急性冠脉综合征病人的药物优化治疗

急性冠脉综合征病人的药物优化治疗 英国牛津大学医学院 作者：陈铮鸣　 2008-8-29 编者按：急性冠脉综合征（ACS）病人住院治疗的目的是防止死亡，缩小梗死面积或降低梗死危险，预防再梗死和其他并发症。临床上约45%-70%的ACS病人采用非介入性单纯药物治疗，如抗缺血治疗（静脉给予β阻滞剂）、抗血栓治疗（低分子量肝素）及抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷）。陈铮鸣教授对上述几种药物的临床疗效、作用等作了详细介绍，并举出相关研究数据来说明，指出在关注氯吡格雷加阿司匹林联合抗血小板治疗给患者带来益处的同时，过早停用氯吡格雷所致的不良转归也不容忽视，ACS患者可以从双重抗血小板治疗中显著获益，并且其双重抗血小板治疗应“持之以恒”。         急性冠脉综合征（ACS）病人住院治疗的目的是防止死亡，缩小梗死面积或降低梗死危险，预防再梗死和其他并发症。临床上约45%-70%的ACS病人采用非介入性单纯药物治疗，如抗缺血治疗（静脉给予β阻滞剂）、抗血栓治疗（低分子量肝素）及抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷）。       β阻滞剂     β阻滞剂可用于心梗后二级预防以及心绞痛、心律失常、高血压和慢性心衰的治疗。 COMMIT/CCS-2研究(氯吡格雷和美托洛尔治疗心肌梗死试验) 探讨了急性心肌梗死早期静脉和口服β阻滞剂美托洛尔（200 mg）以及联合抗血小板（氯吡格雷+阿司匹林）能否进一步降低病人住院期的死亡率和主要心血管事件的发生危险，共1250家医院45852例病人参与。     结果显示，应用美托洛尔可以降低室颤病人死亡率，对发病0-1天的低危病人美托洛尔疗效优于安慰剂，而对发病≥2天的病人美托洛尔对死亡、再发心梗、室颤及休克的疗效也均优于安慰剂。研究表明，对于血液动力学稳定的急性心梗病人应给予β阻滞剂治疗，而对于血液动力学不稳定的病人不应给予该药治疗。       抗血小板药物     目前临床上常用的抗血小板药物为阿司匹林和氯吡格雷，研究表明，抗血小板治疗可以降低主要血管事件危险。     一、氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板作用具良好协同性     由于阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板激活的不同通路，两药具有潜在的协同作用。GP IIb/IIIa 受体是纤维蛋白原的结合部位，ADP的结合对于GP IIb/IIIa受体激活是必需的，纤维蛋白原结合不同的血小板导致血小板聚集。氯吡格雷是一种有效的非竞争性ADP诱导的血小板聚集抑制剂，不可逆地抑制ADP与血小板膜上相应的受体结合，最终抑制纤维蛋白原受体(GP Ⅱb/Ⅲa)活化，进而抑制血小板聚集。其抑制是特异性的，不会影响环氧合酶和花生四烯酸代谢。阿司匹林是通过抑制环氧合酶，阻断花生四烯酸通过环氧合酶途径转变为前列腺素，进而减少血栓素A2(TxA2) 生成来发挥抗血小板作用。       二、氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板治疗效果颇佳     1.对NSTE-ACS患者的疗效     ●CURE研究：氯吡格雷加阿司匹林减少NSTEMI/UA病人的严重心血管事件 该研究中，在阿司匹林治疗基础上加用氯吡格雷（负荷剂量300 mg，之后75 mg），NSTEMI/UA病人的累计心血管事件危险显著降低(P<0.0001)，其中再发心梗事件减少25%（P<0.001）。治疗1个月内，阿司匹林加氯吡格雷使心血管事件相对危险降低21%（P=0.003），治疗1个月至1年心血管事件相对危险降低18%（P<0.009）。而且负荷剂量的氯吡格雷可对血小板功能产生快速抑制作用，其作用在24小时内就显现，给予氯吡格雷后24小时内，患者心血管死亡、心梗、卒中或严重缺血事件发生率降低34%（P=0.003）。虽然氯吡格雷加阿司匹林组病人出血危险有轻度增加，但是临床净收益是显著的。     因此2007年AHA/ACC NSTE ACS治疗指南对氯吡格雷的推荐进一步明确和加强，指南建议：①　所有患者都应尽早给予氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗；②　所有患者都应给氯吡格雷负荷剂量，如需迅速抑制血小板可给600 mg 负荷剂量；③如无出血风险，最好用氯吡格雷75 mg/d 持续1年；④置入支架后小心过早停用抗血小板治疗，特别是DES患者应至少使用氯吡格雷75 mg/d 12个月；⑤　氯吡格雷可以和任何他汀类药物合用。     