炎症性肠病的治疗现状和duan

null炎症性肠病的治疗现状和进展炎症性肠病的治疗现状和进展辽宁中医学院附院消化科 张贵元 null炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，是一类重要的终身致残性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。在我国近年来其发病率有上升趋势，UC的发病率明显高于CD，多数为轻中型病例，一些急性重症或暴发性发病亦有报道，发病年龄多见于20~30岁。nullIBD的病因和发病机制非常复杂，目前对其认识可概括为：环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌丛（或者目前尚未明确的特异性微生物）的参与下，启动了肠道免疫及非免疫系统，最终导致免疫反应和炎症过程。可能由于抗原的持续刺激或（及）免疫调节紊乱，这种免疫炎症反应现为过度亢进和难以自限。null一般认为UC和CD是同一疾病的不同亚类，组织损伤的基本病理过程相似，但可能由于致病因素不同，发病的具体环节不同，最终导致组织损伤的表现不同。 null溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性结肠炎症，重者发生溃疡，病变主要累及结肠的粘膜层和粘膜下层；范围多自直肠和远端结肠开始，可逆行向近段结肠发展，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续性分布；其临床主要表现为腹泻、腹痛和粘液脓血便。 图片nullnull克罗恩病为一种慢性肉芽肿性炎症，病变可波及胃肠道各部位，而以末段回肠及其邻近结肠为主，多呈节段性、非对称性分布，一般可累及肠壁全层，其临床主要表现为腹痛、腹泻、痿管、肛门病变和不同程度的全身症状。 图片nullnull炎症性肠病的治疗：目前治疗IBD的方法很多，多数都是缓解症状，其疗效不够满意，常反复发作、缠绵不愈、持续终生，严重危害人类健康。IBD的治疗包括一般治疗、营养支持治疗、对症治疗、药物治疗和外科手术治疗。null传统的药物治疗包括氨基水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制剂和中医中药。近年来生物学治疗等新剂型的应用进展很快。此外的一些进展包括营养支持疗法、新型氨基水杨酸制剂和新型糖皮质激素制剂的应用、免疫抑制剂的应用及中西医结合治疗等。 null1.营养支持疗法:肠内营养疗法（EN）是指通过经口摄食或管饲途径补充营养素的支持治疗方法。IBD与胃肠营养的关系密切，一方面，个体对食物中某些成分不耐受，可产生腹痛、腹泻等症状，有人甚至认为个体对某些食物不耐受是IBD的发病因素之一；null另一方面，IBD可引起多种营养物质的缺乏和不足，特别是CD患者更为明显，其原因包括摄入不足和肠道吸入障碍。IBD患者可能存在多种物质的营养不良，如蛋白质、维生素、电解质和微量元素，而营养不良反过来又会影响药物治疗的效果，因此近年来无脂无渣的要素饮食已成为IBD重要的辅助治疗方法。null要素饮食的优点有：①所提供的营养物质分子量小，可直接被机体吸收，不增加肠道负担，有利于肠道休息和恢复；②去除了脂质，大部分为植物油不会促进抗原性；③可能改变肠道内的有害因素而有利于肠粘膜的修复； ④有利于肠道功能的重建。null目前可供临床使用的商品化肠内营养制剂（肠内营养膳）有聚合物膳（如安素、能全素），预先消化膳或要素膳（如百普素与爱伦多等），还有特别配方膳。完全性经胃肠外营养疗法（TPN）适用于重症伴有严重并发症，病情恶化及需要手术前辅助治疗的IBD患者。 null2.氨基水杨酸制剂：柳氮磺胺吡啶（SASP）已有50年的使用历史，至今仍是治疗IBD的基本药物。SASP对治疗急性UC及已获稳定的UC维持缓解均有效，对轻、中度结肠CD也有效。口服4~6g/d可使60%~70%患者产生良好效果。临床及内镜检查已缓解的病例，一般以2g/d维持治疗至少1年，如病情复发，仍需加大至4g/d。nullSASP的不良反应较多，如磺胺过敏，胃肠道反应，肝肾功能损害，胰腺炎和精子动力异常等，影响了该药的临床使用。 