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心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识

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心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识 ·574· 中华内科杂志2012年7月第51卷第7期Chin J Intern Med,July 2012,Vol. 51.No.7 .标准与讨论· 心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识 心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家组 流行病学调查显示,基于空腹血糖( FPC)和口服葡萄糖 耐量试验( OGTT)检测,年龄调整的中国居民糖尿病患病率 为9. 7%,糖尿病前期的患病率为15. 5%,而且糖耐量异常 ( IGT)的患病率明显高于空腹血糖受损(IFG...
心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识
·574· 中华内科杂志2012年7月第51卷第7期Chin J Intern Med,July 2012,Vol. 51.No.7 .标准与讨论· 心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识 心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家组 流行病学调查显示,基于空腹血糖( FPC)和口服葡萄糖 耐量试验( OGTT)检测,年龄调整的中国居民糖尿病患病率 为9. 7%,糖尿病前期的患病率为15. 5%,而且糖耐量异常 ( IGT)的患病率明显高于空腹血糖受损(IFG)[1]所周 知,糖代谢异常(包括糖尿病和糖尿病前期)与心血管疾病 关系密切,无论是已经发生心血管疾病的患者还是其高危人 群,糖代谢异常均可显著增加心血管事件的危险性 [2],早期 进行糖代谢异常的筛查并给予合理的干预可能有助于改善 患者的心血管预后[3]。为此,中国医师协会循证医学专业委 员会2009年制定了《稳定性冠心病患者血糖管理的中国专 家共识》[4],显著提高了广大临床医生对在冠心病患者中早 期筛查与干预糖代谢异常的重视程度,但在目前心内科临床 实践中仍有相当一部分患者被漏诊。上述共识建议将 OGTT作为冠心病患者血糖筛查的常规检测项目。尽管 OGTT是诊断糖调节受损(IGR)和糖尿病的标准,但鉴 于其操作不便性、人力物力高耗性以及结果的不稳定性,并 非对所有危险级别的患者均适用。本共识旨在为临床医生 提供一个针对心内科患者的简单、有效、操作性强的筛查 流程。 一、心血管疾病患者糖代谢异常的流行病学状况 糖尿病的高危人群或无症状的糖尿病患者对其血糖情 况的知晓率均很低。调查显示,约有50%的2型糖尿病患 者因缺乏明显临床症状而未被诊断,IFG和(或)IGT者漏诊 率更高 [5]。早期发现糖代谢异常并予以适当干预可能有助于 延缓甚至避免糖尿病的发生,并降低发生心血管并发症的风 险,因此加强心血管病患者及其高危人群的糖代谢异常的筛 查具有重要意义。 (一)冠心病患者的糖代谢异常 冠心病患者中糖代谢异常的发生率显著高于一般人群, 如果不重视对糖代谢异常的筛查很大一部分患者将被漏诊。 欧洲心脏调查 [6]共纳入欧洲25个国家110家医疗中心 的4961例冠心病患者 [4],调查结果表明,因急诊事件人院的患 者中糖代谢异常的发生率高达71%,稳定性冠心病患者中 也高达66%,亦即至少2/3的冠心病患者存在糖代谢异常。 如果仅检测FPG,将会漏诊2/3的高血糖患者。