正交实验设计在春雷霉素泡腾片研制中的应用

正交实验设计在春雷霉素泡腾片研制中的应用 正交实验设计在春雷霉素泡腾片研制中的 应用 第29巷笫3期 2006年03月 姚上Vo1.29Nn3Mar.2006 正交实验设计在春雷霉素泡腾片研制中的应用 于清锋-,杨立红2 (1.华北制药集团爱诺有限公司,河北石家庄052165;2.河北化工医药职业技术学院, 河北石家庄050031) [摘要]论述了春雷霉素泡腾片配方筛选中应用交实验设计可以达到减少试验次 数,快速确定最佳配方的效果. 【关键词]泡腾片;春雷霉素;正交实验设计 [中图分类号]TQ465.2;TO016[文献标识码]B[文章编号]1003-5095(2006)03—0032 —02 1.正交实验设计的基本原理 正交实验设计主要是应用数学中的"均衡分 散,整齐可比"的正交性原理,合理安排有关的实验 方案,通过方案的实施,从多方面观察,研究各因素 在不同水平交互作用下对产品质量的影响程度,并 确定实验中的某种方案或因素的最佳设计方案. 2.春雷霉素泡腾片配方研制 2.1选型依据 春雷霉素是由小金色链霉菌产生的抗生素,与 日本的春日霉素结构上非常相似,能选择性抑制某 些真菌和一些细菌的生长,无毒,是一种农医两用的 抗生素,对水稻上的稻瘟病及黄瓜枯萎病有优异的 防效.目前市售剂型为可湿性粉剂和2%水剂,可湿 性粉剂使用不易定量,稀释时易产生粉尘,堆密度 低:加入水中不能快速润湿,在水中易结块甚至堵塞 喷头的现象.2%水剂有效成分含量低,大量水的加 入使灌装体积庞大,需要使用大量的包材和承担越 来越昂贵的运输费用.泡腾片是一种特殊类型的片 剂,是指以适宜的酸和碱,在水存在的条件下相互反 应产生气体而使片剂崩解溶解或形成泡沫的片剂. 泡腾片不仅具有片剂计量准确,性能稳定,储运方 便,使用安全等优点,而且遇水后崩解分散迅速,非 常适宜水稻田中稻瘟病防治中的浸泡秧苗,喷雾和 黄瓜枯萎病的灌根等防治措施,因此我们以春雷霉 素为有效成分,进行泡腾片配方研制. 2.2实验材料及仪器 春雷霉索原粉,有机酸,碳酸盐,润湿剂,分散 剂,粘合剂,润滑剂,填充剂,粉碎机,搅拌制粒机,恒 [收稿日期】2005-10-18 [作者简介]于清锋(1972-),男,工程师.主要从事农兽药制 剂的研制和生产管理:【==作. 温干燥箱,崩解仪,pH计,水分测定仪,着色剂 2.3配方组成 春雷霉素原药(>9o%),泡腾剂,润湿剂,分散 剂,粘合剂,润湿剂,填充剂. 2.4配方筛选 泡腾剂,润湿剂,分散剂,填充剂是影响泡腾片 润湿性,崩解性,分散性的主要因素,采用正交实验 设计进行合理选择,以确定配方. 在设计中,影响产品崩解性能的主要因素:泡腾 剂,润湿剂,分散剂,填料,各因素分别选择3种水 平,进行(34)正交组合实验. 1腈菌唑泡腾片正交实验 根据实验结果,计算各因素不同水平的崩解时 问和悬浮率. (1)泡腾剂 水平A:崩解时=(201+296+304)/3=267 悬浮率=(70.6+73.9+65.0)/3=69.8 水平B:崩解时问=(190+208+266)/3=221.3 悬浮率=(68.7+78.I+64.2)/3=70.3 水平C:崩解时间=(98.O+167+203)/3=156 悬浮率=(89.2+88.6+90.3)/3=89.3 (2)分散剂 第3期_丁漪锋杨红.J交实验设计在春雷霉素泡腾片研制中的应川 水平A:崩解时间=(201+190+98.0)/3=163 悬浮率=(70.6+68.7+89.2)/3=76.1 水平B:崩解时间=(296+208+167)/3=223.6 悬浮率=68.7+78.1+64.2)/3=70.3 水平C:崩解时问=(304+266+203)/3=257.7 