镇静催眠药

nullnull[基本概念]  第十章 镇静催眠药 是一类对CNS具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。随着剂量的增加，依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和中枢性肌松作用。 null 镇静催眠药对CNS的作用，只有量的差异，无质的区别。睡眠与睡眠障碍 1. 睡眠生理 可分两种时相： (1)慢波睡眠时相（SWS，非快动眼睡眠 NREMS） (2)快波睡眠时相（FWS，快动眼睡眠 REMS）null1.非快速眼动睡眠期(NREM睡眠)：这一时期又称正相睡眠或慢波睡眠，正常睡眠首先由此期开始。随着睡眠由浅入深，脑电图上的波幅增高，频率变慢。眼动图上无眼球的同向快速运动。null　2.快速眼动睡眠期(REM睡眠) 此期觉醒阈最高，一般的外界刺激不易唤醒。REM睡眠期交感神经兴奋，现为呼吸由深慢、均匀而变得浅快、不规则，脉搏、血压升高等。同时全身肌肉松弛，出现弥散而频繁的肌肉抽动，尤以面部和手部为多见，婴幼儿常见微笑、皱眉等动作。多梦是本期的另一主要特征，该期被唤醒者绝大多数主诉正在做梦。此期一般持续20～30分钟，之后又转入NREM睡眠。如此周而复始，约90分钟重复一次，构成一个完整的睡眠周期。 null2. 睡眠障碍 (1)入眠及睡眠持续障碍；(常见，用速效类) (2)睡眠过剩障碍；（多见于老年人、抑郁症患者及精神压力大的人，用效慢而作用时间长类） (3)睡眠觉醒节律障碍；同（2） (4)阶段性睡眠或部分性觉醒有关的机能障碍。（多梦易醒，用强、中、长效类） 多数催眠药久用，会产生耐受性和依赖性，所以现有的镇静催眠药引起的睡眠都是非生理性睡眠。 null3. 常用镇静催眠药的分类 (1)苯二氮卓类：如地西泮（安定） (2)巴比妥类：如苯巴比妥(鲁米那） (3)其他：如水合氯醛null4.共同药理作用特点 (1)剂量不同，药理作用不同 镇静催眠药从小剂量开始逐渐增大剂量，对中枢的抑制作用逐渐加深，依次可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。苯二氮卓类大剂量也不产生麻醉，且安全范围较大。 (2)反复用药易产生耐受性和依赖性null目前常用镇静催眠药为苯二氮卓类，由于其有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。 null根据作用时间的长短分为三类 ： 长效类：地西泮（diazepam，安定， valium）、氟西泮、氯氮卓 中效类：硝西泮、氟西泮 短效类：三唑仑、艾司唑仑、奥沙西泮 第一节┃苯二氮卓类 苯二氮卓类（benzodiazepines，BDZ）是目前最常用的镇静催眠药。 null【体内过程】1、吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。 2、分布：血浆蛋白结合率高，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。 3、代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。 4、排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌null【药理作用及应用】 1. 抗焦虑作用：主要用于焦虑症及神经官能症，首选地西泮和氯氮卓。　 2. 镇静催眠作用2. 镇静催眠作用（1） 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。 （2） 对快相睡眠影响小，反跳较轻，对慢相睡眠延长，但无明显不良后果。 （3） 安全性高。 对入睡困难者，选用起效快的短效类药物较好；对维持睡眠困难及早醒者，选用长效类较好。此外，应注意对因治疗。 镇静作用快，可致短暂性记忆丧失。 常用于手术麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药等，多用地西泮静脉注射。null特点：①不影响FWS，停药后很少出 现“反跳”多梦现象； ②耐受性、成瘾性较小； ③不引起麻醉；null3. 抗惊厥、抗癫痫作用 用于破伤风、小儿高热、子痫等引起的惊厥，首选地西泮和三唑仑。 能抑制由大脑皮层、丘脑、边缘系统等癫痫病灶异常放电的扩散，癫痫持续状态首选安定。null4. 中枢性肌松作用 作用的机制，可能与抑制脑干网状结构下行系统对脊髓γ神经元的易化作用，以及增强脊髓神经元的突触前抑制作用有关(抑制脊髓多突触反射)。 用于肌肉痉挛、腰肌劳损及肌僵直。null[BDZ机制] 地西泮与苯二氮卓受体(BDZ-R)结合→调控蛋白变构→GABAA-R与氯通道偶联→当GABA激活GABAA-R后→Cl-通道开放,Cl-内流→神经细胞超极化→增强GABA的中枢抑制作用。 BDZ-R，广泛存存于CNS，受体密度以皮层最高，其分布与GABAA-R（亚型-R ）分布基本一致。null1．副作用：常见服药次日出现嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降，精神不振、共济失调、动作能力低下等宿醉反应。 饮酒加重CNS抑制。 2．依赖性：连续用药，会发生依赖性，突然停药可出现戒断症状。3．急性中毒：过量可致昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼解毒（为BZ-R拮抗药）。【不良反应】 null安定（ 地西泮） 安定类药抗焦虑，镇静催眠兼肌松。 抗惊抗癫显良效，取代巴比较安全。null[构效关系] 1. C5上-H被烃基取代，才产生作用； 2. 有分枝或双键，取代基长则作用加强； 3. 以苯环取代有较强的抗惊厥作用； 4. C2上-O被S取代，显效快、短。第二节┃巴比妥类 巴比妥酸null【药物分类】长效 苯巴比妥 6-8h 原型经肾排出 中效 戊巴比妥、 3-6h 主要肝内破坏 异戊巴比妥 短效 司可巴比妥 2-3h 主要肝内破坏 超短效 硫贲妥 1/4h 全部肝内破坏 null【体内过程】 1. 药物作用的快慢、强度与脂溶性有关： 脂溶性大→易透过血脑屏障→作用快而强 2. 药物维持时间长短与药物消除的方式有关。【药理作用】 巴比妥类为普遍性中枢抑制药，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。null1. 镇静、催眠作用 特点: ⑴ 缩短FWS，久用停药后可出现反跳现象；⑵不易唤醒，有后遗反应；⑶成瘾性，耐受性较大； ⑷可引起麻醉；⑸毒性大，安全范围小。2. 抗惊厥、抗癫痫 麻醉和麻醉前给药 ⑴麻醉：静脉麻醉和诱导麻醉，用硫喷妥钠； ⑵麻醉前给药：常用苯巴比妥。null作用机制： 巴比妥类可与GABAA受体-氯通道复合物上相应的结合位点结合，可促进GABA与GABAA受体的结合，而延长氯通道开放时间，增加Cl-的内流。 null【不良反应】1．副作用：次晨出现头昏、乏力、精神不振、嗜睡等后遗反应。 2．肝药酶诱导作用 3．耐受性和依赖性：停药后出现戒断症状。 4．急性中毒：深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压下降。null解救措施：（2）对症治疗：吸O2，输液，升压药等。null水合氯醛（Chloral hydrate）作用特点： 1. 不影响FWS，停药后无反跳现象； 2. 大剂量有抗惊厥作用； 3. 对胃肠道有强刺激作用； 4. 久服也可引起耐受性、成瘾性； 5. 大剂量对心脏有抑制作用。第三节┃其他镇静催眠药