CD4+CD25+调节性T细胞与炎症性肠病研究进展

CD4+CD25+调节性T细胞与炎症性肠病研究进展 孙可歆，李永哲 蓍妻至蒜筹凳0黧：嚣划)重失专项基金资助项目， 根据cD4+CD25+；，eg的来源不同将其分为固有釜鬻蓄雩雯国家高技本研究发展技划(863计划)重失专项基金资助项目，檄瓣CD4’CD25’I’reg阴多氏强暴小恻≈蟹共分为嘲髑是一种自身免 蒜器善?善：罴祷0730，中国医学科学黼中国协和医科大学，淫c转4+cD25’feg和逶疲性cD4+cp25+Treg黼．翥羹翥气蓑妻逶讯作者：李漱哲，100730，中国医学科学黼中国协和医科大学，睇。“’。“‘。“。若4”‘堪44。“1。“。。“。器+制采明。爱．癌耐 熊餮；鬈!器譬，焉蠡篙窥i：瑟笺翌09 成熟后进入外周淋巴组织的Treg，在预防病理枣誊未熹是森收稿日期：2006一01—11接受鲁期：2006一02一09础涨厢地八岁P周珊已融戮目_lreg，住职阴髑矬二nd+rn；{+i≥ 瞧自身免疫及应方露怒作蔫，下细藏在胸腺分化 簖毒旋墓秦 摘要 过程中选择到的特殊细胞亚群逃避了克隆清除， 鏊嚣害嚣震 瑟淼嚣篡嚣兰萎搿蓉蠢嚣髫篇篇篇嚣蕃篡蛊萎曩篓撩疫耐受的调节性T细胞亚群，主要来源于胸腺， 熟l潮嚣鞋位岁p问讲巴缀戮中绶聪错并任饥j聚戳数量减少或功能 与自身免疫性疾病的发生、发展密切相荧．炎 免疫抑制因子的作用下活化而形成的· 蓄萎釜≥藿薹羹 症牲肠痛(1BD)是一种病因泰孵侵犯胃肠道的 的羞薹。本文主要 自身免疫性疾病，免疫耐受异常是导致其发病 2c阱℃025‰g的特性及免疫谲节机制 苎譬冀4：c22f孽 主要因素之一．cD4+cD25+调节性T细胞的异2．1cD4+cD25+T淋巴细胞的特性cD4+cD25’薹，黧?善盎 常表达可能与IBD的发病有关。 淋巴细胞具有两大特性：即免疫无能性和免疫 调节参掣圣苎皂 摊穰性溺。其免疫无麓性对高浓度l￡一2的单独 霰冀关系逮行 关键词：炎症性肠病；CD4+cD25+调节性T细胞；自刺激，固相包被或可溶性抗cD3单抗，以及抗 身免疫 CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无威答 羧杰．蠢不分泌II，一2。当经T继藤受体汀CR、会鲁 型焉笔慧鬟】l兰竺罟纛鼍震兰粤望震炎症性肠瘸研究进 信号葡激并有高浓度≥h源IL．2存在、的情巍下，展世界华人消化杂志2006：14(6)：547—549 旧了1叫"队川N唰¨、LK川忡Ⅲ¨山叫旧V“。’ h船№w，wjgnet．com，{009．3079门削547，aspCD4+cD25+T淋巴细胞可活化并增殖，但其增殖 纛度较cD|4+CD25一T淋巴鳐憨弱。CD4+CD25+誓 淋巴细胞的免疫抑制功能表现在经TCR的信号 0引言 刺激活化以后能够抑制cD4+和cD8+T淋巴细胞 调节性T缨臆(Treg)是不露予硅l秘量h2酶具有调的活亿释增殖。并且这种摔簏作耀为菲撬原特 节功能的T细胞群体，在多种免疫性疾病中起重 异性，不具有组织相容性抗原(MHC)限制性． 要调节作用．根据其表面标记、分泌的细胞因 2，2CD4+CD25+T淋巴细胞免疫调节作用机制 子及作矮橇制不露，飘eg可分为C矜4℃D25+魏缨C矜4+cD25+T漭巴细胞免疫谖节作用梳裁藤前 胞、Trl和Tr3等多种皿型”1．cD4+CD25+Treg是可能为：(1)转录因子：Foxp3是新近发现的转录 调节性T细胞亚群之一，是一群袭型和功能特异 因子，属于融xhead家族成员，组成性表达于机体 静蕈细胞，德壹脾腺产生后输蠢至外嚣，并通过 的CD4+CD25+蕈调节细熬，介导飘。g细簏在腌腺 主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的 的发育，外周表达及功熊维持嘲．MorganPf嚣一，1 自身反应性T细胞的活化与增殖，并识别囱身抗 应用R-PCR和蛋白电泳发现胸腺或外周 源效和分泌挪制性缨脆因子强。大量酶研究提示， 缀织酶CD4+CD25tfeg均高表达≯。xp3mRNA， CD4+cD25+Treg细胞的数量减少或功能异常均而CD4℃D25～、cD4一CD8+及其他免疫细胞微 可能导致翻身免疫性疾病的发生‘31．炎症性肠病 量表达，cD4+CD25+Treg细胞Foxp3的表达量 (1BD)是一缓病因未锈侵犯雷肠遂的自身免疫性较CD4+cD25～T细胞高109倍左右翻。研究发现 疾病，cD4+CD25+Treg异常表达可能与IBD的发Foxp3敲除小鼠诱生的自身免疫病，其病程较清 瘸有关．本文主要就CD4℃D25+讯g的来源、特除CD4十CD25+T细胞诱生的自身免疫病严重，可 性、免疫调节祝制及其与疾病的关系作一综述。 