SASP进入体内后的有效抗炎成分是5-氨基水杨酸（5-ASA）。磺胺吡啶主要是作为5-氨水杨酸的载体，大部分不良反应是由磺胺吡啶产生的。 null如果没有特殊的包膜，单纯的5-ASA口服后将很快在十二指肠和上部空肠吸收而不能到达作用部位。因此含新型载体的5-ASA制剂使IBD的治疗取得很大进展。null根据不同的延长吸收的方法而有下列不同的新型5-ASA制剂：①美沙拉嗪（艾迪沙），②奥沙拉嗪（奥柳氮），③巴柳氮（塞莱得），④颇得斯安（潘他沙），⑤新型局部用药制剂：美沙胺灌肠剂、美沙胺栓剂，颇得斯安肛栓剂等。局部用药制剂对左半结肠或直肠病变有良好的疗效。 null新型5-ASA的疗效与SASP相似，它的最显著优势是不良反应少，患者长期服用容易耐受，其不足之处是价格昂贵。 null3.糖皮质激素：糖皮质激素（GCS）控制IBD急性发作特别有效，尤其对中重度活动期病例有效，目前仍是治疗IBD的主药之一，是控制CD最有效的药物。null治疗IBD的适应症有：①中、重度发作，对SASP疗效差；②高热、心动过速、贫血、血沉快、电解质紊乱；③并发消化道出血；④病变广泛，如全结肠炎；⑤暴发性结肠炎或中毒性巨结肠症；⑥全身表现明显，如关节炎、结节性红斑、虹膜炎及肝病等；⑦CD所致的肠梗阻或有腹部包块等。 null开始剂量为泼尼松30~60mg/d，可口服或静滴，也可保留灌肠，症状缓解后继续用药2～４周，然后逐步减量直至停药，疗程一般６～８周。长期应用糖皮质激素可引起严重不良反应，常规剂量对ＵＣ维持缓解治疗无效，因无维持治疗效果，故不宜长期使用。 null近年来开发一些局部浓度高而对血浆皮质醇水平增加较小的新型糖皮质激素。如二丙酸氯地米松，丁地去炎松（布地奈德）这些新型的糖皮质激素，因为不良反应小，疗效好，可以长期使用。应用糖皮质激素局部给药，如灌肠液、栓剂的应用，对于左半结肠及直肠病变疗效更明显，而且不良反应更小。 null4.免疫抑制剂：免疫抑制剂是治疗IBD一种重要方法，国外应用较多，很多报道认为它们安全有效，特别是对激素耐药或激素依赖的某些顽固性UC和有痿管的CD患者，疗效明显。常用药物有嘌呤类药物、甲氨蝶呤及环孢菌素等。null①嘌呤类药物包括硫唑嘌呤（AZA）和其代谢产物6-巯基嘌呤（6-mp），它们被公认是治疗IBD的一线免疫抑制剂。可特异性作用于T细胞和依赖T细胞的免疫反应，具有一定的抗炎作用，可减轻肠粘膜炎症，有效提高IBD的临床缓解率，能被大多数患者所耐受，避免了糖皮质激素的副作用。 nullnull常用剂量为AZA 1.0～2.5mg/（kg·d）或6-mp 0.5～1.5mg/（kg·d）。主要副作用是过敏反应及抑制造血系统。对氨基水杨酸和激素无效者可以使用，用药期间需严密监测血细胞计数和血药浓度；null②甲氨蝶呤（MTX），是一种叶酸拮抗剂，临床上用做抗代谢剂和抗炎剂，目前认为是治疗IBD的二线免疫制剂。用法为每周肌注1次，每次25mg，连续12周，症状缓解后可改为口服，副作用为粒细胞减少、恶心、过敏性肺炎等； null③环孢菌素（CS），是一种具有强效免疫抑制作用的脂溶性多肽，通过抑制T细胞IL-2的产生而影响免疫反应的诱导和进展，也通过对辅助T细胞功能的抑制而发挥免疫抑制作用。可用于重症难治性IBD的治疗，疗效显著。null初始剂量为2～4mg/（kg·d）静滴或8mg/（kg·d）口服，其副作用包括肝肾损害、继发感染等。通过环孢素A的治疗，可延缓外科手术的时间。 null④他克莫司(以前称FK-506)有类似于环孢素A作用，其免疫抑制作用更广泛、副作用更小，对儿童难治性IBD患者及对激素耐药患者可用该药治疗。在维持缓解方面优于环孢素A ，常用口服剂量为每天0.1ng/kg ，可静滴。null5.新型生物疗法：目前的生物治疗主要是针对IBD免疫发病机制的生物学治疗方法，现已有多种特异性疗法，针对炎症发生过程中的关键步骤进行抗细胞因子的靶向性治疗。IBD的治疗已经进入生物学免疫调节剂的治疗时代。治疗IBD的生物制剂主要包括应用促炎症性细胞因子单抗和抗炎症性细胞因子两方面。null5.1 抗肿瘤坏死因子（TNFα）治疗：①抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体infliximab（英夫利昔单抗）已用于IBD治疗，显示了良好的疗效。