抗抑郁药帕罗西汀的合成研究进展 2008

第 19卷 第 3期 化 学 研 究 Vo .l 19 No. 3 2008年 9月 CHEM ICAL RESEARCH Sep. 2008 抗抑郁药帕罗西汀的合成研究进展 张小猛,王渝芳, 周成合* (西南大学 化学化工学院,重庆 400715) 收稿日期: 2008- 03- 25. 基金项目:重庆市自然科学基金资助项目 ( C STC, 2007BB5369)、人事部回国人员重点项目 ( 2002- 99 ). 作者简介:张小猛 ( 1978- ) ,男,硕士生,从事药物合成研究. * 通讯联系人. 摘 要:本文综述了抗抑郁药帕罗西汀及其中间体的合成研究进展. 关键词:帕罗西汀; 抗抑郁药;合成 中图分类号: O 626. 32, R 749. 4 文献标识码: A 文章编号: 1008- 1011( 2008) 03- 0102- 06 Progress in Synthesis of Antidepressant (- )-Paroxetine ZHANG X iao-meng, WANG Yu-fang, ZHOU Cheng-he * (Colleg e of Ch em istry and Ch em ical Eng in eering , S ou thw est Un iv ersity, Ch ong qing 400715, Ch ina ) Abstract: Th is article rev iew ed the progress in the synthesis of antidepressant paroxetine and its key in- termed iates. Keywords: paroxet ine; antidepressant drug; synthesis 帕罗西汀 (- )-paroxetine, 是美国 G laxo Sm ith K line公司研制开发,于 1992年 批准上市的抗抑郁症药物, 通常作为药物应用的为其盐酸盐. 帕罗西汀可使突触 间隙中 5-羟色胺 ( 5-HT)浓度增高,发挥抗抑郁作用,对其他递质作用较弱,对植物 神经系统和心血管系统的影响较小, 为选择性中枢神经 5-羟色胺 ( 5-HT )再摄取抑 制剂 ( SSR I). 临床上主要用于治疗抑郁症,亦可治疗强迫症、惊恐障碍或社交焦虑 障碍等疾病 [ 1, 2] ,目前,它与氟西汀、舍曲林并称为世界三大抗抑郁症药物. 由于抗 抑郁症药帕罗西汀在国内外巨大的需求市场, 其合成方法在全球备受关注. 探索 其简便、高效、经济的制备方法是十分活跃的课题. 鉴于此,本文综述了国内外抗抑郁症药帕罗西汀的合成 研究开发概况. 1 帕罗西汀的合成 1. 1 不饱和哌啶的 H eck芳基化反应 Pastre等 [ 3 ]利用 4-氟苯基重氮四氟硼酸作芳基化剂,在 Pb ( OA c) 2的催化作用下,发生 H eck反应,得到 产率为 87%的中间体 1,后经过还原等常规方法得到总产率为 20%的 ( ? ) paroxetine. 此法克服了以往要求 无氧等苛刻的操作条件,步骤较少,但不足之处是未对两种异构体拆分,所以原料耗费较大,而且最后脱保护 基也比较困难. Cossy等 [ 4, 5 ]报道了利用手性辅助剂的作用,能有效改善反应中的立体选择性. 1. 2 二元羧酸酯的酶催化不对称合成 Yu等 [ 6 ]用猪肝脏酯酶选择性水解二元羧酸酯 2,可使消旋体去对称化,后经还原, 得到所需的 D-羟基酯 异构体 3,再与苄胺作用得到重要的中间体 4, 后再经过酰基化等步骤即可得到目标产物. 这种酶催化一锅 法,有效提高了反应中的立体选择性和降低了操作难度,立体选择性好,避免了因反应条件苛刻而导致的消 第 3期 张小猛等: 抗抑郁药帕罗西汀的合成研究进展 103 旋化, 而且较早的得到所需的手性异构体,提高了原料的利用率. 有的文献用类似的过程, 通过 3-戊二酸和 (S )-甲基苄胺反应引进不对称性, 得到重要的非对称酰胺中间体 [ 7] . 1. 3 A, B-不饱和酯的不对称合成 Chen等 [ 8]利用 A, B-不饱和酯 5,通过与酰胺作用得到 3-磺酰基戊二酰亚胺 6,而磺酰基能有效控制区域 选择性,这种利用分子自身官能团对反应区域选择性控制, 降低了反应中的操作难度和原料成本, 最后得到 D-内酰胺 7. N iddam等 [ 9 ]用类似的方法直接得到 3-位酰基化的产物. 1. 