晚期胰腺癌治疗进展

晚期胰腺癌治疗进展广东省人民医院广东省医学科学院肿瘤中心肿瘤内科马冬流行病学：常见肿瘤，发病率东西方日趋相似 2012年美国胰腺癌发病率13.94/10万，男性略高于女性，在男性和女性中均为第10大高发癌症，死亡率居第四位 在中国，胰腺癌发病率居8~9位，死亡率居5~6位 上海市胰腺癌粗发病率男性15.94/10万，女性13.47/10万，分别列中国人高发癌症第6、7位1.CancerStatistics2012,CACancerJClin,2012,62:10-29;2.2012上海国际胰腺癌论坛2012上海国际胰腺癌论坛胰腺癌国内现状中国抗癌协会胰腺癌专业委员会14家大医院2340例 1年生存率 54.36% 3年生存率 13.47% 5年生存率 8.47%JClinOncology2003胰腺癌早诊困难，预后差1.GeerRJ,etal.AmJSurg,1993;165:68-72;2.WillettCG,etal.JClinOncol,2005,23:4538-45中位OS6个月Chart1 0.6 0.25 0.15中位OS9个月中位OS15个月销售额Sheet1 销售额 转移性 60% 局部进展期 25% 可切除 15% 若要调整图数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。转移性胰腺癌的治疗：突破少、手段有限，吉西他滨到目前为止仍为标准一线化疗 1997年之前，5-FU是仅有的有效化疗药物，与BSC相比能延长生存1,2；但5-FU联合并没能进一步延长生存 1997年的一项III期研究显示3，吉西他滨与5-FU相比显著提高OS，由此之后的十多年，吉西他滨是为胰腺癌的标准一线治疗1.Sultanaetal.JCO,2007,25:2607-15;2.Yipetal.CochraneDatabaseSystRev,2006,19:3;3.Burrisetal.JCO,1997,15:2403-13吉西他滨vs5-FU治疗不可切除胰腺癌 吉西他滨组vs5-FU组 临床获益率（CBR）:23.8%vs4.8%(P=.002) 中位生存时间（MST）:5.7vs4.4months(P=.003) 1年生存率（1YRS）:18%vs2%(P=.0009)BurrisHA,etal.JClinOncol.1997;15:2403-2413.*5-FU,5-fluorouracil.1997-2010.04III期RCTGemcitabinemOS转移性胰腺癌非常难治且化疗疗效甚差:▼单药吉西他滨中位生存5-7月[1–4]▼一年生存率接近20%[1–3]▼化疗有效率4-17%[1–4]▼中位无进展生存(mPFS)大约3个月[1–4]▼单药吉西他滨能够改善晚期胰腺癌的QOL1.OettleHetal.AnnOncol2005;16:1639–45.2.LouvetCetal.JClinOncol2005;23:3509–16.3.RochaLimaCMetal.JClinOncol2004;22:3776–83.4.KarasekPetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:581–6.GENCITABINE固定剂量输注速率(FDR)Poplin，ASCO，2006用10mg/m2.min的速率，将标准的30分钟输注延长到100~125分钟（1000~1250mg/m2)*以吉西他滨为基础联合化疗的研究ONCOLOGYREPORTS2010;23:1183-1192.(p=0.08)5.3vs3.8(p=0.004)联合方案虽然多数RR明显提高，OS也有延长趋势，但没有任何单个的研究显示OS有统计学差异*23RCTsn=5886BanuE,etal.DrugsAgling,2007;24(10):865-879Meta分析显示联合方案可能有生存获益*XieDR,JJCO,2010;40(5):432-44118RCTsn=4282联合铂类和卡培他滨对KPS90-100的人群可能有小的获益有选择联合氟尿嘧啶或铂类有获益，需要筛选获益的人群，譬如PS评分好的患者。* 吉西他滨联合新的细胞毒性药物进一步提高疗效？ 吉西他滨之外的新化疗药物、方案的探索？ 靶向药物？ 个体化治疗Nab-paclitaxel白蛋白结合型紫杉醇I/II期研究:nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出临床获益 CR2%;PR24%;SD41% 中位OS:9m SPARC表达与缓解率提高相关:29%SPARC阳性，RR75%;mPFS:6.2m71%SPARC阴性，RR26%;mPFS:4.8m(p=0.03) 没有对照组(N=49)，尚不具备完全说服力 可能存在患者的选择、其他偏倚VonHoffDD,etal.JClinOncol2009;27(15Suppl):Abstract4525.SPARC蛋白(Secretedprotein,acidicandrichincysteine，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)在胰腺癌细胞及周围间质中高表达，既往研究显示SPARC蛋白与胰腺癌预后不良相关1。InfanteJR,etal.JClinOncol2007;25:319-25.白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)2通过白蛋白与肿瘤血管壁上的白蛋白受体(Gp-60)结合，释放入肿瘤微环境中。