常用剂量为5～10mg/kg单次静注、能使中、重度难治性CD症状明显改善，肠瘘闭合率升高，是使CD瘘管迅速闭合的唯一有效药物，临床缓解率明显提高，疗效迅速。对严重UC及激素依赖的UC患者都有显著疗效。null临床应用infliximab比较安全，常见的副作用为头痛、恶心及急性过敏反应等； ②CDP571是基因重组的抗人 TNF的免疫球蛋白（IgG4）抗体.应用CDP571 10mg/kg，注射2周后，部分CD患者病情缓解，注射5mg/kg可使部分UC患者症状缓解，生存率明显提高。 null5.2 抑制炎症细胞迁移的生物治疗:人类的抗α4整合素单克隆抗体（Natalizumab）可阻止炎症细胞的整合素与配体结合，阻止炎症细胞向肠道聚集，从而抑制炎症的发生。应用Natalizumab治疗活动性IBD，症状得到改善，临床应用安全，副作用小。null5.3 免疫调节性细胞因子的治疗：①重组人类IL-10是重要的Th2细胞因子之一，可抑制Th1细胞因子的IL-2和INF- r的产生而阻止炎症的发生，每天皮下注射5 ~８mg/kg对难治性CD有效，而对UC的疗效不明显；②重组人类IL-11可抑制Th1细胞因子，采用每周15mg/kg治疗活动性CD有效。 null5.4 干细胞移植治疗：由于干细胞移植可以明显地、长时间地改变机体的免疫系统功能，从而用于治疗血液系统恶性肿瘤和某些自身免疫性疾病。一些研究发现IBD患者同时患有某血液系统恶性肿瘤时，干细胞移植治疗效果较好，而单纯患有IBD时是否行干细胞移植治疗，还有待于进一步研究。 null随着人们对炎症性肠病免疫发病机制研究的不断深入，IBD的生物学治疗具有一定的应用前景，但是在IBD免疫发病过程中究竟针对哪一步骤治疗更有效，以及远期的治疗效果及不良反应如何，都有待于进一步验证。 null6.抗生素的应用：虽然IBD的感染病因至今仍未证实，但抗生素用于IBD治疗却取得一定疗效。甲硝唑是一种具有多种作用机制的独特抗生素，除了有抗菌作用外，还可能通过选择素和综合素作用干扰免疫系统。甲硝唑用于结肠CD，与SASP疗效相同，对CD小肠病变或肛周并发症可能更为有效。 null甲硝唑10～20mg/（kg·d）分次口服，治疗2个月以上，可缓解CD症状，使肛周病愈合。甲硝唑对维持UC缓解也有效。口服甲硝唑800mg/d以上时，不良反应增多，静脉或灌肠用药不良反应较少。或选用替硝唑，相对来说不良反应小。环丙沙星是另一种对IBD有独特作用的抗生素，可以试用。还有应用异烟肼或克拉霉素治疗UC取得疗效的报道。 null7. 手术治疗：CD病变累及范围广、术后复发率高，主要依赖药物治疗，所以要严格掌握手术指征。外科手术仅限于药物治疗无效的CD伴有严重并发症者，如出现瘘管、肠梗阻、肠穿孔、大出血及疑有癌变者。nullUC虽然是一个内科疾病，但有一部分病人最终需要手术治疗，而且手术可以治愈，这一点与CD有明显不同。外科手术治疗UC的指征是正规内科治疗失败，久治无效，病变广泛，病情严重，或影响儿童生长发育者。全结肠和直肠切除、永久性回肠造口术是治疗UC的标准术式之一。外科手术还能防止UC癌变。 null8. 中西医结合治疗：中西医结合疗法是目前治疗难治性IBD的最佳选择，治疗IBD采用5-ASA或糖皮质激素及免疫抑制剂结合中药口服或灌肠，其疗效高于单纯应用西药治疗。中药能够增强5-ASA ，激素及免疫抑制剂的疗效。能减少药物的用量，缩短用药时间 、减少不良反应、减轻症状，提高患者的耐受性。null大量临床研究发现一些中药具有调节体液和细胞免疫功能，能够抑制巨噬细胞分泌细胞因子，抑制中性粒细胞浸润，抗氧化、抗肠道细菌、收敛止血、愈合溃疡。本人应用小剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂再加上自制的中药清肠方口服或应用中药灌肠方，疗程三个月，治疗UC取得良好疗效。 null附:清肠方：党参、茯苓、白芨、丹参、槐花、扁豆、败酱草、椿根皮。在此基础上根据不同证型进行化裁、水煎200ml、每日两次口服; 中药灌肠方：青黛、生地榆、白芨、地锦草、苦参、葛根、煎汤100ml、保留灌肠。null