2. 对STE-ACS患者的疗效     CLARITY和COMMIT两项研究均在STEMI病人中进行，共纳入5万多例患者，结果充分表明，氯吡格雷加阿司匹林可以显著改善梗塞动脉的开通率，显著减少院内死亡和缺血性事件，PCI前使用联合抗血小板治疗预处理可显著减少缺血性事件，但并不显著增加严重出血的发生。     ●CLARITY研究：氯吡格雷加阿司匹林显著改善梗塞动脉的开通率     该研究中，STEMI病人在阿司匹林治疗基础上随机接受氯吡格雷（负荷剂量300 mg，之后75 mg）或安慰剂治疗，阿司匹林加氯吡格雷组动脉开通氯显著增高，主要终点相对危险减低36%（P<0.001）。     ●COMMIT研究：氯吡格雷加阿司匹林显著减少严重心血管事件     COMMIT研究纳入发病时间<24小时的可疑急性STEMI患者，排除急诊PCI或有出血高危倾向者，所有病人在接受阿司匹林治疗的基础上，给予氯吡格雷75 mg/d或安慰剂治疗，两个预定的主要终点为住院期间死亡，以及死亡、再发心梗或卒中的复合终点，生存者的平均治疗周期为15天。氯吡格雷组和安慰剂组病人的基线特征、非研究药物的使用情况，如抗凝药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、抗心律失常药物、利尿剂、钙拮抗剂等无差异。     （1）主要结果     氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗组患者死亡、再发心梗或卒中发生率（9.3%对10.1%），以及住院期间死亡率(7.5%对 8.1%)均显著低于阿司匹林加安慰剂组。综合分析表明，氯吡格雷组临床绝对获益显著高于安慰剂组（图1） 进一步分析显示，对致死性和非致死性心梗、缺血性和出血性卒中发生情况的分析一致显示氯吡格雷疗效较好（图2），且未增加脑出血和院内严重出血的发生危险。     （2）亚组分析结果     氯吡格雷对死亡、再发心梗和卒中的疗效体现在广泛的人群中，且与其他治疗无关。因为对年龄及性别、非研究药物、溶栓治疗及事件发生时间亚组分析的结果均显示氯吡格雷具有减少严重血管事件的疗效（图3），即使年龄大于70岁的患者、接受纤维蛋白溶解药物治疗的患者以及接受了ACEI、抗凝和抗心率失常药物治疗的患者，仍然可从氯吡格雷治疗中获益。并且未付出出血事件增加的代价。     （3）主要结论     有关氯吡格雷对STEMI的疗效，从COMMIT研究中可以得到如下结论：① 在阿司匹林基础上加用氯吡格雷75 mg/d，可显著降低住院期间各类严重血管事件，每治疗1000例病人可减少约10例事件的发生；② 在阿司匹林基础上加用氯吡格雷，并不显著增加严重出血的危险，在合用溶栓剂及高龄病人中也如此；③ 对100万例病人治疗2周，预期可减少5000例死亡和 5000例严重非致死性事件。因此对所有STEMI病人应考虑进行氯吡格雷加阿司匹林联合抗血小板治疗，如无特殊原因，应使用负荷剂量，并在出院后继续治疗。     2005年《柳叶刀》杂志发表COMMIT研究后，美国FDA派专人在中国进行了为期5周的现场质量考核，并最终通过了氯吡格雷用于STEMI的适应证。     基于上述研究结果，2007年AHA/ACC更新版 STEMI治疗指南对氯吡格雷的推荐如下：①无论STEMI患者是否采用溶栓剂进行再灌注治疗，都应该在阿司匹林的基础上每天联合口服氯吡格雷75 mg（A）；② 氯吡格雷治疗应至少持续14天(B)；③ 对75岁以下接受了溶栓治疗或未接受再灌注治疗的患者，口服300 mg氯吡格雷负荷剂量是合理的(C)；④ STEMI患者长期（如1年）服用75 mg氯吡格雷（每天口服）是合理的，不论患者是否接受溶栓治疗或未接受再灌注治疗(C)；⑤ 所有未置入支架的STEMI患者（仅药物治疗或仅PTCA而未置入支架），氯吡格雷治疗应至少持续14天(B)。       三、莫忽视过早停用氯吡格雷的危害     在关注氯吡格雷加阿司匹林联合抗血小板治疗给患者带来益处的同时，过早停用氯吡格雷所致的不良转归也不容忽视。     对CURE研究中退出的病人（不包括因不良反应退出研究的病人）进行分析显示，停用氯吡格雷后病人原有的临床获益逐渐消失，在12个月时研究中原有两组患者的事件发生率几乎相等。Ho PM等对ACS病人置入支架后长期使用和过早停用氯吡格雷的粗死亡率进行了对比，结果显示，过早停用者累计死亡率显著增高（图4）。Ho PM等在近期发表的一项研究中提出，突然停用氯吡格雷会导致死亡和再发心梗危险的反跳性增加。     从上述研究中我们有理由认为， ACS患者可以从双重抗血小板治疗中显著获益，并且其双重抗血小板治疗应“持之以恒”。