。2．5方法学考察2．5．1布洛芬分析方法确证按“2．4．1”项下操作，使布洛芬的终质量浓度分别为1，10，120mg·L～，每一浓度各5份，在同一天及5d内提取测定，计算准确度(方法回收率)和精密度(日内和日间差)，得日内准确度为(104．4±2．7)，日间准确度为(103．6±6．2)。得日内精密度为2．51，日间精密度为6．02。2．5一盐酸伪麻黄碱分析方法确证按“2．4．2”项下操作，使盐酸伪麻黄碱的终质量浓度分别为5()，500，4()()()“g·L～，每一浓度各5份，在同一天及5d内提取测定，计算准确度(方法回收率)和精密度(日内和日间差)，得日内准确度为(106．7±5．7)，日间准确度为(107．6±7．2)。得日内精密度为5．33，日间精密度为6．62。2．6统计学统计以方差分析和双向单侧方法检验AUC㈣⋯f(梯形法)、AUC㈣(梯形法)、C(实测值)、t。(实测值)和t!(计算)的生物等效性。t检验方法作统计学处理。3结果3．1血药浓度一时间数据图3，图4表示22名健康志愿者服用参比制剂及试验制剂后血药浓度一时间变化曲线。4O暑200图322名健康志愿者口服参比制剂及试验制剂后布洛芬血药浓度曲线一◆一参比制剂；一_一试验制剂Fig3theplasmaconcentrationtimecurvesofibuprofen，after22healthyvolunteersorallytakentestproductsandcontrolledproducts一◆一control1edproducts；一■一testproducts8OO600一J基400200O图422名健康志愿者口服参比制剂及试验制剂药品后盐酸伪麻黄碱的血药浓度曲线一◆_一参比制剂；一_一试验制剂Fig4theplasmaconcentration-timecurvesofpseudoephedrinehydrochloride，after22healthyvolunteersorallytakentestproductsandcontrolledproducts一◆一contr0Uedproducts；一_一testproducts3．2药动学参数药时浓度数据经3P97软件处理后，以AIC、F检验综合判断，选定权重为1／C2进行计算，所得结果表明两药均符合口服一级吸收一房室开放模型，其药动学参数见表1、表2。另以曲线下面积(AUC)按下公式计算生物利用度(F)。公式：F=×0。按前述公式计算得供试品相对生物利用度为(105．4±10．5)V00，RSD为9．95表122名健康志愿者口服对照组及供试组药品后布洛芬的主要药动学参数(±S=22}Tab1ThepharmacokineticparametersofIbuprofen，after22healthyvolunteersorallytakentestproductandcontrolledproduct(x±S，n=22)维普资讯http://www.cqvip.com中国医院药学杂志2008年第28卷第16期Chin—Hos—pP—harmJ,2008A—ug,Vol28,No．16表222名健康志愿者口服对照组及供试组药品后盐酸伪麻黄碱的主要药动学参数(±S，r／=22)Tab2Thepharmacokineticparametersofpseudoephedrinehydrochloride，after22healthyvolunteersorallytakentestproductandcontrolledproduct(>±，r／22)按前述公式计算得供试品相对生物利用度为(102．19±13．18)，RSD为12．9()。3．3生物等效性以药品问、周期间、个体间方差分析和双向单侧t方法检验受试供试品和对照品AUC(I】～f)、AUC((】mf)、C。、和t1lf2的生物等效性。结果显示：布洛芬的AUC㈣和AUC㈣的90置信区间分别为对照品相应参数的98．89～106．14，99．67～107．05；C。的90置信区间为对照品相应参数的105．04～123．65；盐酸伪麻黄碱的AUC㈣n和AUC的9【)置信区间分别为对照品相应参数的95．34～102．77和96．68～106．30；C。的90置信区间为对照品相应参数的96．50～116．46。