初翔 诺氟沙星 第san稿

nullnull喹诺酮类药物—诺氟沙星及其联合用药 初 翔 2012 12 29喹诺酮类药物的历史发展喹诺酮类药物的历史发展喹诺酮类(qunolonos)抗菌药是指人工合成的含有4一喹酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮(fluoroquinolone)已逐渐成为该类药物的主流。 1962年Lesher等发现第一个喹诺酮类抗茵药萘啶酸具有良好的抗菌活性，之后许多学者致力于研究开发这类药物，陆续开发出了许多药物并投入使用。 第四代喹诺酮类抗菌药除了保持第三代喹诺酮抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体，支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代。    喹诺酮类药物化学结构和构效关系喹诺酮类药物化学结构和构效关系母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸RRFOOOHN12345678R 3-羧基，4-羰基是抗菌活性必须基团 6-氟是高活性所必需的结构，使抑制拓扑异构酶能力增强10倍 7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响 8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性 1位取代基控制抗菌活性 喹诺酮类抗菌药发展概况喹诺酮类抗菌药发展概况1.第一代喹诺酮类抗菌药物 1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid） ——以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药 对革兰氏阴性菌G-有抗菌作用，对革兰氏阳性菌G+几乎无作用，因抗菌谱窄，易耐药，口服吸收差，在体内易分解, 疗效不佳, 而且对中枢神经系统有副作用已被淘汰。null2.第二代喹诺酮类抗菌药物 吡哌酸(Pipemidic Acid)，1975年发现，对G-杆菌的作用较萘啶酸强，对部分绿脓杆菌有一定作用，尿路、肠道感染具有较强的抗菌作用, 毒副作用小。 随着第三代喹诺酮类抗菌药物的出现，它目前也已被淘汰。 引入哌嗪基，使抗革兰氏阴性菌活性增加；耐药性降低null3.第三代喹诺酮类抗菌药物 在第二代基础上，在喹诺酮的C6位引入氟, 既提高了与DNA 旋转酶的结合能力, 又提高了对细胞壁的通透性。使喹诺酮的发展进入一个新时代，革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌作用，故为广谱抗菌药，对支原体、衣原体及分支杆菌也有作用。 null第三代药物：代表药物：司氟沙星 sparfloxacin环丙沙星 ciprofloxacin氧氟沙星 ofloxacin洛美沙星 lomefioxacin培氟沙星 Pefloxacin氟罗沙星 fleroxacin妥氟沙星 tosufloxacin左氧氟沙星 levofloxacin喹诺酮类的抗菌作用机制喹诺酮类的抗菌作用机制 主要是抑制细菌的DNA 旋转酶（DNA gyrase），从而干扰细菌的DNA 复制。DNA 旋转酶是2 个A 亚基和2 个B 亚基组成的四聚体，A 亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B 亚基结合ATP 并催化其水解，使DNA 的前链经缺口后移，A 亚基再将此切口封闭，形成DNA 负超螺旋。喹诺酮类药物则作用于DNA旋转酶A 亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA 合成，最终导致细菌死亡。 ① 此类药物的作用靶位除细菌DNA旋转酶外，还包括拓扑异构酶Ⅳ。 ② 在革兰阳性菌中，喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ；在革兰阴性菌 中主要影响DNA旋转酶。喹诺酮药物耐药性发生机制(1) 喹诺酮药物耐药性发生机制(1) 染色体基因突变 靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变 细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类―酶―DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时发生变异造成的。喹诺酮药物耐药性发生机制(2) 喹诺酮药物耐药性发生机制(2) 染色体基因突变 胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少 喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。 