恶性肿瘤与深静脉血栓形成

恶性肿瘤与深静脉血栓形成 赵凌峰 一、概述 恶性肿瘤引发的深静脉血栓形成（DVT）在临床工作中越来越多见，有文献报道其发生率在1％到11％，其发生率明显高于一般人群。最近的研究表明，DVT是恶性肿瘤最常见的并发症，是住院恶性肿瘤患者的第二位死因。癌症患者发生常常提示预后不良。实际上有报道显示合并DVT或静脉血栓栓塞症（VTE）的肿瘤患者只有12％生存期能达到1年。 恶性肿瘤患者在手术、化疗或中心静脉置管等治疗过程中发生DVT的危险性亦高于普通人群。其中以产生黏液的胰腺癌(尤其是胰体和胰尾部)伴发DVT的几率最高，其次是胃肠道肿瘤、肺癌和卵巢癌，皮肤癌、前列腺癌少见。 DVT或VTE也可以为恶性肿瘤的首发表现，被认为是发生潜在恶性肿瘤的信号，患者可能在血栓栓塞性疾病发生时或数月、数年后被检出恶性肿瘤。因此，对恶性肿瘤并发深静脉血栓的诊治和预防已经引起广大医务工作者越来越多的重视。 二、发病原因 恶性肿瘤易发血栓的原因是多方面的，其病理生理学机制主要包括以下三个方面：①静脉血流淤滞状态：恶性肿瘤患者由于长期卧床、脓毒血症、癌肿的压迫可引起血流黏滞度改变及湍流的发生，使静脉血流淤滞，血栓易于形成。②血管壁异常：血管壁异常包括内皮细胞损伤、功能不全、抗凝特性的丢失和新生血管形成。异常的静脉血管壁导致纤维蛋白原和其他血浆凝血蛋白质在血管内过度积聚而形成血栓。③血液成分的异常：血液成分的异常包括促凝物质的增多、纤溶系统的改变、血小板活化和聚集的增加。肿瘤细胞可以通过释放自身生成的促凝因子，或刺激内皮细胞、单核-巨噬细胞等释放促凝因子，导致肿瘤患者的高凝状态。 最近的临床与基础研究对恶性肿瘤者较易并发深静脉血栓的原因包括以下方面： 1.高凝状态　 肿瘤细胞直接活化凝血系统产生凝血酶,通过组织因子或其它促凝因子的作用,直接激活凝血酶原,组织因子促凝物质的活化已被确定在胃、卵巢和肾脏肿瘤中起作用。另一种促凝物质称为癌促凝物质(Cancer Procoagulant CP),存在于恶性肿瘤的提取液中,而正常组织中则不存在这类物质。这种癌促凝物质存在于肺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌中。肿瘤细胞还产生粘液进入血液,粘液蛋白所含的涎酸分子能通过非酶性作用激活因子X,启动凝血。肺、胰腺、消化道和卵巢的粘液腺癌可因此发生静脉血栓。 2.血管壁损伤　 肿瘤细胞膜上还可产生少量凝血酶,导致血小板的粘附与聚集,并沉积于血管内皮,导致内皮细胞受损,造成血栓前状态。化学治疗时可使抗凝物质减少,同时可对血管壁产生损伤。有报道化疗导致血管损伤有3种类型:①直接破坏内皮细胞的完整性;②对内皮细胞膜完整性的延迟影响;③药物使血浆蛋白C和S水平可逆性降低。 3.静脉血液淤滞　 手术使患者卧床时间长,造成血液淤滞,激活的凝血因子不能被血液稀释和清除,而血液淤滞使内皮细胞缺氧而受损,内皮抗凝功能异常,也可造成血栓前状态。 4.血小板异常　 实体瘤患者常伴有中度血小板增高,晚期肺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌等患者常常发生反复发生的血小板增多症。发生的原因是特发性的血小板聚集、血小板水平的增加以及直接调控巨核细胞分化和成熟的血浆粘蛋白的作用。许多实体肿瘤患者的血小板的粘附性和活性增加。癌症和血小板增多症患者的血小板活性增加是由于主动性的血小板增殖、凝血酶原成份和二磷酸腺苷的增加所致。 5.