2.11 皮肌炎的治疗

皮肌炎的治疗 皮肌炎（DM）是一种急性或慢性的主要侵犯肌肉和皮肤的炎症性自身免疫性疾病，如无皮肤症状时可称为多发性肌炎（PM），在临床上Bohan等将PM/DM病谱分为五种类型，即：Ⅰ型—多发性肌炎；Ⅱ型—皮肌炎；Ⅲ型—伴有恶性肿瘤的皮肌炎；Ⅳ型—儿童皮肌炎和Ⅴ型—伴有其他结缔组织病的皮肌炎。1991年Euwer又提出Ⅵ型—无肌病性皮肌炎。 目前认为PM/DM是一种可以治疗的疾病，但由于本病可自然缓解和加重，故评价疗效是比较困难的。现将其治疗方法综合如下： 一般治疗 包括休息、营养和理疗等。在疾病的急性期有进行性肌无力时必须卧床休息，最好能住院治疗，如有病灶感染，则应予控制或移除。有活动性肌炎时，常存在有负氮平衡、厌食、咽下困难等也会使营养问题加重，故应计算热卡，每天至少共给2500卡（约1万焦耳）。 当急性期病情严重时，咽喉部肌肉受累有时能引起吸入性肺炎，故此时可用鼻饲，并取头高位睡眠。 急性症状被控制后，病人应开始作被动性活动，并鼓励病人逐渐起床作轻微活动，物理治疗如按摩、热浴及透热等也很重要，以防止因肌肉萎缩和挛缩影响关节活动而致残，如已产生挛缩畸形者可用矫形外科方法治疗。 主要治疗 1、 糖皮质激素 是目前本病治疗中的首选药物，它不但可改善肌炎症状，而且可以控制发热、皮疹，减少钙化及肌肉挛缩的发生率，能使大多数病人的病情得以缓解，尤其对急性患者，往往能帮助度过危险期。在发病的头2个月内用药，常可获得最好的疗效，儿童的反应要比成人好。所有6种类型的病人都需要用激素治疗，其原则为早期大量应用，以后用小剂量维持治疗。一般来讲用得越早越好，对典型的PM和DM病人效果最好，而对合并肿瘤的病人最差，治疗应当用足量，应用的初量在成人约相当于泼尼松1mg//kg/d（50~60mg/d），少数严重的病例需80~100mg/d，儿童为2mg/kg/d，持续应用4~6周，如激素量已足，则通常在2~4周内肌酶（主要是CK）逐渐下降（如不下降，则可按50%的增量方法递增以达到所需治疗量）。而当临床和实验室指标显示改善时，可缓慢减少激素量，一般每2周可减量10%左右，约在半年后有望将初量下降1/2，以后找到适当的维持量长期维持，维持量应在2年以上。 对严重的用常规量激素治疗不能控制的皮肌炎，激素冲击疗法常是一种有效的治疗方法，其基本方法为用甲泼尼龙1g，加入生理盐水或5%葡萄糖水中静滴2~4小时，每日1次，连用3~5天为一疗程。Laxen等提出冲击疗法对轻型儿童型皮肌炎效果也特别好，短期巨量的激素治疗比长期激素治疗副作用更小。在使用激素的过程中，应注意各种并发症发生的可能性，也要注意一般肌无力等肌肉症状的改善大多迟于各种实验室检查的改善。由于氟化激素如地塞米松和阿赛松等能引起类固醇性肌病和使肌肉萎缩，故不宜用于本病治疗。晚近已发现CK正常的DM病人往往对激素治疗不敏感，预后也较差。 2、 免疫抑制剂： 如果激素治疗不能使本病缓解（约1/5的急性病人用激素治疗无效治疗或对激素不能耐受），则应考虑用免疫抑制剂来治疗，有人认为应用免疫抑制剂的指征为病人用大量泼尼松治疗2个月以上病情仍活动者。对长期应用激素有特殊危险性的病人加用免疫抑制治疗也特别有用（可能减少激素用量），约1/2→3/4病人对免疫抑制剂反应良好。 甲氨喋呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）和硫唑嘌呤（AZP）是研究得最多的免疫抑制药物。MTX对皮肌炎效果最好，是本病第一线的辅助治疗方法，一般口服或静滴（静脉给药时肝门静脉药物的浓度较低，相对安全，但不可肌注，因可导致肌酶升高）。