即使将IFG 的诊断切点下调至5.6mmol/L,仍会漏诊48%的高血糖患 ____________ DOI:10. 3760/cma.j. issn. 0578 -1426. 2012. 07. 027 通信作者:孙艺红,北京大学人民医院,100044,Email: yihongsun72@ 163.com;胡大一,北京大学人民医院,100044,Email: dayi. hu@ medmail. com. cn 者。NAVIGATOR研究[7]共纳入43 509例冠心病患者或其高 危人群,为其进行OGTT检测发现约62.5%的受试者合并糖 代谢异常。在31 047例仅合并心血管危险因素的患者中, 糖代谢异常者占61. 6%。GAMI研究[8]发现急性心肌梗死( AMI) 患者在出院时及出院后3个月糖代谢异常患病率均高于 65%。 中国心脏调查的数据显示[9],在慢性稳定性心绞痛和急性 冠状动脉(冠脉)综合征的住院患者中,约80%存在不同程度 的糖代谢异常:其中糖尿病为52. 9%,IFG和(或)IGT 为 20.36%。在没有任何糖代谢异常病史的冠心病患者中,如 果单纯检测FPG(以6.1 mmol/L为切点),将漏诊80.5% 的 糖尿病患者和87.4%的糖耐量异常患者。因此,无论在稳定 性冠心病还是急性冠脉综合征患者中,均应加强对糖代谢异 常的筛查。 (二)其他心血管疾病患者中的糖代谢异常 除了已确诊冠心病的患者外,在其他心血管疾病患者中 糖代谢异常的患病率也显著高于一般人群。两项针对高血 压患者所进行的研究发现糖尿病的患病率为13%一31%, 但未报道糖代谢异常的相关数据[10-11]。2010年在成都地区进行 的中老年高血压人群糖代谢异常调查研究[12]发现,高血压人 群糖代谢异常患病率( 53.4%)显著高于非高血压人群 ( 25.1%);若不行口服葡萄糖耐量试验,仅依靠检测空腹血 糖,将漏诊中老年高血压人群中72.9%的糖尿病前期患者和 54.4%的新诊断糖尿病患者。国内另外两项针对高血压患者 的调查也有类似的发现:在全国5家医院高血压门诊的调查 发现,不伴有糖尿病病史的原发性高血压患者中单纯FPG异 常者仅占4.9%。对其中1421例患者同时测定了FPG和 OGTT,FPG异常的患者仅占15. 4%,在FPG正常的患者中 有27 %为IGT[3-4]。 日本一项针对缺血性卒中患者的研究中,对无糖尿病病 史者进行了OGTT,结果发现62.8%的患者存在糖代谢异常 (24.8%的患者达到糖尿病诊断标准,34.5%为IGT及IFG) [15]。NAVIGATOR研究发现[7],在合并任一心血管疾病、合并急 性冠脉综合征史、接受过冠脉血管重建治疗、合并周围血管疾 病、因周围血管疾病接受血管重建治疗或截肢、以及合并卒 中病史的患者中,存在糖代谢异常者均在2/3左右。 在心血管疾病患者及其高危人群中,糖代谢异常的流行 趋势非常严重,但多数患者未得到明确诊断。而这些患者中 负荷后高血糖占有相当的比例,仅仅通过FPG检测难以 发现。 中华内科杂志2012年7月第51卷第7期Chin J Intern Med,July 2012.Vol. 51.No.7 ·575· 二、早期诊断,早期干预的获益 高血糖是心血管疾病最重要的危险因素之一,也是预后 不良的主要因素,因此应在冠心病患者及其高危人群中加强 对糖代谢异常的筛查与干预。糖尿病是一种慢性疾病,高血 糖对于心血管系统的危害是一个非常缓慢、进行性累积的过 程。早在糖尿病前期阶段高血糖对于大血管的危害即已开 始,随着糖尿病的发生及其病程的逐渐延长,这种损害将逐 渐加重并进入难以逆转的阶段。近十余年来先后揭晓的一 系列大型临床试验提示,早期干预高血糖可能为患者带来显 著的心血管获益,而在糖尿病病史较长甚至已经发生靶器官 损害的患者中即使严格控制血糖也难以减少大血管事件的 发生[3]。因此,早期发现、早期干预至关重要。 (一)临床证据对于糖尿病干预的启示 虽然有确凿证据显示高血糖是心血管疾病发生发展的 重要危险因素,但血糖控制与心血管获益之间的关系迄今仍未 最终澄清。