抗组胺药治疗皮肤病的进展

null抗组胺药治疗皮肤病的进展抗组胺药治疗皮肤病的进展广东省皮肤性病防治中心 顾有守 历史回顾 历史回顾1910年Dale首先从霉菌麦角中取得组胺而证实其存在，20年代组胺被认识为过敏性皮肤病（如荨麻疹）的主要致病介质。 1937年Staub等发现了组胺拮抗剂。 1942年第一个抗组胺药phenbenzamin进入市场。 1945年化学合成了苯海拉明。 1946年又合成了派力苯等。 从1942~1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世。 抗组胺药的基本药理作用 抗组胺药的基本药理作用 是与组胺竞争靶细胞膜上的受体，阻断组胺与之结合后产生的生物效应。并不能中和或破坏组胺，也不能减少其释放。传统的抗组胺药治疗过敏性疾病的：传统的抗组胺药治疗过敏性疾病的：优点为: 安（全）、灵（验）、方（便）、 （价）廉。 缺点为： 困（倦）、耐（受）、短（效） 干（渴）。按化学结构可把传统抗组胺药分为6 类：按化学结构可把传统抗组胺药分为6 类：1、乙醇胺类（苯海拉明） 2、烃胺类（扑尔敏） 3、乙烯二胺类（去敏灵） 4、哌嗪类（羟嗪） 5、吩噻嗪类（非那根） 6、哌啶类（赛庚定）传统抗组胺药还可有不同程度的传统抗组胺药还可有不同程度的 抗胆硷、抗炎、抑制中枢神经系统、 抗呕吐、抗惊厥和局部麻醉作用，它 们均主要经肝脏代谢。从上世纪80年代起，为克服传统抗组从上世纪80年代起，为克服传统抗组胺药的缺点，新一代（第二代）抗组 胺药问世。它们抑制中枢神经系统和 抗胆硷作用轻微，作用持久，具有长 效和强效的特点，已逐步替代经典的 抗组胺药。属于第二代抗组胺药的药物有：属于第二代抗组胺药的药物有：酮替芬（1979） 特非那定（1981） 阿斯咪唑（1983） 氯雷他定（1988） 西替利嗪（1988） 阿伐斯汀（1988） 依巴斯汀（1990） 非索那定（1996） 咪唑斯汀（1998） 左西替利嗪（2001） 地氯雷他定（2001）依匹斯汀（2003） 其他还有氮卓斯汀、奥沙米特等 null有人将某些第二代抗组胺药的活性代谢产物如特非那定的代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢产物地氯雷他定称为第三代抗组胺药，它们的临床疗效与母药相当或更好第二代抗组胺药的抗敏机制：第二代抗组胺药的抗敏机制： 在靶细胞H1受体部位竞争性拮抗组胺， 干扰介质从肥大细胞释放，作用于白三 烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子 等而抑制后期的过敏反应。药代动力学：药代动力学：分子量较大，脂溶性差，具有长的侧链，口服吸收率从很好到最好，最高血浆浓度（Cmax）一般在1~3小时内到达，以依匹斯汀、阿化斯汀和西替利嗪为最快，氮卓斯汀最慢。当有活性代谢产物形成时，其Cmax在服母药后0.5~2小时见到。分布：分布： 大多数药均有高的血浆蛋白结合率（<90%），其中阿斯咪唑、酮替芬和氯雷他定较亲脂，其他均较疏脂。代谢和消除：代谢和消除：代谢途径各异，除西替利嗪、非索那定、地氯雷他定和咪唑斯汀外，几乎均可被肝脏代谢为活性代谢产物。通过肝脏代谢者，多数是通过CYP450的3A4同功酶，如因肝病或因CYP450 3A4系统受抑制，则母药（特非那定、阿斯咪唑、依巴斯汀）可积累而产生心脏毒性。不良反应：不良反应：一、中枢作用： 1，嗜睡的中枢神经系统作用：一般引起中枢镇静作用的危险性低，但西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀和氮卓斯汀嗜睡率>10%。 2，其他中枢神经系统作用：阿斯咪唑、氮卓斯汀和酮替芬有刺激食欲和引起体重增加的作用。