通过白蛋白-SPARC蛋白结合，提高紫杉醇在肿瘤部位的聚集，为靶向杀伤提供了可能。J.Natl.CancerInst.2004;96:90-1方案：nab-Pdoses(100-150mg/m2)+(G)(1000mg/m2)weregivenondays1,8,and15ofa28-day* 利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂 利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度，对肿瘤组织具有主动靶向作用。白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇颗粒2D概念图白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的新一代紫杉醇靶向制剂平均粒径130nm（50-150nm）白蛋白结合型紫杉醇用于胰腺癌：临床前研究1,2 人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后分四组治疗：对照、A(Abraxane)、G(Gemcitabine)、A+G。A、G、A+G组的肿瘤退缩率分别为24%,36%和55%。A+G组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独G治疗组升高2.8倍1 A+G治疗消除基质纤维增生的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔1 与吉西他滨(Gem)具有协同作用：下调Gem的降解酶21.VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.2.FreseKK,etal.CancerDiscov.2012;2:260-269.白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)联合吉西他滨对比单药吉西他滨，显著延长了转移性胰腺癌的生存期。白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)联合吉西他滨成为转移性胰腺癌一线治疗的标准方案之一。2013ASCOGI公布了MPACT研究结果1:1,根据byKPS,地区,肝转移分层 主要终点: OS 次要终点: 独立评估的PFS和ORR(RECIST) 安全性和耐受性CTCAEv3.0 发生608次事件时，可提供90%的效能检测OS的HR=0.769(双侧α=0.049) 一次无效性中期分析 治疗直至进展 每8周进行CT扫描CT,computedtomography;KPS,Karnofskyperformancestatus;NCICTCAE,NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents;RECIST,ResponseCriteriaInSolidTumors;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.MPACT：研究设计ClicktoeditMastertextstytles共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期间入组了861例患者VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.III期研究MPACT(CA046) 国家 nab-P+Gem,n Gem,n 全部,n(%) 美国 235 241 476(55) 澳大利亚 61 59 120(14) 俄罗斯 50 50 100(12) 加拿大 33 30 63(7) 意大利 21 16 37(4) 乌克兰 14 12 26(3) 西班牙 6 10 16(2) 德国 3 5 8(1) 奥地利 3 3 6(1) 法国 4 2 6(1) 比利时 1 2 3(<1) 总计 431 430 861(100)VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel.基线特征 变量 nab-P+Gemn=431 Gemn=430 所有患者N=861 年龄 中位值(最小,最大)≥65岁,% 62(27,86)41 63(32,88)44 63(27,88)42 性别,% 男性 57 60 58 KPS,% 90-10070-80 5842 6238 6040 胰腺肿瘤原发位置,% 头体尾 443124 423226 433125 转移灶,% 肺肝 3585 4384 3984 转移灶数目,% 12≥3 84745 54847 64746 曾行胰十二指肠切除术,% Yes 7 7 7 胆道支架,% Yes 19 16 17VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.总生存6.7m8.5mVonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.生存率 时间点,月 nab-P+Gem,生存率,% Gem,生存率,% 增长,% P值 6 67 55 22 0.00074 9 48 36 33 0.00067 12 35 22 59 0.00020 18 16 9 78 0.00803 24 9 4 125 0.02123CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.OS–亚组分析VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.