一般引起低度耐药。喹诺酮药物耐药性发生机制(3) 喹诺酮药物耐药性发生机制(3) 染色体基因突变 主动排出系统加强，促抗菌药外排 细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。null 第一个氟喹诺酮类药物。 抗菌谱广，抗菌作用强。口服吸收约35%~45%，食物并不影响口服吸收率，而可能延迟达峰时间，同服抗酸药能降低其生物利用度。血浆蛋白结合率为14%，血浆t1/2为3~4h，吸收后约30%以原形经肾排泄。 大多数厌氧菌对其耐药。体外试验对大肠杆菌和各种沙门菌、志贺菌、肠杆菌属、弯曲菌和奈瑟菌极为有效。对一些细胞内细菌如衣原体、支原体、军团菌、布鲁杆菌和分枝杆菌亦有抑制作用，但临床试验作用有限。 主要用于胃肠道、泌尿道感染。诺氟沙星-norfloxacin（氟哌酸） null诺氟沙星的性质诺氟沙星（氟哌酸 Norfloxacin） 分子式：C16H18FN3O3 结构： 化学命名： 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid 1-乙基一6一氟一1，4一二氢一4一氧代一7一(1一哌嗪基)一3一喹啉羧酸 喹啉衍生物，6-位氟原子取代，7-位哌嗪基取代null诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。 体内过程体内过程诺氟沙星口服后约 35%-45% 的给药量可被吸收，蛋白结合率为 14% 。组织分布良好,在肝脏、肾、胰腺、淋巴结、腮腺、支气管粘膜、 前列腺等组织及胆汁中的浓度, 均高于血浓度, 在肾和前列腺中药物浓度分别可达血浓度的 6.6和1.7倍, 还可分布至水疱液、 生殖道、精液、脐带血和羊水中。但本品到达肺部组织、 痰及支气管分泌物、前列腺、胆汁的浓度仍然不够,且为口服制剂, 无注射液, 达不到 ‘冲击’ 作用, 故主要用于尿路和肠道感染, 亦可用于沙门氏菌菌属感染, 不宜用于下呼吸道及胆道感染、前列腺炎、败血症。在体内几乎不被代谢, 绝大部分自尿排出, t1/2为3.5小量。诺氟沙星临床应用范围 诺氟沙星临床应用范围 1.泌尿生殖道感染，包括尿路感染、前列腺炎、急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、淋病等。 2.消化系统感染，伤寒及其它沙门菌属所致胃肠道感染及胆囊炎等。 3.呼吸道感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎。 4.还可用于五官科、皮肤科、产科及外科的感染性疾病。 5.也可作为腹腔手术的预防用药。 合成路线及其选择合成路线及其选择 从诺氟沙星的结构看，合成路线有两大类型： ⑴.先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪基的路线 ⑵.先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线3-氯-4 -氟苯胺和2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)为起始原料, 经乙基化、 水解、 哌嗪缩合、 精制等步骤最终制得诺氟沙星此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。 3-氯-4 -氟苯胺(1) 以3-氯-4-氟苯胺和甲基丙二酸二乙酯(EMME)为原料哌嗪水解乙基化null(2) 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯为原料3-氯-4 -氟苯胺和原甲酸三乙酯为起始原料, 经乙基化、 水解、 哌嗪缩合最终制得诺氟沙星. 此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。乙基化水解哌嗪(3)3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料(3)3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料哌嗪3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低成本，减少能耗。（4）3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯为原料（4）3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯为原料3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基，哌嗪缩合最终制得诺氟沙星溴化氰解水解哌嗪null（5）3-氯-4-氟苯胺经与烷氧基亚甲基丙二腈为原料3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入 哌嗪基得诺氟沙星。