第六章芳酸类非甾体抗炎

nullnull何淑华 吉林大学珠海学院第六章null本类药物的结构特征（共性）①苯环本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。②羧基-COOH直接与苯环相连.如水杨酸类、苯甲酸类药物;或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连，如芳基丙酸类。③其他取代基：如酚羟基、氨基等 null 一.水杨酸类346双水杨酯二氟尼柳典型药物结构null二、苯甲酸类苯甲酸（钠）羟苯乙酯丙磺舒甲芬那酸1null三、芳基丙酸类布洛芬酮洛芬萘普生吲哚美辛1null四、其他非甾体抗炎药美洛昔康对乙酰基酚1null 主要性质 （一）酸性 决定于分子结构中游离-COOH。 邻位取代基影响：—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱 邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强 1null（二）水解性 分子中具有酯键、酰胺键的药物，均可发生水解反应。 （三）吸收光谱特性 分子结构中具有苯环及特征取代基，均有紫外、红外吸收光谱特征，用于鉴别。 （四）基团特征 特征官能团、特征元素具有特殊理化性质用于鉴别。1null1.三氯化铁反应鉴 别2阿司匹林紫堇色 双水杨酯紫色 二氟尼柳深紫色nullnull2.重氮化-偶合反应： 具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基药物的反应-萘酚橙红色↓贝诺酯有该反应吗？如何进行？对氨基水杨酸钠2null 三、氧化反应吲哚美辛2＋H2SO4紫色鉴 别null四、水解反应（酯结构可被水解）阿司匹林醋酸臭气↑2null五、红外光谱鉴别2null特殊杂质及检查Acetyl Salicylic AcidSA⊙Aspirin生产工艺3双水杨酯null——为反应中间体和水解产物 乙酰化不完全、储藏过程中水解 原理——水杨酸有游离酚羟基，可与高铁离子反应，产生紫堇色，而阿司匹林不含游离酚羟基，无此反应。 ——取一定量样品和水杨酸对照品与硫酸铁铵反应，比较紫色深浅，规定样品液颜色不得较对照品颜色深。 ChP2010采用HPLC检查游离水杨酸游离水杨酸3null检查——酚、苯酯类杂质。 有关物质方法：HPLC 自身对照null限量 原料：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓、肠溶胶囊、泡腾片：3.0%（HPLC法） null甲芬那酸中特殊杂质的检查合成工艺邻-氯苯甲酸2，3-二甲基苯胺甲芬那酸检查项目： 2，3-二甲基苯胺 GC法 限度0.01%null二氟尼柳中有关物质的检查合成工艺AB检查方法*检查方法有关物质A：TLC法（正相） 有关物质B：HPLC法（反相） 自身对照法检查有关物质A和B。 自身对照法内涵：相同药物，不同浓度，相互比较，主点限量。⊙PAS-Na 特殊杂质检查⊙PAS-Na 特殊杂质检查间氨基酚 Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，加入H2O， 用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成 杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30ml USP HPLC法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L) -CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g) (425：425：150)　　 254nm检测　内标：磺胺 null 对乙酰氨基酚中的特殊杂质工艺：对乙酰氨基酚 有色氧化产物乙醇溶液的澄清度与颜色：中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比浊，比色）有关物质：中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯苯乙酰胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等） 对氨基酚的检查特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)null对氨基酚及有关物质 乙酰化不完全或贮藏不当引起水解－毒性较大并有色泽检查方法： HPLC，C8，磷酸-磷酸盐缓冲液-加10%四丁基氢氧化铵溶液-甲醇流动相，外标法对氨基酚不得超过（0.005%）。杂质总量不得超过0.5%。 注：对氨基酚对照溶液不稳定，应临用前新鲜配制。特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)对氯苯乙酰胺检查方法：HPLC 对氯苯乙酰胺不得超过（0.005%）。 含量测定 含量测定⊙酸碱滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例 苯甲酸　pKa 4.20 水杨酸　pKa 2.98　酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法4直接滴定法 直接滴定法 pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解 双水杨酯、二氟尼柳、甲酚那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生和尼美舒利均可采用本法测定。注意点：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysis水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysisUSP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4 美洛昔康可用本法测定两步滴定法 Two-step titration两步滴定法 Two-step titration用于Aspirin片测定 片剂中有稳定剂水解产物 水杨酸SA HAc为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法null第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc两步滴定法 ⊙双相滴定法 Titrimetry in two phases⊙双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 用于苯甲酸钠的测定 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断。因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法null⊙柱分配色谱-紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr. ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA与SA 如USP用柱分配色谱-UV测定ASA Capsule280nmnullColumn Partition Chromatography, CPC硅藻土+ NaHCO3阿司匹林栓 Aspirin suppositories阿司匹林栓 Aspirin suppositories外标法测定 供试品溶液：取本品5粒，精密称定，置烧杯中，40~50℃微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，精密称取适量(ASA约0.15g)， P216⊙HPLC ChP2010讲义