二、周围作用：二、周围作用： 1，心血管作用：特非那定、阿斯咪唑等可致心律失常，使心脏复极化延迟，阻滞心肌细胞钾通道，最终导致QT延长和心尖扭转型室心速。过量服药、肝功能受损或同时使用CYP450 3A4酶抑制剂均能导致代谢障碍。2，致畸和哺乳期应用：2，致畸和哺乳期应用：被FDA定为B级的药物有：阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定。 被定为C级的药物有：阿斯咪唑、非索那定、特非那定。 不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。皮肤科适应证：皮肤科适应证： 一、荨麻疹：有效率>70~90%。Slater认为西替利嗪、咪唑斯汀、特非那定和依巴斯汀的疗效比其他第二代抗组胺药稍好。Handa证实西替利嗪治疗慢性特发性荨麻疹的疗效比非索那定好。二、特应性皮炎：二、特应性皮炎：主要用于控制瘙痒症状，以（左）西替利嗪、酮替芬和（地）氯雷他定最好。 三、对丘疹性荨麻疹，皮肤瘙痒症、湿疹、慢性痒疹等也有一定的疗效。临床应用中应注意的问题：临床应用中应注意的问题：一、当应用某种抗组胺药疗效欠佳时，应： 1，另选化学结构不同的其他抗组胺药； 2，可选用兼有抗其他介质或抗炎作用的抗组胺药，如咪唑斯汀可抑制白三烯、氯雷他定可抑制粘附分子表达等； 3，两种或数种药联合应用，第一与第二代拮抗剂联合，长效与速效拮抗剂联合应用，但化学结构均为同一类药不宜联用； 4，适当加大剂量； 5，H1与H1拮抗剂的联合应用。二、熟悉各种抗组胺药的药代动力学特点：二、熟悉各种抗组胺药的药代动力学特点：不同药物药代动力学不同，起效快慢与药物的H1受体的结合速率有关。而维持时间取决于药物与H1受体的解离速率, 在肝脏的代谢，代谢产物的药理活性、排泄、给药方法等有关。应注意药物的蓄积及药物间的相互作用。三、重视药物的不良反应：三、重视药物的不良反应： 1，中枢神经系统的镇静作用：第二代抗组胺药并非完全无中枢镇静作用，与酒精、苯二氮卓类药同时服会加重镇静作用。2，对肝肾的影响：2，对肝肾的影响：各药代谢途径迥异。有的经肾排泄（左西替利嗪），在通过肝脏代谢的药物中，多数是通过CYP450 3A4同功酶，有的是通过CYP450 3A4和2D6二种同功酶代谢（氯雷他定），有的主要通过肝脏的葡萄糖醛酸化代谢，少部分通过CYP450 代谢（咪唑斯汀），熟悉其代谢途径可避免增加肝肾负担。对心脏的毒性作用：对心脏的毒性作用：一些第二代抗组胺药结构与奎尼丁相似，如蓄积在血清内可引起奎尼丁样心肌复极化延迟，产生QT间期延长，甚至引起威胁生命的尖端扭转性室性心动过速（可产生阿斯综合征、室颤而死亡）。如发生早期可洗胃、注射吐根碱，重时静滴异丙基肾上腺素，必要时可安置起博器。null而第三代抗组胺药因其与其他药物的相互作用少，不会造成心脏组织的损害，具有更低的中枢作用及心脏作用，为临床应用提供了更多跟好的选择。4、致畸作用：4、致畸作用：多数二代抗组胺药对孕妇和胎儿影响按FDA分类属B类和C类。妊娠早期应禁用，后期可酌情考虑用B类药阿伐斯汀、（左）西替利嗪、（地）氯雷他定及第一代的扑尔敏、赛庚定、苯海拉明等。 5、其他不良反应有： 体重增加、胃肠道症状、精神兴奋和全血减少等几种最新抗组胺药介绍几种最新抗组胺药介绍非索那定（Fexofenadine） 是特非那定在体内有活性的代谢产物，属哌啶类。1996年上市，为H 1受体拮抗剂，并可降低粘附分子的表达和IL-8的释放。不易透过血脑屏障，无镇静和抗胆碱作用。口服60mg后92%可从排泄物中回收（80%在粪中，12%在尿中），85%为药物原形，表明系统代谢非常少。无活性代谢产物。