近年来先后结束了数项大规模临床试验,包括控制 糖尿病心血管风险行动研究( ACCORD)、糖尿病与血管疾病行 动研究( ADVANCE)与(美国)退伍军人糖尿病研究( VADT) 等[l6-18],对严格控制血糖能否带来心血管获益进行了探讨。这 些研究的共同点是比较强化控制血糖和一般控制血糖对 于病程较长的糖尿病患者大血管事件发生率的影响,但其结 果表明强化控制血糖未能有效预防大血管事件。然而,同一 时期发表的英国前瞻性糖尿病研究( UKPDS)延长期随访 研究结果却显示[19],与常规治疗相比,强化血糖控制显著 降低了心肌梗死发生率(磺脲类或胰岛素治疗组降低15%,二 甲双胍组降低33%,均有统计学意义)和全因死亡率(分别 减少13%和27%)。值得注意的是,前述3项强化降糖试验所 纳入的均为糖尿病病史较长的患者,而UKPDS所纳入的均为 新诊断的糖尿病患者。综合分析这些研究结果,可认为早期干 预高血糖可能降低患者心血管事件风险。与血糖控制对微血 管并发症的影响有所不同,在糖尿病患者尚未发生大血管并发 症时或在大血管并发症的早期积极控制血糖,可能对其预后产 生有益作用,而在患者已经发生严重的并发症后再进行血糖 干预则难以取得 满意效果。糖尿病控制与并发症试验 ( DCCT)研究[20]试者相对年轻,且无心血管疾病危险因素,结 果显示降糖治疗使其心血管事件减少57%,也证实了上述观 点。在Lancet2009年发表的一项荟萃分析中,纳入了包括 UKPDS、DCCT研究在内的5项强化降糖治疗与一般治疗比较的 研究 [3],共有33 040例患者。结果显示,与一般治疗相比,强化 降糖治疗血红蛋白( HbAlc)平均下降0.9%,强化治疗使非致 死性心肌梗死下降17%,冠心病下降15%,但卒中和全因死亡 率没有降低。 上述研究提示,对于基线特征不同的糖尿病患者应该采取不 同的血糖管理策略:病程较长的2型糖尿病患者,可能已发 生临床型或亚临床型心血管靶器官损害,此时通过严格控制 血糖以降低心血管危险性的难度显著增加,过于激进的降糖 治疗可能因低血糖、体重增加等因素而对其心血管预后 产生不利影响。这可能是ACCORD、ADVANCE与VADT研 究中受试者未出现明显大血管事件获益的重要机制之一。 对于病程较短、尚未出现动脉粥样硬化性并发症的患者,早 期严格控制血糖可能会降低其远期心血管事件风险。 (二)临床证据对于糖尿病前期干预的启示 糖尿病前期阶段的干预治疗包括生活方式干预和药物 干预两种形式。20世纪80年代以来,已有一些前瞻性IGT 干预研究[如中国大庆研究、芬兰DPS研究和美国预防糖尿 病研究( DPP)等]提示 [21-23],早期积极改善生活方式能够 显著降低糖尿病前期发展为糖尿病的相对风险。一些研究 探讨了在生活方式干预的基础上口服降糖药物治疗在糖尿 病前期人群中能否获益,但所得结论不尽一致。DPP研究 证实,IGT人群接受二甲双胍治疗可使2型糖尿病发病风险 降低31%,但二甲双胍组人群的获益程度小于生活方式干 预组。STOP-NIDDM研究[24]结果证实,阿卡波糖可使IGT 人 群新发糖尿病风险降低36.4%。其后续分析进一步表明 [25],阿卡波糖还可显著降低患者心血管事件风险。 NAVIGATOR研究[7]结果却发现,在生活方式干预的基础上, 那格列奈治疗组患者新发糖尿病和心血管事件发生率并未 比安慰剂组降低。尚在进行中的ACE研究是迄今在中国冠 心病患者中进行的最大规模早期血糖管理研究,ACE研究 是合并IGT的冠心病患者中早期应用降糖药物干预心血管 事件,提示积极改善生活方式应成为糖尿病前期人群的主要 干预措施,必要时可以审慎考虑降糖药物治疗。 三、如何早期发现血糖代谢异常 血糖代谢异常的诊断主要是通过不同方法测定体内血 糖水平,目前推荐的指标包括FPG、负荷后血糖、随机血糖以 及HbAlc。与此同时,综合评估患者的一般人口学特征、临 床特征和已有的实验室检查结果有助于识别糖代谢异常的 患者。 (一)危险因素 2型糖尿病的发病机制尚未明了,95 %是由遗传、环境、 行为多种危险因素共同参与和(或)相互作用引起的多因素 疾病。流行病学调查和T2DM筛查积分问卷调查[26-29]发现,在某 些特殊(心血管疾病患者、代谢综合征人群等)人群中糖尿 病的患病率显著高于整体人群。早在1997年,美国糖尿病 学会( ADA)推荐在高危人群中进行选择性筛查[30],及 时有效地筛查可使目标人群糖代谢异常的确诊时间提前,以 便改善血糖管理。最新ADA糖尿病防治指南[31]将高血压、 血脂异常和CVD都列为糖尿病高危特征之一,因此绝大多 数心内科患者都具有至少一个糖尿病高危因素。当患者同 时合并超重( BMI≥24 kg/m2)、糖尿病家族史、妊娠糖尿病 史或曾被诊为IGR( IGT或IFG)时,我们应密切关注患者的 糖代谢状况。即使患者不具备以上特征,心内科患者的血糖 筛查也应开始于45岁。 建议如心内科患者符合下列任何条件之一:年龄≥45 岁,超重(腰围男性≥85 cm、女性≥80 cm或BMI≥24 kg/m 2 ),糖尿病家族史,妊娠糖尿病史或曾被诊为IGR ·576· 中华内科杂志2012年7月第51卷第7期Chin J Intern Med.July 2012.Vol. 51,No.7 (IGT或IFG)应行血糖代谢异常的进一步筛查以了解糖代 谢状况。 (二)早期糖代谢异常的筛查手段 1.FPG:FPG是最常用的测定血糖水平的方法,要求受 试者必须空腹8~12h后于清晨6:00-8:00取血。如患者主 要表现餐后血糖升高,FPG可正常,单纯检测FPC难以早期 检出糖代谢异常。根据不同的切点,FPG异常患者可诊断 为糖尿病(≥7.0 mmol/L)或IFG(≥6.1~<7.0 mmol/L), 但是根据流行病学研究的数据,中国人群中单纯餐后血糖升 高的2型糖尿病及IGT患者所占比例相对较高,冠心病患者 中单纯餐后血糖升高者达到80010,社区人群中单纯餐后血 糖升高男性达44%,女性达50%。 一项在我国进行的糖尿病高危人群筛查研究发现,如果 使用FPG作为IGT筛查手段,选择5.6 mmol/L作为切点的 敏感性和特异性分别为64.1%和65. 4% [32]。在另一项纳 入了269例经皮冠脉介入治疗( PCI)术后的冠心病患者随访 5年的观察性研究证实,当患者FPG≥5.6 mmol/L时,主要 心脏不良事件的发生率就已经显著升高(p<0. 05)[33]。 建议以FPG≥5.6 mmol/L作为心内科患者行OGTT 检查的切点。 2.随机血糖;与空腹血糖和餐后血糖相比较,随机血糖 测定更为简便,如能确定一个合适的随机血糖筛查切点将能 够大大简化糖尿病的筛查流程。目前糖尿病诊断标准之一 为:典型糖尿病症状(高血糖导致的多饮、多食、多尿、体重下 降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现)加随机血糖≥ 11.1 mmol/L [34]。但目前随机血糖更常用于妊娠糖尿病的 筛查(切点为≥11.1 mmol/L.),用于其他人群的糖尿病筛查切 点还不是非常明确。一项印度血糖筛查研究中,对1500 例 经过便携式血糖仪随机血糖检测不能诊断为糖尿病的患者 进行OGTT检测,结果1333例患者符合糖尿病诊断标准(阳 性诊断率88.9%)。通过数据分析,研究者发现随机血 糖7.7 mmol/l.时,与糖尿病的相关性最佳:敏感性为86. 5%,特异性为80.7%(诊断IGT的切点为6.6 mmol/L,敏感 性和特异性分别为64.7%和65.5%)[35]。 建议未诊断糖尿病的心内科患者,以随机血糖≥7.8 mmol/L作为行OGTT检查的切点。 3.HbAlc:HbAlc是血红蛋白与血糖结合的产物,与血 糖水平成正比。HbAlc可以反映之前2~3个月中平均的血 糖水平,是国际公认的糖尿病监测和疗效评估的金标准,其 优势为检测方法简单,结果稳定可靠。