独立评估的PFS3.7m5.5mVonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.独立评估的PFS,亚组VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.aIncludesCR+PR+SD≥16weeks.CR,completeresponse;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel;PR,partialresponse;SD,stabledisease.缓解率 变量 nab-P+Gemn=431 Gemn=430 P值 总缓解率独立评估,%(95%CI)研究者评估,%(95%CI) 23(19.1-27.2)29(25.0-33.8) 7(5.0-10.1)8(5.3-10.6) 1.1×10−103.3×10−16 独立评估的疾病控制率,a%(95%CI) 48(43.0-52.6) 33(28.4-37.5) 7.2×10−6VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.治疗暴露 变量 nab-P+Gemn=421 Gemn=402 治疗持续时间，月,中位(最小,最大)≥6个月,% 3.9(0.1,21.9)32 2.7(0.1,21.5)15 占研究方案剂量的百分比,中位(最小,最大)nab-PGem 80.6(16.7,100.0)75.2(14.3,97.7) --84.6(14.1,100.0) 累积剂量，mg/m2,中位nab-PGem 1,425.011,400.0 --9,000.0 nab-P在125mg/m²下给药剂量数，n(%)Gem在1000mg/m²下给药剂量数，n(%) 4,116.0(71)3,731.0(63) --3,762.0(79)VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.aBasedonlabvalues.bBasedoninvestigatorassessmentoftreatment-relatedevents.CGroupedterm.AE,adverseevent,Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.安全性 首选术语 nab-P+Gemn=421 Gemn=402 至少发生一起致死亡AE的患者,% 4 4 ≥3级血液学AE,a%中性粒细胞减少白细胞减少血小板减少贫血 38311313 2716912 接受生长因子治疗的患者,% 26 15 中性粒细胞减少性发热,b% 3 1 发生率>5%的≥3级非血液学AEb,%疲乏外周神经病变c腹泻 17176 7<11 ≥3级神经病变中位开始时间,天改善1级以上的中位时间,天改善至≤1级的中位时间,天重新开始nab-P治疗的患者,% 140212944 11329----结论MPACT是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨组的OS优于吉西他滨:整条生存曲线均显示生存的改善(所有时间点)中位OS:8.5vs6.7月;HR0.72;P=0.000015长期生存率:1年:增加59%(35%vs22%)2年:翻倍(9%vs4%)PFS、ORR及其他疗效终点均显著提高;在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性;AE发生率可接受、可管理纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗,优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的I/II期研究白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的I/II期研究Abraxane(80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2)；吉西他滨1000mg/m2,d1,8，每21天为一个周期最常见3/4级AE：中性粒细胞减少(9.52%)，血小板减少(4.76%)，周围神经病变(4.76%)。120mg/m2组：PFS5.23月，OS12.17月。 　 80mg/m2组(n=3) 100mg/m2组(n=6) 120mg/m2组(n=12) 全部剂量组(n=21) 　 No. % No. % No. % No. % 完全缓解(CR) 0 0 0 0 0 0 0 0 部分缓解(PR) 0 0 1 16.67 5 41.67 6 28.57 疾病稳定≥12周(SD) 2 66.67 4 66.67 5 41.67 11 52.38 疾病进展(PD) 1 33.33 1 16.67 2 16.67 4 19.05 总缓解率(ORR) 0 0 1 16.67 5 41.67 6 28.57 疾病控制率(DCR) 2 66.67 5 83.33 10 83.33 17 80.95白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的I/II期研究结论 白蛋白结合型紫杉醇(120mg/m2)联合吉西他滨（1000mg/m2，d1,8,21d/cycle）在中国患者中具有良好的安全性和很高的抗肿瘤活性, 以上剂量可能是适合中国晚期胰腺癌患者的剂量。