麓的原因是Foxp3不仅表达在cD4+CD25+T编 辅嘏张叼gn暾．com 万方数据 ISSN1009-3079CN14—1260／R 世界华人消化杂志 _研发前沿 胞，还可能具有诱导小鼠体内静止cD4+CD25一T 譬凄露笺要摹 细胞向Treg转化的功能；由于缺乏F。xp3的诱导 机体免疫反应．的：r 作用，体内自身高亲和力T细胞克隆没有发育 妻羹纛端蠢 成为cD4+cD25+T细胞，而成为自身反应性T细越来越成为研究 成为CD4+CD25+T细胞，而成为自身反应性T细 釜囊，毒黧冀曩 胞．有学者认为，成熟树突状细胞(Dc)能够诱 的研究越来越被 导自体CD4+CD25一T细胞向CD4+CD25+Treg细 ’定认识’ 胞转化，其作用依赖于Foxp3[81．(2)细胞因子： TGF．B和IL一10参与CD4+CD25+Treg的免疫调 节作用，二者是具有免疫作用的细胞因子，其 抑制效应广泛【9。1们．特异性抗TGF．B抗体能阻断 cD4+CD25+Treg的抑制效应，因而若抑制TGF—D 的活性则可阻断CD4十CD25+Treg的诱导呈免疫无 应答状态，表明TGF．p参与了CD4+CD25+Treg的 抑制作用．其可能的机制：抑制免疫效应细胞的 增殖、分化和活性：抑制细胞因子的产生及其免 疫调节作用．(3)辅助因子：细胞毒性T细胞受体 4(CTLA．4)是一种抑制性调节分子，固有性和适 应性CD4+CD25+Treg与CTLA．4有关。人类及小 鼠CD4+CD25+Treg均表达CTLA一4，阻断CTLA．4 的同时也阻断了适应性CD4+CD25+Treg的调节 作用[11】_Takahashi酣∥121报道cD4．CD25+T淋巴 细胞和CD4+CD25一T淋巴细胞的共同培养体系 中加入抗CTLA．4单抗可以明显减轻前者对后 者的抑制作用，而给予正常小鼠注射抗cTLA一4 单抗或(和)抗cD25单抗则会出现一些免疫相关 性疾病．这些均提示，经CTLA一4刺激对于诱导 CD4+CD25+T淋巴细胞的抑制功能是必要的． 3CD4+CD25+Treg与炎症性肠病 免疫反应异常是IBD主要发病机制之一．在正 常个体体内生理性CD4+CD25+Treg细胞约占 CD4+T细胞的5％一10％，其数量及活性足以抑 制自身免疫性疾病的发生．CD4+cD25+Treg细 胞的免疫抑制作用主要是抑制自身反应性T 细胞以维持自身免疫平衡．在炎性反应组织 中，提呈自身抗原的抗原提呈细胞(APC)活化 后，具有有效的自身反应性及抗原敏感性的 cD4+CD25+Treg细胞迅速转移至炎性反应部 位，与APC结合后活化，并抑制转移至该组织的 自身反应性CD4+cD25一T细胞和CD8+T细胞的 功能u孙．目前的研究认为，Foxp3是特异性表达 在cD4+CD25+Treg细胞，可有效地预防IBD的 发生．Maul口f盘，141采用流式细胞术和实时定量 PCR分析cD4+CD25+Treg、Foxp3表达水平，结 果表明IBD患者外周血中CD4+CD25+Treg保持 了他们的抑制活性，疾病活动期CD4+CD25+和 2006年2月28日第14卷第6期 Foxp3下降，但疾病缓解期和对照组比率上升， cD4+cD25+Treg可能参与IBD的发病机制．体 内动物实验表明CD4+CD25+Treg细胞是通过分 泌某些抑制性细胞因子而发挥其调节作用．在 IBD的模型中对该病的发生起重要抑制作用的 是CD4+CD25+Treg分泌的IL。10和TGF．B，而不 是IL一4．这种高浓度的抗TGF．B抗体可以消除 CD4+cD25+Treg的抑制作用[151．CD4+cD25+T调 节细胞在感染后限制免疫应答引起的过度免疫 病理应答，CD4+cD25+Treg缺陷的IBD小鼠，一 旦输入全T细胞后可避免发生自身免疫性疾病， 缺少CD4+CD25+Treg的小鼠对肠道共生菌群产 生高反应性，引起严重的自身免疫性肠炎．在无 菌环境下，给小鼠回输缺少cD4℃D25+Treg细胞 不会引起IBD的发生，由此可见CD4+CD25+Treg 细胞主要抑制过度抗病原体免疫，从而抑制对 宿主过度的免疫病理损伤n61．CD4+cD25+Treg细 胞通过调节作用，有效维持机体内环境稳定．研 究发现在sCID或RAg一／一鼠模型中，同时输注致 病性cD4+CD45RBm曲T细胞，大约持续4wk，再 注入cD4+CD25+Treg细胞，10、Ⅳk后，结肠黏膜恢 复正常，相比较CD4+CD25一T细胞，不具有此作 用【171．其机制可能为：CD4+CD25+Treg细胞主要 直接与靶细胞接触而发挥作用，下调细胞IL．