null由于非索那定几乎不在肝脏中进行代 谢，故不会与肝细胞CYP450 酶系统代谢的药物相互作用，不会因蓄积而导致心肌钾通道阻滞所带来的危险口服60mg，每日2~3次（120mg~180mg/d）安全性好，无延长QT间期和心律失常的危险。咪唑斯汀（Mizolastine）咪唑斯汀（Mizolastine）是苯丙咪唑 的衍生物，1998年起应用于临床，为强效特异性外周H1拮抗剂。除抑制肥大细胞释放组胺外，还可抑制由花生四烯酸（经5-脂氧合酶作用后产生白三烯）诱发的炎 症，既作用于过敏反应的即刻期，又作用于晚期，故具有抗组胺和抗过敏的双重特性。吸收迅速，主要代谢途径为：吸收迅速，主要代谢途径为： 经肝脏的葡萄糖醛酸化，占65%。未发现有活性代谢产物。 本品除对慢性特发性荨麻疹有效外，对寒冷性荨麻疹和日光性皮炎也有效。 成人口服每日1次，每次10mg。 安全性好，偶有头痛、嗜睡、疲倦、体重增加。地氯雷他定（Desloratadnie）地氯雷他定（Desloratadnie）为氯雷他定的活性代谢产物，属哌啶类。 与H1受体的结合能力更强，并能阻止细胞 间粘附分子的表达和可溶性粘附分子释放， 抑制组胺从肥大细胞释放。 不易透过血脑屏障，基本不嗜睡，也无心 血管副作用。口服吸收快，半小时可测得其血浆浓度，口服吸收快，半小时可测得其血浆浓度，消除半衰期为27小时，连服半月未发现有 药物蓄积，除治疗慢性特发性荨麻疹外， Juhling（2004）证实对寒冷性荨麻疹有效。 口服成人 5mg/d。 不良反应轻微，无明显的药物相互作用， 可与CYP-450酶系抑制剂合用。依巴斯汀（Ebastine）依巴斯汀（Ebastine）属哌啶类H1受体拮抗剂，1990年由西班 牙开发。药物进入体内后几乎完全转化为 有药理活性的代谢产物—羟酸代谢物卡巴 斯汀（Carebastine），它具有更强的抗组 胺作用，本药及其代谢产物均不能穿过血 脑屏障。null 一次口服10mg后，1~3小时起效。 主要从尿中排出，与食物同服可增加其生物利用度。 已确定与唑类或大环内酯类药联用，有药 代动力学和药效动力学方面的相互作用， 使QT间期延长。 口服成人量10mg/d，重者用20mg/d。 头痛、口干和倦困较常见。左西替利嗪（Levocetirizine）左西替利嗪（Levocetirizine）为盐酸西替利嗪的R—异构体，属哌嗪类。因西替利嗪由两种等量的异构体即S异构体和R异构体组成，前者无抗组胺作用，故口服后者5mg与口服10mg西替利嗪疗效相似。 本药不经肝脏代谢，多以原形从尿中排泄，应用本药可提高西替利嗪的抗组胺作用，改善药物的体内代谢和安全性。null 成人用量为5mg，每日1 次。 不良反应较西替利嗪低，以口干和嗜睡为 主，无明显心脏毒性，对造血系统和肝、 肾功能均无显著影响，总的不良反应发生 率为14%。依匹斯汀（Epinastine）依匹斯汀（Epinastine）是在传统的H1拮抗剂阿扎他汀基础上结构修饰而来，属哌啶类。除拮抗H1受体外，对组胺 、白三烯4、PAF、5-羟色胺均有抑制作用。因难以通过血脑屏障，故嗜睡和对CNS作用小也无心脏毒性，其抑制风团和红肿的速度比西替利嗪快，疗效与之相似。未发现有活性代谢产物。 用量为成人20mg/d。氮卓斯汀（Azelastine）氮卓斯汀（Azelastine） 是吩噻嗪类衍生物，能特异性地与H1受体相结合，对血小板激活因子、IL-6、TNF-α、白三烯、前列腺素也有一定的抑制作用，具有抗组胺、稳定肥大细胞膜及抗炎的三重作用。口服生物利用度＞80%，不受饮食影响，单次口服给药的半衰期为22h，其代谢产物主要通过粪便排出，＜10%以原型排出。 不良反应：口干、头昏、困倦，属细胞色素P450 3A4药。 用量：成人4mg/d（分2次服）。 null 谢 谢