D_青霉胺制备方法

D 一青 霉 胺 制 备 方 法 许素珍 吴文扬 (上海第三制药厂抗菌素研究所 ) D-- 青霉胺 (压P e n ie illa m in e ) , 化学名 刀, 刀一二甲基 半肤氨酸 , 是一个非天然氨基 H ”了CH ’ } 、仁I资3 H Z N 一 CH CQ O 日 D 一青霉胺 酸 , 最早被发现于青霉 素的降解产物中田 , 根 据它的还原性 , 对重金 属的赘合作用以及对醛 类的缩合能力 , 使用于 治疗肝 豆 状 核 变 性病 (W il s o n ‘ 5 d is e a s e ) 、 重金 属中毒 症 、 胧 氨酸尿症 、 硬皮病 、 慢性迁移性肝 炎 和风 湿性关节炎等多种 疾病 , 取 得了 良好 的疗 效〔2 , 。 以青霉素为原料经化学降解取得青霉胺 的方法 , 最早使用汞盐裂解青霉素开环物得 到青霉胺〔“ ,们 , 但存在由汞离 子及硫化氢引 起的环境污染 , 以后使用各种醛试剂如 : 双 甲酮〔6 〕、 4 一经基香豆 素〔6 , , , 、 经 胺〔8 , ”, 、 胺 类〔‘。· , ‘, 、 阱类 (‘幻等作为反 应剂 , 其 中除了 阱类 、 胺类外 , 其余都只能在 水相 中反应 . 操作周期长 。 由于青霉胺水溶液易被氧化 , 所以生产的收率及质量均不理想 , 胺类毒性 大 , 易污染环境 。用无水麟类如 : 苯阱〔‘“一 ‘。 、 阱等在无水有机相中反应 , 直接得到溶媒不 溶性的青霉胺 , 操作周期短 , 具有较高的收 率及质量 , 但是无水阱类毒性 大 , 易 爆炸 . 不利于 。 本文采用毒性较低 的水 合阱 作为 反应 剂 , 在丁醇中与青霉素钾盐直接反应 , 利用 降解物在丁醇和水系统中的不同溶解度 , 析 出青霉胺粗结晶 , 再经 乙醇 重结 晶得 到产 品 , 反应周期短 , 收率及质量稳定 , 且反应 过程中多余的水合阱因热分解 成氮气及水 , 不污染环境。 公 C日 Z C o N 卜O 日3 _ _ N Z日3 。、 C QQ 凡 + 明 , N吸 ‘ 吮0 十 H 。 水合拼 H 气_ / C H 3了\o 、 H Z N CH CO o 日 各种原料比为青霉素钾盐 : 丁醇(工业 ): 水合阱(工业 ): 盐酸(C . P . ): 无水乙醇(工 业 ) : 三 乙胺 : 活性炭 (C . P . ) = 1 : 1 3 . 1 7 : 0 . 2 1 : 0 。 5 1 : 4 。 6 7 : 0 。 3 2 : 0 。 0 8 在一带有搅拌及回流分水器的反应容器 中 , 放入青霉素钾盐及丁醇 , 氮压下 , 维持 温度40 ~ 50 ℃ , 滴加水合 阱 , 反应 13 分钟 , 再加浓盐酸反应 30 分钟 。 升温到80 ~ 85 ℃反 应 6 小时 , 其中第1 、 2小时分别补加水合脐 和浓盐酸 , 第 3 ~ 6 小时收集共沸出来的丁 醇和水混合物 , 反应完毕冷至20 一30 ℃ , 过 滤 , 抽干 , 用丁醇洗涤固体二次 , 抽干 。 在一带有搅拌的反应容器中 , 加入上述 固体及无水乙醇 , 搅拌成糊状 , 滴加浓盐酸 至p H I . 5~ 1 . 7 , 搅拌 30 分 钟 , 过 滤 , 滤饼 再加无水乙醇搅拌 10 分钟 , 过滤 , 合并二次 . 3 3 8 . 滤液 , 滤液中加 2 % (w / v )活性炭 , 搅拌 1小 时 , 过滤 , 滤液中滴加 三乙 胺至 p H 6 . o一 6 . 8 。 15 ℃搅拌 2 一 3 小时 , 过 滤 , 固 体依 次用9 5% 乙醇 , 无水 乙 醇洗 涤 , 50 一 60 ℃ , 8 0~ 90 ℃减压烘烤 6 ~ s 小时 , 粉碎 即得D 一青霉胺成品 , 收率为64 ~ 6 8 % , 含量9 2 . 