纤溶系统功能异常　 肿瘤细胞能够表达所有纤溶系统调节蛋白,包括尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA),组织型纤溶酶激活物(T-PA)。纤溶酶原激活物特异性抑制物(PAI)。有证据表明实体肿瘤患者有纤溶系统活性降低,PAI水平增高的情况存在。这可能是造成与肿瘤有关的血栓前状态机制之一。但更多的证据表明肿瘤细胞能激活纤溶系统,对于肿瘤有关的出血、肿瘤的侵袭起重要作用。 6.术后补液量不足　 导致血液粘稠度增加,也有利于血栓的形成。 7.经左下肢输液　 在深静脉血栓形成的患者,以左下肢多见,且以左下肢输液者多见,这可能与输血造成血管内皮细胞损伤有关,也与左髂外静脉的解剖关系有关。 8.术后止血药物的应用　 术后常规应用止血药,以止血敏、止血芳酸、安络血为主,这也增加了血栓形成的机率。 9.手术中直接损伤血管　 尤以直肠癌为多,术中清扫淋巴结,有时会损伤髂血管。 10.解剖因素　 左髂静脉位于腹股沟韧带与盆骨之间的狭窄地带,而且左髂总动脉横过左骼总静脉之上,都易使髂静脉受压迫。使静脉回流障碍,血流淤滞,容易发生左髂股静脉血栓。 另外，在荷兰的一项大规模病例调查研究中发现恶性肿瘤患者静脉血栓形成的总风险较无恶性肿瘤者升高7倍。经年龄和性别校正后，血液系统恶性肿瘤患者静脉血栓形成的风险最高，其次是肺癌和胃肠道癌症。恶性肿瘤确诊后的头几个月静脉血栓形成的风险最高。远处转移瘤患者的风险较无远处转移者高。携带因子Ⅴ Leiden突变基因的癌症患者其风险较无癌症和因子Ⅴ Leiden者高12倍。也可计算出携带前凝血酶20210A突变基因的癌症患者具有类似结果。因此认为：癌症患者静脉血栓形成的风险明显增高，尤其在确诊后的最初几个月和有远处转移瘤者。因子Ⅴ Leiden和前凝血酶20210A突变基因携带者风险似乎更高。 三、治疗 肿瘤合并的DVT的治疗目前尚无标准治疗方案,主要的治疗方案还是采用尿激酶、低分子肝素钙、华法林及阿司匹林肠溶片等,溶栓治疗中应注意因使用尿激酶后发生的溶栓后肺栓塞,其误诊及死亡率较高。 文献报道的治疗单纯深静脉血栓的方式，较为成熟的是尿激酶溶栓治疗，该方案有效率可达92.7%。而有文献报道用此方法治疗恶性肿瘤伴深静脉血栓形成者成功率仅为56.7%,溶栓成功率明显低于前者,提示恶性肿瘤本身是一种影响溶栓成功的不利因素。 有报道显示对于溶栓不成功者且病情进展者在排除其他原因导致的DVT后,应考虑为癌栓,应及时行化疗及放疗方能取得良好疗效。故在临床治疗中，除考虑常规因素所致的DVT外,还应考虑到癌栓的可能,应及时行放、化疗。 由于肿瘤患者常常发生静脉血栓形成,有学者认为所有肿瘤患者都应给予药物,预防静脉血栓的形成。但这种观点还需要进一步探讨。 四、预防 有观点认为,对接受手术治疗的病人在术前、术中、术后适当使用降低血液粘稠度和抗凝药物能有效减少静脉血栓形成的发生率。下述方法在降低深静脉血栓形成中,可起到了良好的作用： 1.术前应全面了解患者的凝血功能及血液成份变化,以便进行针对性处理。 2.术中术后应用低分了右旋糖苷,以降低血粘稠度。 3.术后尽量不用止血药,以降低医源性血液高凝因素。 4.对术前血小板增高的患者适量使用抗凝剂,如低分子肝素。 5.术后早期即开始积极的理疗护理,在床上做被动的双腿曲屈运动和主动的肌肉收缩锻炼,以促进血液循环，或气压治疗。并鼓励患者尽早下床活动。 6.尽量避免经左下肢输液。 7.对发生血栓者根据不同的时间予以不同的治疗,早期溶栓配合抗凝治疗。     总之，恶性肿瘤患者发生DVT的风险和机率都很高，预后不佳。对其治疗和预防的有效方案目前还有待进一步研究。