2010年ADA已将 HbAle作为糖尿病的诊断标准之一[36],糖尿病的诊断切点为 6.5 010,糖尿病高危状态的诊断区间为5.7%~6.4%。但是 该诊断切点是否适合中国人群,还有待商榷。 近年来我国也有很多研究探讨使用HbAlc进行糖尿病 筛查。这些研究多是在明确糖尿病和糖尿病高危人群中进 行的,以OGTT诊断糖尿病的切点作为标准。在亚洲和中国 人群进行的研究中,HbAlc诊断切点相对较低。 一项在我国进行的高危人群糖代谢筛查研究中发现,与 IGT状态相关的HbAlc临界点为5.7%,敏感性和特异性分 别为63.3%和56.5% [37]。韩国的一项纳入了10038例健康志 愿者为期6年的前瞻性社区队列研究(Ansung-Ansan队列研 究)显示:以5.9 %做为HbAlc的界值可以有效且方便 地识别出未诊断的糖尿病患者,而HbAlc≥5.6%者将来发 生糖尿病的风险就已经升高[38]。日本的研究也同样显示在日 本人群中,HbAlc诊断糖尿病的切点更低。在最近更新的日 本糖尿病指南中, HbAlc诊断糖尿病的切点定在了 6.1%。 目前HbAlc检测在我国尚不普遍,检测方法的标准化 程度不够,测定HbAlc的仪器和质量控制尚不能符合目前 糖尿病诊断标准的要求。而且中国人群中HbAlc诊断糖尿 病的切点尚待研究证实。因此中国糖尿病防治指南不推荐 在我国采用HbAle诊断糖尿病 [34]。但HbAlc仍可作为一种 敏感、有效的筛查措施。 目前临床中已有便携式HbAlc检测仪,大大缩短了实 验结果的报告时间(一般在5 min以内即可完成测试),具有 快捷、简便、不受场地限制等优点,便于在临床中将HbAlc 作 为筛查的手段,对患者及时作出初步诊断或及时拟定救治 。 建议以 HbAlc≥5.7%作为心内科患者行OGTT筛查 的切点,对于 HbAlc≥5.7%的患者,需进一步行OGTT 检查。 4. OGTT: OGTT试验是检测人体血糖调节功能的可靠方 法,广泛用于糖尿病和糖尿病前期的诊断。糖尿病的发生发 展是一个连续的过程,OGTT能够将正常血糖、糖尿病前期、 糖尿病清楚地区别开来。在非急性应激的情况下,采用 OGTT诊断糖尿病是可靠的,而且条件容易控制,技术成熟, 简单可行。OGTT的缺点为操作过程稍复杂、易受到患者病 理状态的影响、可重复性差、费用偏高。伴有糖尿病症状(如 多饮、多食、多尿和不明原因的体重下降)的患者,标准 OGTT 2h血糖≥11.1mmol/L可诊断为糖尿病,7.8~11.1 mmol/L者为IGT。无糖尿病症状者,如标准OGTT 2 h血糖 ≥11.1 mmol/L,需另日重复检查明确诊断,推荐简化的 OGTT试验[34]。 由于OGTT结果容易受很多因素的影响,如饮食、运动、 疾病、代谢状态等,需要的检测方法:(1)在OGTT检查 前3天内保证碳水化合物摄入≥150g/d; (2)试验当天空腹 时间至少12 h、没有过强负荷的运动;(3)要求3—5 min内 喝完糖水,在(120+-3) min内准时抽第2次血;(4)2次采血 期间应安静休息,禁止剧烈活动、饮食、喝水、吸烟以及饮酒; (5)如果重复进行OGTT检测,需要保证2次检测条件尽可 能相同,如保证3d内的饮食、运动量、空腹时间、抽血时间 相差最小,尤其是尽量保证2次抽血时间相差在3 min 以内。 建议合理利用简易OGTT.将其作为心内科早期发现糖 代谢异常的主要筛查手段。 (i)血糖筛查流程 中华内科杂志2012年7月第51卷第7期Chin J Intern Med,July 2012.Vol. 51.No.7 ·577· 所有无糖尿病病史的患者,首先根据高危因素进行初 筛,对于具有一项以上危险因素的患者进一步进行FPG、随 机血糖或HbAlc筛查,对于FPG≥5.6mmol/L、RBG≥7.8 mmol/L或HbAlc≥5.7%的人群进行OGTT检测进一步确 诊。