右旋糖酐结晶

2000年第 9卷第 9期 右旋糖酐注射液的结晶沉淀物问题探讨 口河南省郑州化学药业有限公司 (郑州 450053) 薛忠良 摘要 右旋糖酐注射液在 生产和贮存过程 中常会发生片状结晶沉 淀 ，这些沉淀物就是右旋糖酐。在输液生产中采用回收吸 附法或二 次加 热 浓配法 除去 ，效 果较好 。 关键 词 右旋糖 酐 片状 结 晶沉淀 回收吸 附 二 次加 热浓 配 在生产和贮存过程 中，右旋糖酐注射液常常会产生片状结晶 沉淀 ，其 中尤 以小分子右旋糖酐 为甚 。尽管这些结晶沉淀物在 100～ll0℃加热即可溶解，澄明度合格者不影响临床疗效。但在澄 明度检验时，常常会影响观察 ，易造成错判 ，也会使医务人员和患 者对药品质量产生疑惑。因此 ，在生产中尽力消除和减少这些结晶 沉淀物，提高输液澄明度，是十分必要 的。 1 结晶沉淀物的产生及影响因素 l，1 产生 ：国内外专家对右旋糖酐注射液中的结晶沉淀物进行过 系统鉴定 ⋯，认为结晶沉淀物的物理化学性质 ，如元素组成、熔点、 比旋度、特性粘度 以及在不同溶剂中的溶解性 ，都与右旋糖酐基本 上无差异，因此可证实这些结晶沉淀物就是右旋糖酐。关于结晶沉 淀物形成的机理 ，Aizawa等认为 ⋯，右旋糖酐分子中含有较多的羟 基 ，右旋糖酐分子之间、右旋糖酐分子和水分子之间 ，都有强烈的 亲和力，如果右旋糖酐分子之间的亲和力大干右旋糖酐分子和水 分子之间的亲和力，右旋糖酐分子就以氢键的方式结合 ，形成沉淀 物 ： 1．2 影响结 晶沉淀形成的因素 研究明造成结晶沉淀形成有 诸多因素 ，认为以下因素较为重要。 1．2．1 制取右旋糖酐时发酵温度的影响：Hothorm发现“【，当发酵 温度在 37℃时制取 的右旋糖酐所生产的注射液不产生 片状沉淀 物，而在 30、23、l8℃发酵制取的产品所生产的注射液 中沉淀物分 别增加 到 3％ 、l4％和 35％ 。 1．2．2 生产注射液时加热温度的影响：Ho~orm还发现 ⋯，(1)加 热配制又经高压灭菌者 ，有 ll，4％ ～60％产生结晶沉淀物 ；(2)室 温配制经高压灭菌的，有 25％ ～50％产生结晶沉淀物 ；(3)室温配 制而又未高压灭菌者 ，则不产生结晶沉淀物。 1．2．3 其它因素：(1)贮藏条件：30~C以上贮藏，较易产生结晶沉 淀，而 20~C则不产生结晶沉淀；(2)装量 ：同样条件下 ，灌装量越少 越容易产生结晶沉淀物；(3)胶塞中含有锌化合物时，易产生大量 结晶沉淀物。 2 对策与实验 研究了专家论述，观察并查阅了本厂历年来右旋糖酐注射液 的生产情况 ，认为我们 的情况与专家们的论述相符。要解决结晶沉 淀物的析出问题，除了控制原料发酵温度及胶塞等 因素需要 有关厂家和车间协助解决外 ，主要应在注射液的生产全过程 中予 以注意 和改进 。 2．1 回收吸 附除去 药液 中结 晶沉淀 物 ：由于 结 晶沉淀 物具有 加 热 时溶解，冷却时析出的特性 ，采用回收吸附经过滤去除药液中已经 析出的结晶沉淀物。具体方法是：(1)常规 回收 ；(2)低温 (40～ 50℃)并加活性炭吸附；(3)过滤脱炭。采用这样方法处理后 ，原先 药液 中的结晶沉淀物几乎全部可以除去，且再经高压灭 菌也很少 会有结晶沉淀再次析出。见表 1。 2．2 二次加热浓配法 ：虽然回收吸附法几乎全部可以去除药液 中 制剂技术 表 l 小分子右旋糖酐葡萄糖注射液(原工艺)回收处理与否对产品 澄 明度 的影响 注：灯检合格率受多种因素影响，本表及表 2所列数据仅供参考。 沉淀物 ，但大生产却不适合 ，一是浪费时间 ，等于用生产两批多的 时间 只生 产 了一 批产 品 ；二 是 回收 过滤 过程 中会 造 成大 量药 液 和 包装的损耗。我们采用二次加热浓配法除去这些杂质。具体方 法是：(1)常规高温浓配；(2)快速冷却降温并用活性炭吸附；(3)过 滤前再次升温。采用这种方法的原理是：当常规高温浓配时溶解的 结晶物 ，遇快速冷却降温时就会结晶析出并很快被活性炭吸附，而 再次加热时，只需加热到便于过滤的温度，而不必升至溶解右旋糖 酐时所需 的高温 ，所 以被吸附的结晶沉淀物就不容易脱吸附再次 溶解，经过滤即可除去 ，见表 2。当然，条件许可的话，经两次加热 ， 再次过 滤 ，效 果会更 好 。 表 2 小分子右旋糖酐葡萄糖注射液采用二次加热浓配法后澄明度 统计表 3 讨论 3．1 右旋糖酐注射液中的结晶沉淀物是糖酐的浓缩脱水产物，与 原料发酵时的温度 、配制注射液时的加热以及其 它一 些因素有 关 。 3．2 要防止和消除结晶沉淀物，一是要严格控制原料的发酵温度 不可过低；二是在配制注射液时采取二次加热浓配法可以除去这 些杂 质 ；三是 一旦 发现输 液 瓶 中产生结 晶 析出 的沉淀 物 ，可 以采取 回收 吸附 法除去 。 3．3 其它：快速加热灭菌和灭菌后 的迅速冷却降温，以及低温 (20~C)贮藏等，也是应采取的措施。 参考文献 1 赵全林，赵本樱，梅元灿主编 ．输液的工业生产 ．北京：中国匡药科技 出版 社 ．1991．196 · 37· 维普资讯 http://www.cqvip.com