在成人，MTX的用量最初为10~15mg/WK，并逐渐加为25~40mg/WK，最大可达50mg/WK（0.5~0.8mg/kg/W），以后可改为口服，每周用药3次，每12小时1次，每次2.5mg~12.5mg，一般要4~8周后才见效。比起其他免疫抑制剂，MTX用于PM/DM副作用较小，但有约1/3的病人被迫停药，因长期治疗可致肝损害及致死性的过敏性肺炎、严重腹痛、机会感染等。 CTX是儿童皮肌炎可选择应用的一种免疫抑制剂，剂量为2~4mg/kg/d，最好在早晨用，并多饮水，以防止出血性膀胱炎的发生。CTX常可使单用激素抵抗的病人病情逆转，CTX也是间质性肺炎病人的主要适应证。 AZP也可用于治疗本病，剂量为2~3mg/kg/d，，病情缓解后能减少为1mg/kg/d；但使用AZP时应注意可能出现的药物性肌病。 环孢菌素A治疗本病也有效，它可阻滞细胞因子编码基因（如白介素-2）的转录而损伤T细胞的增殖，可明显减轻肌溶解和改善轻瘫症状，往往在1周内即能见效，剂量为3~5mg/kg/d，但应注意高血压和肾毒等不良反应。 新型免疫抑制剂霉酚酸酯（骁悉）与糖皮质激素联合治疗对部分难治性病人有效，对用MTX等不能耐受或有禁忌症者尤为合适，它可作为MTX的替代药物及糖皮质激素的助减剂，剂量为1~2g/d，不良反应较小。 我国特有的中药雷公藤和昆明山海棠，具有抗炎和免疫抑制作用，与激素合用也有一定的效果，可减少激素用量。 应用免疫抑制剂后对疾病活动性的监视主要靠临床来评价，因有时血清肌酶在临床情况恶化前和恶化中常不升高。 应用免疫抑制剂时，应考虑到继发恶性肿瘤的危险性，激素和免疫抑制剂合用虽可以增加疗效和减少激素的剂量，从而减少激素的不良反应。但亦可能导致严重不良反应，故在应用时应权衡利弊。 3、 血浆置换（血浆去除）术 本疗法可除去特异性自身抗体、细胞因子及参与组织损伤的非特异性 炎症介质和免疫复合物，而在儿童皮肌炎肌肉活检中可见血管壁有Ig和C3的沉积，故本方法对小儿病例有显效，可使皮疹消退、肌力增强、吞咽恢复、血清肌酶水平下降，肌电图、肺活量和肌肉病理变化改善。 4、 大剂量输注免疫球蛋白（IVIg） 可被证明为细胞毒疗法的一种安全的替代疗法，并可有减少激素用量的作用，剂量为1g/kg/d×2天或0.4g/kg/d×5天为1疗程，每月1疗程，平均疗程约4个月，不良反应有恶心、呕吐和意识模糊，此疗法安全、可靠，无激素及其他免疫抑制剂的不良反应。Dalakas用IVIg治疗12例，11例有效。 5、 新型生物制剂英夫利昔（Infliximab）是一种单克隆抗体，可特异性地且高亲和力地与TNF-α结合，中和TNF的生物活性，用3~5mg/kg，每4周1次，尤其是与MTX同用可改善肌无力和肌痛症状。 6、 胸腺切除：仅用于极少数对激素和血浆置换抵抗者有效。 7、 全身放疗：对严重和顽固的病人可作为最后的尝试手段。 其他辅助治疗 1、 蛋白同化剂： 苯丙酸诺龙或丙酸睾丸酮100g/wk肌注，康力龙2mgTid等可促进蛋白组成 代谢，减少肌酸尿的排泄，从而有利于肌力的恢复。 2、 维生素E： 大剂量（0.6~1.0g/d）可使尿肌酸排泄减少和防止肌萎缩。 3、 能量合剂 包括（ATP40mg，辅酶A100u，维生素B6 50mg，胰岛素8u，10%氯化钾10ml，10%葡萄糖水500ml）静滴，每日一次或单纯ATP口服（或静注、肌注）可供给肌肉收缩时的能量，改善肌无力症状。 4、 钾盐 钾离子为维持细胞新陈代谢、神经冲动传导和肌肉收缩所必须，可帮助改善肌无力症状，用量为口服氯化钾3g/d。 5、 非甾体类抗炎药 水杨酸盐和消炎痛等对轻型或局限性PM/DM病人，可帮助减轻肌痛和关节痛症状。 