但是由于FPC<5.6 mmol/L(或随机血糖<7.8 mmol/ L) 或HbAlc<5.7%也不能完全除外2型糖尿病或IGT,特别 高危患者(确诊冠心病或合并较多危险因素)也建议行OGTT 试验明确血糖代谢的情况。 未诊断糖尿病的冠心病患者除非在急性冠脉综合征急 性期,建议直接行OGTT试验。如受条件所限也可先行空腹 血糖、随机血糖或HbAlc检查。急性冠脉综合征患者在住 院期间如HbAlc≥5.7%,建议在出院前进行OCTT试验。 如所有测试结果均为正常,至少应于3年内复查;若患 者为冠心病患者,则应每年复查。 四、心血管内科患者筛查后血糖管理 所有患者一旦发现血糖代谢异常,均应建议其积极改善 生活方式,以降低伴有糖代谢异常的冠心病患者心血管事件 的危险性。其主要内容包括合理的饮食结构与热量摄入、增 加体力运动、控制体重、戒烟等。同时还应重视多重危险因 素的综合干预,特别是积极控制血压、血脂、戒烟与合理应用 抗血小板药物治疗。 对于新诊断的糖尿病患者,根据我国现行糖尿病防治指 南,建议将HbAlc<7.0%做为糖尿病患者的降糖治疗目标 值。如患者在糖尿病的早期阶段,无严重并发症,且血糖容 易控制,应尽可能把血糖降低到正常,即HbAlc<6.0%。采 取个体化的综合治疗(生活方式改善联合药物),强调控制 多种危险因素和治疗达标。如需要药物治疗建议应根据患 者特点及血糖谱特点选择适合用药。对于肥胖、空腹血糖升 高的患者可选用二甲双胍;餐后高血糖者,可选用a-糖苷酶抑 制剂。自我血糖监测( SMBG)是调整血糖达标的重要措施, 也是减少低血糖风险的重要手段,适用于所有糖尿病患 者,具体筛查频率参见新版糖尿病防治指南。每次随访都应 复查空腹/餐后血糖,HbAlc至少1季度复查1次。血糖控 制目标值具体参见表1。 表1血糖控制目标值 检测指标 目标值 血糖(mmol/L) 空腹 3.9—7.2 非空腹 ≤10.0 糖化血红蛋白(%) <7.0 糖代谢异常的不同阶段需要采取不同的血糖管理策 略.因此个体化管理措施应成为糖尿病患者降糖治疗的核 心策略,早期筛查、早期干预糖代谢异常是改善糖尿病患者 心血管疾病预后的重要前提。生活方式干预仍是糖代谢异 常早期干预的基石,必要时可审慎考虑降糖药物治疗。 五、结语 糖尿病或糖尿病前期在冠心病或高危患者中广泛存在, 并且是预后不良的危险因素。现有的大规模研究提示,早期 积极干预血糖可减少心血管病事件的发生,而在已经具有多 年病程的糖尿病患者进行强化的血糖干预获益减少。很多 糖尿病前期和糖尿病患者没有症状,故应加强高危人群的筛 查,根据患者的不同危险水平与医疗条件,合理选择有效的 筛查手段。 专家共识组名单(按姓氏汉语拼音排序):陈韵岱(解放军总医院); 崔炜(河北医科大学第二医院);丁文惠(北京大学第一医院);董吁 钢(中山医科大学附属第一医院);郭艺芳(河北省人民医院);胡大 一(北京大学人民医院);霍勇(北京大学第一医院);纪立农(北京大 学人民医院);李勇(复旦大学附属华山医院);吕安康(上海交通大 学附属瑞金医院);马长生(首都医科大学附属北京安贞医院);戚文 航(上海交通大学医学院附属瑞金医院);潘长玉(解放军总医院); 孙艺红(北京大学人民医院);王建安(浙江大学医学院附属第二医 ·578· 中华内科杂志2012年7月第51卷第7期Chin J Intem Med,July 2012.Vol. 51.No.7 院);吴书林(广东省人民医院心研所);严晓伟(中国医学科学院北 京协和医学院北京协和医院);余金明(复旦大学公共卫生学院临床 流行病学中心);许顶立(南方医科大学南方医院);赵冬(首都医科 大学附属北京安贞医院) 参考文献 [1] Yang W, Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl J Med, 2010,362:1090-1101. 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