7% ~ 9 5 . 5 %符合药典规定 。 实验结果表明 : 1 . 反应 液的水 份在反 应初期控制在 3 ~ 5 % , 使水合阱盐酸盐有一 定的溶解度 , 利于反应 。 随着反应时间的推 移 , 青霉胺不断形成 , 同时丁 醇共 沸带水 , 使水份呈梯度减少 , 反 应终 了时 水份 降为 1 . 8 ~ 2 . 2 % , 此时如水份过高 , 则增加了青 霉胺在母液中溶解度 , 使收率降低 , 水份太 低 , 使粗制青霉胺内混有太多的杂质 , 给重结 晶带有一定困难 , 因此反应过程中控制一定 的水份是很重要的 。 2 . 反应中通氮是保证产 品质量和收率的一个关键因素 , 如不通氮气 , 则在反应中生成的青霉胺在加热过程中全部 氧化而遭破坏 , 反应终了儿乎得不到青霉胺 。 若通氮不足 , 造成产 品 收 率低 , 质量 差 。 3 . 青霉素钾盐的质量会影响青霉胺的质量 , 如青霉素钾盐质量太 差 , 使产 品 发 粘 , 发 红。 参 考 文 献 〔1 〕 〔2 〕 〔3 〕 〔4 〕 〔5 〕 〔6 〕 〔7 〕 〔8 〕 〔9 〕 〔1 0〕 〔1 1〕 〔1 2〕 〔1 3〕 〔1 4 〕 〔1 5〕 Cla n k e , H . T . e t a l . T h e e h e m i, t 蛇y o f p e n ie illin . P r in e e to n u n iv e r sit y P re s s , Prin e e t o n 1 9 4 9 , S一 4 5 5 W e ig e r t , V . M . , A n g r e w . C he m . , 57 (1 0 ) , 3 7 2~ 8 (1 9 7 5 ) 英国专利 9 5 9 , 5 1 7 比利时专利81 6 , 以 3 东德专利 82 , 7 18 捷克专利 1 2 7 , 5 5 3 捷克专利 1 6 3 , 0 5 5 法国专利2 , 1 5 0 , 3 1 9 日本公开特许7 5一 1 2 9 . 5 1 8 西德公开专利 2 , 7 2 8 , 8 了。 日本公开特许了8 一8 4 9 1 5 法国专利 2 , 2 4 1 , 5 5 6 H e ra k , J , J . , e t a l . C ro a t . C h e m . A e - ta 4 9 (1) , 呈4 1~ 8 (1 9 7 7 ) 西德公开专利 2 , 5 12 , 60 8 英国专利 1 , 4 72 , 。52 ) }》)〕)》}》》矛》洛〕》》》》} 朴舟奋》》寻》) ) ) 带有压力补偿膜的新型测氧电极的研制 李友荣 张于谷 曹嘉阳 沃袅平 (华东化工学院 生化工程教研 组) 测定发酵过程中的溶氧变化 , 要求测氧 电极能直接插入发酵罐内进行测量 。 因而会 遇到电极的消毒问题 。 众所周知 , 一般发酵 罐的蒸汽灭菌时温度要维持在 12 。℃ 左右半 小时(指实罐灭菌 )或1 30 一 13 5 ℃一小时左右 (指空罐灭菌) 。 这样高的温度往往使得电极 内的电解质溶液膨胀 , 甚至沸腾而使复盖在 阴极表面上的塑料膜鼓起 , 强度差的膜会破 裂 , 既使不破裂者 , 当电极冷却后 , 塑料膜 可回复原位 , 但多已变形 , 影响了电极的灵 敏度。 为了解决这个问.题 , 前人曾研究了多种 克服的办法 : 如采用沸点高的95 % 乙二醇加 5 %氯化钾饱和水溶液作为 电解质溶液〔‘〕;采 用具有弹性的复合硅橡胶膜或其有热收缩性 能的聚全氟乙丙烯薄膜〔2 〕, 用金属网片压在 33 9