2Ra 链的表达，以致靶细胞增殖：可通过分泌抑制性 细胞因子来减轻炎症反应；TCR介导自身反应性 T细胞对自身肽段的识别，如内环境稳定与免疫 调节具有相关性，表明Treg可能与致病T细胞共 同竞争抗原提呈细胞而被活化． 4CD4+CD25+Treg与其他自身免疫性疾病 T细胞介导的自身免疫性反应也参与系统性红 斑狼疮(SLE)发病过程．Muphy影√181研究表明 其亚群CD4+CD25+Treg细胞在控制自身免疫 反应及维持免疫耐受方面起着关键作用，可以 控制机体损伤后的免疫反应．CD4+CD25+Treg 可以通过抑制单核细胞和巨噬细胞产生细胞 因子来减轻机体的炎症反应和组织损伤，在 各系统炎症损伤的活动期sLE患者外周血 CD4+CD25+Treg显著低于稳定期的患者【191．结 果表明cD4+CD25+Treg的变化可能是导致sLE 发生和病情发展的主要因素之一．I型糖尿病 是T细胞介导的。与自身抗原免疫耐受缺乏有 关，在I型糖尿病患者体内Treg数量减少或者 其抑制活性降低，其他介导胰岛B细胞破坏的 蚋JfW．叼gnet．com 万方数据 孙可歆，等．CD4+CD25+调节性T细胞与炎症性肠病研究进展 免疫活性因此而增耐201．van酣a，211应用流式细 胞仪检测类风湿关节炎(RA)患者滑膜液(SF)和 7 外周血(PB)CD4+CD25+Treg的表达水平，探讨 其在RA中的作用，结果表明：RA活动期SF中的．。 CD4+cD25+Treg数量显著高于PB，因此，Treg在 体外能抑制自身T细胞的增殖，与慢性炎症的发 生、发展、转归有关． 总之，cD4+CD25+Treg是一种重要的免疫调儿 节T细胞亚群之一．探讨cD4+CD25+Treg在IBD 发病机制中的可能作用，寻找相对特异和敏感 的指标，可辅助临床对IBD的诊断，为进一步提 示IBD发生发展的机制提供有价值的线索．迄今 为止，尚不清楚CD4+cD25+Treg的T淋巴细胞受 体所识别相应的生理配体的性质是什么，这对 阐明在体内的抑制作用及如何在体内或体外扩 ～ 增这些细胞用于临床治疗免疫性疾病至关重要． 随着研究的不断深入，将有可能在治疗此类疾 “ 病方面取得新的突破，以为患者减轻痛苦． 5 参考文献 15 1 RoncaroloMG，LevingsMK．Theroleofdifferent subsetsofTregulatorycellsincon廿oUingautoiIIl— 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MaloyKJ，SalaunL，CahiⅡR，DouganG，Saunders N-J，PowrieF．cD4+cD25+T(R)ceussuppressinnate immunepathologythroughcytokine—dependent mechanisms．fE印M耐2003；197：111—119 ZhengSG，WangJ】巴GrayJD，soucierH，Ho刑itz DA．NaturalandinducedCD4+CD25+ceUseducate CD4+CD25-ceUstodevelopsuppressiveactivity：廿Ie r01eofIL．2，TGF-beta，andIL一10．，』卅卅甜nDl2004； 172：5213．5221 KingsleyCI，KarimM，BushellAR，WoodKJ． cD25+CD4+regulatoryTcellsprevent铲aftrejec怕n： CTLA_4一andIL-10一dependentiImunoregulationof alloresponses．，咖卅“nDf2002；168：1080-1086 TakahashiT，TagamiT，YamazakiS，UedeT， ShimizuJ，SakaguchiN，MakTW，Sakaguchi S．Immun0109icself—tolerancemaintainedby cD25(+)cD4(+)regulatoryTceusconstitutiVely expressingcytotoxicT1ymphocyte—associated anti鼯n4．，E印胁d2000；192：303-310 WoodKJ，SakaguchiS．RegulatoryTcellsin Ⅱansplanta廿ontolerance．N口fR印砌m“杵Df2003；3： 199．210 MaulJ，LoddenkemperC，MundtP，BergE，Giese T，StallmachA，ZeitzM，DuchmannR．Peripheral andintestinalregulatorycD4+CD25(high)Tcellsininn猢atoryboweldisease．