N-乙基化烷氧基亚甲基丙二腈哌嗪二、先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线二、先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线(1) 以2-氟苯胺为原料 (2)以3-氨基-4-氟硝基苯为原料 (3)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段。 其他诺氟沙星合成工艺其他诺氟沙星合成工艺α一(2，4一二氯一5一氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料 。以a一(2，4一二氯一氟苯甲酰)乙酸乙酯作为起始原料，与原甲酸三乙酯缩合得到乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，不经分离纯化，直接与乙胺水溶液在冰盐浴冷却下反应，生成乙胺基取代的丙烯酸乙酯。接着在碱作用下，与DMF中于100—130℃加热，环合得到中间体。然后，再经水解、哌嗪化得诺氟沙星。服用诺氟沙星的不良反应服用诺氟沙星的不良反应1．消化系统 胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、厌食、腹泻、恶心或呕吐等症状。 2．神经系统 可致周围神经炎，出现周围神经刺激症状，四肢皮肤有针扎感，或有轻微的灼热感。有的可产生精神症状、神经症状，表现为用药后短时间内出现兴奋、烦躁不安、夜间睡眠差、头昏、行为言语不能控制等。 3．过敏反应 可致过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性肺泡炎、喉水肿、皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿，少数患者有光敏反应。 4．泌尿生殖系统 岁以下儿童服用可致血尿。结晶尿多见于高剂量应用时，长期大量使用可导致睾丸萎缩 4.肝损害氨基转移酶升高，停药后可恢复正常。 5.血液系统 可发生溶血反应，表现为畏寒、发热、网织红细胞增加、骨髓象红细胞增加活跃等，可致药源性溶血性贫血 　诺氟沙星潜在光毒性：皮肤癌诺氟沙星潜在光毒性：皮肤癌Fig 1. Auricles of Balb/c mice treated with FQ at 200 mg/kg with the UVA irradiation (HE stain, ×66). (A) Severe dermal inflammation and partial necrosis (arrow) in SPFX group; (B) Severe dermal inflammation and hemorrhage (arrow) in LFLX group; (C) Mild edema, neutrophil infiltration, and hemorrhage in CPFX group; (D) hemorrhage in NFLX group .Zhang T et al， 2003 sparfloxacin lomefloxacin ciprofloxacin norfloxacin诺氟沙星药物相互作用 （555种）  诺氟沙星药物相互作用 （555种）  1．尿碱化剂可减少该品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。 2．与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期(t1/2)延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。 3．丙磺舒可减少该品自肾小管分泌约50%，合用时可因该品血浓度增高而产生毒性。 4．诺氟沙星与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。 5．去羟肌苷（didanosine,DDI）可减少该品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。 7．该品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰期（t1/2)延长，并可能产生中枢神经系统毒性。 联合用药联合用药联合用药（drug combination）是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。用药品种偏多，使药物相互作用的发生率增加，影响药物疗效或毒性增加。