受试制剂AUC㈨对数值的90可信限落在对照品～125内，对数值的90可信限落在对照品70～143范围内，同时对t。进行秩和检验，统计分析结果表明2种制剂·1361·体内作用生物等效。4讨论布洛芬是非甾体抗炎药之一，有镇痛、解热作用，且安全性好，盐酸伪麻黄碱是一种有效的黏膜减充血剂，它与解热镇痛药物配伍，是治疗感冒的良药。布洛芬难溶于水，生物利用度低，因而临床疗效差，限制了它的应用。因此，为了提高生物利用度，近年来国内外开发的单方或复方布洛芬制剂有缓释片、颗粒剂、缓释微球可溶性口服制剂等。分散片具有服用方便、药物吸收快等特点，且制备工艺及生产设备可同于普通片剂，因此具有较好的临床应用前景。由血药浓度曲线可见受试制剂口服后，24h的平均排出量约占总药量的97．74和94．04，药品的蓄积量很少。从药动学参数来看，两药的各参数差异均无显著性，受试制剂的t。较小说明其起效更快。参考文献：[1]买尔旦．马合木提，阿不都克木依．布洛芬分散片的处方筛选EJ]．中国药学杂志，2003，38(1)：37—39．[2]刘鹏，宋迎权．布洛芬口腔速崩片的研制[J]．河北医药，2006，28(3)：230—231．E33黄萍，何海霞，王宁，等．两种萘普生片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度比较[J]．重庆医科大学学报，2002，27(1)：65．[4]李悦，朱运贵．复方伪麻普生缓释片的人体药物动力学及相对生物利用度研究[J]．实用临床医药杂志，2006，10(3)：81—94．[收稿日期"]2007—09—12甘草酸二铵对慢性病毒性心肌炎小鼠心肌的保护作用马路，王忠卯，李文强，姜树军，栾文霞，李泱，薛桥，高伟。(1．中国人民解放军海军总医院干二科东五病区，北京1000372．中国人民解放军第15医院内一科，新疆呼图壁833000)3．中国人民解放军总医院心血管病研究所，北京100853)[摘要]目的：探讨细胞间黏附分子1(ICAM-1)、白细胞介素2(interleukin一2，IL2)及其受体(interleukin-2receDtor，IL2R)在慢性病毒性心肌炎过程中的作用及甘草酸-=f4(diammonniglycyrrhizinatis，IXS)的影响。方法：建立慢性病毒性心肌炎小鼠模型，IX；干预后，取心肌观察其组织病理变化；用逆转录聚合酶链反应(RTPCR)法和免疫组织化学方法检测ICAM-1及其蛋白表达水平，酶联免疫方法测定血清II．2及可溶性白细胞介素一2受体(slL-2R)；酶化学法测定血清肌酸肌酶(creatineki—nase，CK)活性。结果：慢性病毒性心肌炎小鼠心肌扭曲、细胞肿胀．ICAM-1表达水平、血清IL2、sII，2R水平及CK活性升高，DG可减轻心肌细胞的肿胀和扭曲，抑制慢性病毒性心肌炎ICAM一1表达、血清II，2、sII，2R水平及CK活性的升高。结论：ICAM_1、IL一2及其受体参与、影响慢性病毒性心肌炎的炎症过程，DG可通过抑制ICAM-1的表达、血清IL一2、sIL-2R的升高而产生心肌保护作用，在慢性病毒性心肌炎的防治中可能有一定的意义。[关键词]细胞黏附；心肌炎；甘草酸；白细胞介素2；受体[中图分类号]R2855[文献标识码]A[文章编号]100152I3(2008)I6-1361—04Effectofdiammoniumglycyrrhizinateonexpressionofintercellularadhesionmolecule1onchro—nicstageofviralmyocarditis[作者简介]马路，男，博士后，副主任医师，电话010—66958501，E-mail：maluzx2007@yahoo．comc“维普资讯http://www.cqvip.com免费论文查重，传递门>>http://free.paperyy.com论文降重、修改、代写请扫码阅读此文的还阅读了：1.热处理消除Q235钢焊接残余应力的研究2.自制“标尺”探究交流电有效值与峰值关系3.测量的等效性及其在实验教学中的应用4.XLPE电力电缆交流耐压试验参数等效性解析5.频率域激发极化法的观测系统6.保角映射问多种解法及验证其等效性的方法7.我国发布“一带一路”认证认可愿景与行动倡议加快多边合作8.布洛伪麻分散片生物等效性研究9.谈谈电梯安全等效性评估10.复合材料层压板低速冲击和准静态压痕损伤等效性的研究