S-1的GEST研究:NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.分层因素:・转移性vs.局部晚期・研究中心Rn=834*根据体表面积（BSA）,BSA<1.25m2,1.25=<BSA<1.5,BSA>=1.5Gem(n=277)1000mg/m2d1,8,154周重复S-1(n=280)80,100,120mg*/bodyd1-286周重复Gem+S-1(n=277)GEM:1000mg/m2d1,8S-1:60,80,100mg*/bodyd1-143周重复不可切除的晚期胰腺癌优效性比较：GEM+S-1vsGEM非劣效性比较：S-1vsGem主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,不良反应、生活质量PFS和RRT.Lokaetal.2011ASCOabstrLBA4007优效性：Gemvs.GSGS联合化疗没有显著延长OS非劣效性：Gemvs.S-1S-1不劣于Gem主要终点：OST.Lokaetal.2011ASCOabstrLBA4007S1的非劣效性达到终点，但对GS，尽管RR,PFS有明显优势，OS也延长至10.1个月，但没有达到终点目标的10.5个月。*GEST：结论 S-1单药治疗的OS不劣于Gem单药 首个证实总生存非劣效性的III期研究 S-1的缓解率较高(21%) GS联合化疗显著提高RR、PFS，但是OS没有提高 GS化疗可能带来更好的生活质量T.Lokaetal.2011ASCOabstrLBA4007NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.Prodige–ACCORD11研究设计NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.主要终点：OS次要终点：ORR，毒副反应，PFS，QoL转移性胰腺癌（N=342）:一线治疗18-75岁PS评分0-1可测量病灶总胆红素>1.5UNL随机分组分层因素:CenterPS评分(0vs1)肿瘤部位(胰头vs胰体尾)非含GEM三药联合治疗：生存的突破？NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.非含GEM三药联合治疗—生存的突破？ FOLFIRINOX联合化疗总生存达11.1m, 与单药比明显改善mOS11.1mvs6.8m(p＜0.001) ASCO2010–T.Conroy,etal.Abstract#4010NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.非含GEM,三药-----动摇GEM标准治疗地位的临床研究！要取得生存的突破：1.非含吉西他滨的联合尤其是以氟尿嘧啶为基础的联合；2.三药联合*NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.非含GEM三药联合治疗：生存的突破？NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.FOLFIRINOX方案ACCORD11研究结论NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival. FOLFIRINOX方案的3/4级粒缺性发热的发生率提高（5.4%），需加强管理 FOLFIRINOX方案 毒性更大，但仍属可控 明显改善了PFS(降低53%进展风险）和OS(11.1个月，HR0.57,p<0.0001) FOLFIRINOX方案可作为PS0-1，总胆红素<1.5ULN转移性胰腺癌的标准一线治疗方案NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.目前唯一证实有效的靶向药：厄洛替尼Gemcitabine1000mg/m2plusErlotinib100/150mg(n=285)Gemcitabine1000mg/m2plusplacebo(n=284)接受一线治疗的局部进展或转移性胰腺癌患者(N=569)分层因素包括中心，ECOG，PS(0/1vs2)，分期NCIofCanadaClinicalTrialsGroup(NCICCTG):PhaseIIIPA.3研究MororeMJ,etal.JCO,2007,25:1960-66吉西他滨联合靶向药物厄罗替尼100mgCohortHR:0.8195%CI:0.67-0.98P=.03020406080100月06121824%100204060801000%月515HR:0.7795%CI:0.64-0.92P=.0046.37m5.95mOSPFS3.75m3.55m23%17%MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25:1960-1966.