6、 薄芝（肌生）注射液是由中药灵芝经发酵培养、提取而制成，为免疫增强剂。并可降低肌酶，可用4ml，Q.d，肌注，或有片剂口服。 7、 抗生素 儿童DM与感染关系密切，故在应用激素治疗的同时合并应用抗生素（青霉素、红霉素等）有一定的效果。 对特殊器官受累的治疗 1、 皮损：治疗较为困难，且与肌炎的改善并不一致。 1， 外用高SPF的避光药； 2， 外用高效激素对皮损有些帮助； 3， 羟基氯喹0.2~0.4g/d（可加用阿的平0.1/d），但对肌炎无效，甚至可引起肌肉损害； 4， 对常规治疗抵抗者可用小剂量MTX（2.5~30mg/w）治疗； 5， UVA治疗； 6， 维甲酸内服； 7， 每月1次IVIg可消除皮损，这是治疗皮疹最好的方法； 8， 恶性红斑病人应搜索肿瘤并予以治疗，疗后红斑可逐渐消退； 9， 沙利度胺对皮损局限者有效； 10， 近报道，0.1%他克莫司软膏外用有效， 2、 钙质沉着 可发生于皮肤、皮下、关节周围和肌肉内，儿童、慢性期尤多，常为预后良好的指针。其主要成分为羟磷灰石结晶，可急惹对软组织的炎症反应引起发热、疼痛和局部无菌性坏死性脓肿，治疗较困难，当有症状和部位、大小合适时可行外科切除术。小剂量秋水仙素（﹤2mg/d）对抑制慢性病人因广泛性钙质沉着所致的局部和全身炎症有效，但对钙质沉着本身无效。小剂量法华令也可改善钙质沉着。此外，依地酸钠、丙磺舒和氢氧化铝也值得试用（后者减少磷的吸收），晚近报道阿仑膦酸治疗钙质沉着有效。 3、 食道受累 对咽下困难和食道反流症状用H2受体拮抗剂甲氰咪胍和雷尼替丁及质子泵抑制剂奥美拉唑十分有效。抬高床头、多餐少食对改善症状也有帮助。 4、 血管炎 皮肌炎的血管炎改变对全身糖皮质激素治疗的反应良好，抗疟药可作为第二线药物应用，对顽固病人可用秋水仙碱和氨苯砜，伴有血小板血栓形成者和广泛血管炎者可应用抗血小板药物治疗（包括阿司匹林650mg、潘生丁400mg和苯磺唑酮400mg/d）。 5、 心脏受累 约2/3以上的病人有心脏受累（其中1/3仅为传导纤维受影响），如发生心力衰竭应予重视，给予强心、利尿和血管扩张药治疗。 6、 肺部受累 有弥漫性间质性肺部病变者激素、环孢素、CTX冲击有效，小剂量MTX、AZP等与激素合用可延长疾病的缓解期。用脂溶性前列腺素E1和己酮可可碱治疗也有一定的疗效。对严重者或呼吸肌受累者需要应用人工呼吸器。 7、 妊娠 可激发或使本病加重，死胎、新生儿死亡率和早产率也增加。故本病病人应在疾病的缓解期才能考虑妊娠。 8、 伴有恶性肿瘤者 约15~20%病人与恶性肿瘤同时存在，尤其对中老年患者应详细多次反复检查，如发现后必须及时给予治疗，最好能用外科等根治方法。对不能根治者甚至姑息治疗也往往能使本病症状改善。 9、 雷诺现象： 如出现雷诺现象应戒酒、避免寒冷、内服硝苯吡啶、哌唑嗪、潘生丁、卡托普利、己酮可可碱以及血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ拮抗剂氯沙坦等。 最后应当指出： 对本病治疗效果的判断，应根据临床表现的改善（皮疹和肌力试验等）、重要器官功能的测定、肌电图、肌肉活检和血清肌酶（特别是CK）的监测结果来综合。 2007年Dinh等将皮肌炎的治疗方法归纳如下表： 治疗类型 皮肤病变 肌肉病变 局部 避免日晒，广谱防晒剂 外用保湿剂，外用他克莫司 外用糖皮质激素（Ⅰ、Ⅱ级） 全身 抗疟药，氨苯砜，系统用糖皮质 甲泼尼龙冲击，系统用糖皮质 激素，局注激素，霉酚酸酯 激素，硫唑嘌呤，霉酚酸酯， 甲氨喋呤，硫唑嘌呤，维甲酸 环孢素，IVIg，甲氨喋呤， IVIg，苯丁酸氮芥，环孢素 生物制剂（TNF-α拮抗剂） 利妥昔单抗 PAGE 6