4 A, B-不饱和内酰胺的金属催化选择性还原 Hughes等 [ 10]用 3-氯-对氟苯丙酮 8为原料,经三步得到 A, B-不饱和内酰胺 9,再通过铜盐催化, 在聚甲 基氢化硅氧烷的介质中通过对映选择性还原双键, 能得到高产率的反式对映体 10, 然后酰基化,再经五步得 到目标产物. Ito等 [ 11 ]用 Cp* Ru( PN )作催化剂,对酰亚胺进行化学选择性还原,并将此催化剂用于帕罗西 汀的不对称合成中,取得了良好的效果. 104 化 学 研 究 2008年 1. 5 烯丙胺与硝基烯烃的共轭加成 Johnson等 [ 12]通过鹰爪豆碱为介质, 烯丙胺 11在 n-BuLi作用下,与硝基烯烃的共轭加成,以高的对映选 择性和非对映选择性得到 Z-烯氨基甲酸酯 12,后经过还原、环化等四步即可得到产物. 1. 6 烯酮的催化 A-芳基化反应 Koech等 [ 13]用烯酮 13作为潜在的烯醇化物,在三丁基膦与 N, N-二异丙基乙胺介质中芳基化,后经过修 饰得到烯醇 14,后用 ( i-PrO)M e2 SiCH 2C l发生反式取代反应, 此法巧妙地利用分子的相互转化来合成目标产 物,克服了反应中的难度,能提高产物的立体选择性. 这种方法补充了传统的用钯催化烯醇化物的芳基化, 能够产生区域专一性的烯醇化物. 2 帕罗西汀的重要中间体的合成 在合成帕罗西汀的过程当中,均要经过 4-( 4-氟苯基 )-3-羟甲基-1-取代 哌啶 ( Am ino alcoho l) ,故该类化合物是合成帕罗西汀的重要中间体. 其合 成的方法有以下几种. 2. 1 分子间 aza-doub leM ichael反应 日本学者 [ 14]利用 A, B-不饱和酰胺 15与不饱和酯为原料, 两者发生分 第 3期 张小猛等: 抗抑郁药帕罗西汀的合成研究进展 105 子间的 aza-doub leM ichael反应,得到 2-哌啶酮 16, 然后还原,再经过拆分可得到产率为 47%的反式产品. 2. 2 吡啶衍生物的反式亲核取代 Y am ada等 [ 15]利用烟酰胺 17中吡啶大 P键与硫原子的相互作用, 在铜盐作用下, 亲核试剂苯基锂便会 从位阻较小的另一面进攻,得到反式 3, 4取代的哌啶衍生物 18,后经还原得到产物. 此法同样利用分子自身 官能团对反应立体选择性控制,得到预期的目标产物,提高了原料的利用率,不足之处是反应条件较为苛刻. 2. 3 吡咯 (型 )谷氨酸的扩环 Cossy等 [ 16]利用吡咯 (型 )谷氨酸 19为原料,在扩环的过程中, 得到高产率的立体选择产物 20,后依次 经过 n-Bu3 SnH和 L iA Hl 4还原得到目标产物. 2. 4 取代环戊烯的催化加成 Igarashi等 [ 17]以取代环戊烯 21为原料, 利用 ( i-PrO) M e2 SiCH 2MgC l作为反式 SN 2c反应的亲核试剂, 在 CuCN的介质中 M eOCH 2CO2现出良好的反应活性,得到的 3, 4-取代环戊烯 22, 通过 4步转化得到哌啶环. 3 旋光异构体的拆分 由于帕罗西汀的分子中只有 trans-(3S, 4R )是所需的产品,故在合成的过程当中应尽量提高反式产品的 产率, 目前主要有两类方法. 第一, 在合成的过程中加入手性试剂 [ 18- 20] ,使得反应生成所期望的立体异构 106 化 学 研 究 2008年 体. 第二, 利用酶催化在手性药物合成中应用的优势, 通过酶催化水解得到中间体醇,利用 Candida antarctica 中的脂肪酶 B可选择性将 ( ? )-trans-23中的 ( 3R, 4S )-异构体酰化得到 ( 3R, 4S )-24, 而 ( 3S, 4R )-23 ( 93% ee )得以保留 [ 21 ] . 随着不对称合成的进一步研究,可能会有更多的拆分手段和方法不断出现. 4 结语 帕罗西汀在治疗抑郁症方面发挥了重要作用, 是目前抗抑郁药研究开发的重要药物之一. 帕罗西汀的 合成方法较多,在研究的过程中,一方面对原有的方法进行改进,另外不断有新的合成方法被发现,其中不对 称合成法是人们研究的重点. 随着研究的不断深入,必将发现抗抑郁药帕罗西汀有更为简便、高效、经济、适 合大规模生产的合成方法. 参考文献: [ 1] Joseph A R, G ary R M, JaneT H, et al. 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