在GEM成为标准的10年后，第一个出现阳性结果的联合方案，被认为胰腺癌的治疗进入了靶向时代*吉西他滨联合靶向治疗 PhilipPA,etal.JClinOncol2010;28:3605-3610. KindlerHL,etal.JClinOncol2010;28:3617-3622. VervenneWetal;JClinOncol2009,27(13):2231-2237.4A.Goncalves,etal.2011ASCOabstr4028 研究 方案 OS PFS SWOGS02051 吉西他滨 5.9 3.0 吉西他滨+西妥昔单抗 6.3 3.4 p 0.19 0.18 CALGB803032 吉西他滨 5.9 2.9 吉西他滨+贝伐单抗 5.8 3.8 p 0.95 0.075 AVITA3 吉西他滨+厄罗替尼 6.0 3.6 吉西他滨+厄罗替尼+贝伐单抗 7.1 4.3 p 0.209 0.002 BAYPAN 吉西他滨 8.5 3.8 吉西他滨+索拉非尼 9.2 5.6 p 0.53 0.6几乎所有的靶向药物均试用于胰腺癌，绝大多数在II期研究就已经出局，为数不多的能进入III期研究的靶向药物最终也失败而归。目前除了ERLOTINIB，没有任何靶向药物对胰腺癌有效。*HOWARDBURRISIII，etal.TheOncologist2008;13:289–298Buanesetal.ASCO2009–Abstract#4601GV1001端粒酶肽疫苗吉西他滨联合靶向治疗 Buanes 健择®GV1001/健择®序贯 365 78.5% 7.3月5.9月 N/A 3.7月1.9月靶向药物治疗胰腺癌之困惑 胰腺癌是一种常见分子生物学变异的恶性肿瘤 90%存在K-RAS基因突变：tipifarnib法尼基转移酶抑制剂 90%存在EGFR过表达：TKI，EGFR单抗 50%存在P53突变 P16基因85%发生突变，15%表观遗传学沉默 SMAD4基因有50%发生突变 但是为什么大多数相应靶向药物无效，甚至多个靶向药物联合也无效呢？肿瘤信号传导通路上的k⁃ras，Raf，MEK，EGFR，VEGF/VEGFR，IGF⁃1R，FGR⁃eta；干细胞信号系统的Hedgehog，CXCR4，Notch；与肿瘤微环境相关的星形细胞信号传导通路Tregs，COX2，STATs等。* 可能的原因 胰腺癌纤维基质成分多，癌细胞散在，药物不容易到达靶点：MMPIs马立马司他、BAY12⁃9566 同一胰腺癌中存在大量异质性细胞和不同的分子生物学变异，难以通过单一或少数通路的抑制加以阻断 未来发展思路 新化疗药物与靶向药的联合:MEK，IGF⁃1R，Tregs，STATs 优势人群的细化选择（靶点、体力状态、疾病分期）靶向药物治疗胰腺癌之困惑转移性胰腺癌治疗的展望 NCCN指南推荐：参加临床试验 突破生存期瓶颈的关键在于更深入的研究和全面理解胰腺癌发生发展和侵袭转移的分子机制 突破传统治疗思维，重视微环境和免疫调节治疗，关注患者体能状况 预防与早期诊断的研究目前晚期胰腺癌一线化疗药物的选择 可选择的单药: 吉西他滨(1类) 固定剂量率吉西他滨(2B类) 卡培他滨（2B）S-1? 5Fu持续滴注（2B） 可选择的化疗联合(PS评分好的患者) 吉西他滨+厄罗替尼(1类) FOLFIRINOX(1类) 吉西他滨为基础的联合化疗：吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+顺铂(1类) 吉西他滨+白蛋白紫杉醇(1类)2013-version1NCCNguidelinesTHANKS!*5-FU,5-fluorouracil.用10mg/m2.min的速率，将标准的30分钟输注延长到100~125分钟（1000~1250mg/m2)*联合方案虽然多数RR明显提高，OS也有延长趋势，但没有任何单个的研究显示OS有统计学差异*Meta分析显示联合方案可能有生存获益*有选择联合氟尿嘧啶或铂类有获益，需要筛选获益的人群，譬如PS评分好的患者。*SPARC蛋白(Secretedprotein,acidicandrichincysteine，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)在胰腺癌细胞及周围间质中高表达，既往研究显示SPARC蛋白与胰腺癌预后不良相关1。InfanteJR,etal.JClinOncol2007;25:319-25.白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)2通过白蛋白与肿瘤血管壁上的白蛋白受体(Gp-60)结合，释放入肿瘤微环境中。通过白蛋白-SPARC蛋白结合，提高紫杉醇在肿瘤部位的聚集，为靶向杀伤提供了可能。J.Natl.CancerInst.2004;96:90-1方案：nab-Pdoses(100-150mg/m2)+(G)(1000mg/m2)weregivenondays1,8,and15ofa28-day*S1的非劣效性达到终点，但对GS，尽管RR,PFS有明显优势，OS也延长至10.1个月，但没有达到终点目标的10.5个月。*非含GEM,三药-----动摇GEM标准治疗地位的临床研究！要取得生存的突破：1.非含吉西他滨的联合尤其是以氟尿嘧啶为基础的联合；2.三药联合*在GEM成为标准的10年后，第一个出现阳性结果的联合方案，被认为胰腺癌的治疗进入了靶向时代*几乎所有的靶向药物均试用于胰腺癌，绝大多数在II期研究就已经出局，为数不多的能进入III期研究的靶向药物最终也失败而归。目前除了ERLOTINIB，没有任何靶向药物对胰腺癌有效。*肿瘤信号传导通路上的k⁃ras，Raf，MEK，EGFR，VEGF/VEGFR，IGF⁃1R，FGR⁃eta；干细胞信号系统的Hedgehog，CXCR4，Notch；与肿瘤微环境相关的星形细胞信号传导通路Tregs，COX2，STATs等。*