最终的变化只有两种： 一是使原来的效应增强称为协同作用（synergism） 二是使原有的效应减弱，称为拮抗作用（antagonism）在协同作用中又分为相加作用（addition）和增强作用（potentiation） 拮抗作用中又分为相减作用（subtraction）和抵消作用（counteraction）诺氟沙星和西沙必利联合用药诺氟沙星和西沙必利联合用药94位由于肝硬化引起自发性细菌感染的病人被分为两组， 48位病人（51%），Ⅱ组46位病人（49%）。 Ⅰ组病人每日一次服用诺氟沙星400mg；Ⅱ组病人服用诺氟沙星400mg（每日一次）加西沙必利20mg（两日一次）。 通过保守计算在12个月中，Ⅰ组病人中发展成为自发性细菌感染的的概率为56.8%，的概率为21.7%（P=0.026）。在Ⅰ组病人中，治疗失败的有5位，概率为10%；Ⅱ组病人全部治疗成功(P = 0.003)。 诺氟沙星和西沙必利联合用药可以显著减少在高风险的肝硬化病人中，自发性细菌感染的发生率 诺氟沙星和两性霉素B联合用药诺氟沙星和两性霉素B联合用药1988年2月1日至1991年3月31日，所有患有急性白血病的病人，包括最近确诊的或者复发的患者，随机分为两组。 实验组中，106位经过缓解诱导化疗的急性白血病人，随机分配，口服诺氟沙星200mg（一日2到4次）和两性霉素B 200mg（一日4次）或者只服用两性霉素B。实验组中，病人发生细菌感染的概率比对照组明显降低（34.6% vs 56.9%; P<0.05）。病人发生革兰氏阳性菌感染的概率为（9.6% vs 27.5%；P<0.05）,真菌感染的概率为（17.3% vs 37.3%；P<0.05）。 急性白血病患者，采用细胞毒性缓解诱导化疗之后，服用诺氟沙星和两性霉素B这种新的药物组合方式对预防革兰氏阳性菌感染和真菌感染具有明显的预防作用 兰索拉唑、奥美拉唑和诺氟沙星联合用药兰索拉唑、奥美拉唑和诺氟沙星联合用药兰索拉唑是一种新型的苯并咪唑药物，50位十二指肠溃疡患者随机服用兰索拉唑或者奥美拉唑，并分别配以诺氟沙星联合服用两周。 通过6个月的随访期，兰索拉唑、诺氟沙星联合用药组和奥美拉唑、诺氟沙星联合用药组对治疗溃疡同样有效(96.1 vs 95.5%, p > 0.05)，根除幽门螺旋菌的概率为（76.9 vs 63.9%, p > 0.05），都表现出较低的复发率。 兰索拉唑、奥美拉唑和诺氟沙星联合用药对十二指肠溃疡中幽门螺旋菌的感染具有良好治疗效果 新诺明/甲氧苄氨嘧啶和诺氟沙星联合用药新诺明/甲氧苄氨嘧啶和诺氟沙星联合用药经过全身性化疗，白细胞（WBC）数量少于2000/ul（或者根据WHO毒性标准，3级或4级患者）的75位肺癌患者，分为两组。 组A服用新诺明/甲氧苄氨嘧（2 g/day）和诺氟沙星（600 mg/day）。组B只服用新诺明/甲氧苄氨嘧。在组A中，由于白细胞减少引起发烧的病人数量为2/63(3.2%)，组B中病人数量为10/63（15.6%）。两组之间的差异很明显。 新诺明/甲氧苄氨嘧啶和诺氟沙星联合用药可以较好的预防肺癌病人中，由于化学疗法引起的发烧等症状 诺氟沙星和华法林阻凝剂联合用药治疗消化道出血诺氟沙星和华法林阻凝剂联合用药治疗消化道出血10位健康的白人男性口服华法林（30mg）或者服用华法林-诺氟沙星（400mg）。6天之后，分别测量两组病人中华法林的浓度和前凝血时间。华法林药物代谢动力学参数，华法林药物体内清除的半衰期，总体清除率，表现分布容积，血浆峰值浓度在两组病人中没有明显差异。在凝血素的处理下，通过测量凝血面积和最大响应时间，诺氟沙星没有明显影响华法林的抗凝血作用。 在病人同时需要服用这两种药物时，诺氟沙星和华法林在药物代谢动力学和药效学没有发生互作。 诺氟沙星和磷霉素联合用药治疗慢性中耳炎诺氟沙星和磷霉素联合用药治疗慢性中耳炎通过诺氟沙星和磷霉素联合用药治疗慢性中耳炎的研究，结果如下： 1、分级抑菌浓度指数（FIC index）小于或等于0.5，从慢性中耳炎患者分离得到的金黄色葡萄球菌抑菌浓度指数为66.7% (4/6)，对绿脓杆菌抑菌浓度指数为80.5% (4/5)。 2.临床效果：两例患者治疗极好(18.2%)，六例患者治疗效果较好(54.5%) ，三例患者治疗效果较差(27.3%)。 3. 通过诺氟沙星和磷霉素联合用药，11种细菌中有9种彻底根除，6种金黄色葡萄球菌抑制5种品系，5种绿脓杆菌中抑制4种品系。 4.在试验中，没有发现不良反应或异常。 null建 议【孕妇及哺乳期妇女用药】 诺氟沙星可透过胎盘屏障，孕妇应避免使用。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。 本药可分泌至乳汁，其浓度可接近血药浓度，哺乳妇女应用本药时应停止哺乳。 【儿童用药】 诺氟沙星等喹诺酮类药物在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节病及肿胀，故不宜用于青春期前儿童。 【老人用药】 老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。高龄病人按日常剂量服用还可以引起血药浓度升高和低血糖等。故对老年患者，调整给药剂量null 谢 谢