面sfr咖耙mI咧2005； 128：1868。1878 PowrieF．Immuneregulationintheintestine：a balancingactbehveeneffectorandre譬ulatoryTcdl responses．An栉NyA∞dScf2004；1029：132-141 Sin异hB，Reads，AssemanCMalms虹omv，Mottet C，stephensLA，st印ankovaR，11askalovaH，Pow— rieF．Con廿0lofintestinalinfla】nmationbvre窖mla． tonrTcells．砌m“noIR印2001：182：190．200 Mo仕etC，uhl唔HH，PowrieF．cuttingedge：cure ofcolitisbvCD4+CD25+re肼1atoryTcells．，加卅“一 扎oI2003：170：3939_3943 KhvilivitskaiaⅦ，TamukhinaEI．onprofessioml rehabilitationofDersonswhohavesustaineda myocardialinfarct．勋r饿Df研缸1968；8：67—7h1 TaamsLS，vanAmelsfortIM，TiemessenMM， JacobsKM，deJongEC，AkbarAN，BijlsmaJw， LafeberFP．Modulationofmonocvte／macropha窖e functionbvhumanCD4十CD25+re肌latorvTcells． H1lm砌卅“，1012005：66：222-230 LindleyS，DayanCM，BishopA，RoepBo，Peak— manM，TreeTI．Defectivesuppressorfunctionin cD4(+)cD25(+)T—cellsfrompatientswitht)rpe1 diabetes．D渤e慨2005：54：92-99 vanAmelsfortJM，JacobsKM，Bi{lsma丁W，Iafeber FP，TaamsLs．cD4(+)cD25(+)regulatoryTcells inrheumatoidarthritis：differencesintheDres— ence，phenot)Te，andfuncdonbehreenperipheral bloodandsyno们alnuid．Ar珑一ffsRh蹦m2004；50： 2775—2785 电编李琪编辑张海宁 ■同行评价 本文详细综述 了CD4+CD25+ Treg的来源、 CD4+CD25+Treg 的特性和免疫调 节机制、cD4+ CD25+Treg与炎 症性肠病的关系 以及CD4+CD25+ Treg与其他自身 免疫性疾病的关 系．综述较为全 面．阐述较为详细 严密，引文较新， 有意义． 万方数据 CD4+CD25+调节性T细胞与炎症性肠病研究进展 作者： 孙可歆， 李永哲， Sun KX， Li YZ 作者单位： 中国医学科学院中国协和医科大学,北京协和医院检验科,北京市,100730 刊名： 世界华人消化杂志 英文刊名： WORLD CHINESE JOURNAL OF DIGESTOLOGY 年，卷(期)： 2006,14(6) 被引用次数： 1次 参考文献(21条) 1.Paust S;Cantor H Regulatory T cells and autoimmune disease[外文期刊] 2005(0) 2.Bluestone JA;Abbas AK Natural versus adaptive regulatory T cells[外文期刊] 2003 3.Shevach EM;McHugh RS;Piccirillo CA;Thornton AM Control of T-cell activation by CD4+CD25+ suppressor T cells[外文期刊] 2001(0) 4.Wood KJ;Sakaguchi S Regulatory T cells in transplantation tolerance[外文期刊] 2003 5.Takahashi T;Tagami T;Yamazaki S;Uede T, Shimizu J, Sakaguchi N, Mak TW, Sakaguchi S Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T 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