悬浮率=(65+64.2+80.3)/3=69.8 (3)润湿剂 水平A:崩解时问:(304十266+167)/3=245.7 悬浮率=(65.0+64.2+88.6)/3=72.6 水平B:崩解时间=(296+208+203)/3=235.7 悬浮率=(73.9+68.1+80.3)/3=74.1 水平C:崩解时间=(201+190+98)/3=163 悬浮率=(70.6+68.7+89.2)/3=76.2 (4)填充剂 水平A:崩解时间=(296+208+203)/3=235.6 悬浮率=(73.9+68.1+80.3)/3=74.1 水平B:崩解时间=(201+190+98)/3=163 悬浮率=(70.6+68.7+89.2)/3=76.1 水平C:崩解时间=(304+266+167)/3=245.7 悬浮率=(65+64.2+88.6)/3=72.6 通过分析可知,最佳配方应选择泡腾剂c,分散 剂A,润湿剂c,填充剂B,即实验7. 按照确定的配方,称取适的泡腾颗粒,按/1同 配比加入春雷霉素原粉,干法压制泡腾片剂,随机取 出6片,投入250mL硬水中(25?1?),开始 计时,至片剂全部崩解,记录崩解时问,同时考虑春 雷霉素使用浓度一般为26—30ug/L,为了使用时 方便,一般一桶水(15kg)加一片,由此确定泡腾片 的载药量为5%,每片8g. 按实验确定的配方.采用干法压片法试制样品 3批,进行各项指标检测合格 3结论 正交实验设计是一种解决多因素优化问题的卓 有成效的方法,能通过代表性很强的少数次实验,就 摸清各个因素对实验指标的影响情况,确定因素的 主次顺序,找出较好的生产条件和最优参数组合.在 本配方筛选中.采用正交实验设计只需考虑影响产 品质量的主要因素及其水平,很快从正交表中得到 相应方案,减少了实验次数,从而节约大量人力物 力. [参考文献] [1]刘步林.农药剂型技术加工手册M.北京:化学工业出版社.1998. [2]张敏恒.农药商品手册[M].沈阳出版社.1999. [3]蔡贵忠.农药新剂型——泡腾片剂[J].福建化工.2002,(2). (上接第12页) 由表2可见,催化剂用量增加,对甲基苯酚转化 率增大,同时2一叔丁基-4-甲基苯酚收率也提高. 实验结果表明,在反应温度为70?,反应时间为35min 时,催化剂含量增加对反应结果影响较大,但高于 3%以后,其影响显着降低,此时产物转化率已高达 93.1%,若再提高催化剂用量,转化率提高甚微. 4.3反应时间的影响 反应时间对实验结果的影响见表3. 表3反应时间的影响结果 由于目的产物2一叔丁基-4-甲基苯酚为串级 反应的中间产品,因此反应时间是影响2一叔丁基 一 4一甲基苯酚的产率和转化率的关键因素.在本实 验中,反应时问控制在35—100min.从表3结果可 以看出,在反应温度为7O?,催化剂用量为3%,反 应时间为45min时,2一叔丁基一4一甲基苯酚转化 率已达92.2%,收率达86.2%,若再延长反应时间,尽 管反应转化率略有提高,但反应收率却显着性降低. 实验表明,要获得较高的反应转化率和产物收率,适 宜的反应时间为45min,在此反应时间内,2一叔丁 基4一甲基苯酚收率最大值. 5结论 (1)反应温度适宜范围为60--75?;75?时 转化率最高达94.5%,在7O?时,2一叔丁基一4一甲 基苯酚收率最高是83.7%. (2)催化剂用量(质量分数)适宜范丽为1%一 4%;当催化剂用量为4%时,2一叔丁基-4-甲基苯酚 合成转化率和收率达到最大,分别是93.8%,87.1%. (3)反应时间适宜范围为35—100min;在70min 时转化率最高达93.6%,45min时,2一叔丁基一4一 甲基苯酚收率有一个最佳值是86.2%. [参考文献] [1】张爱萍,潘履让.2一叔丁基对甲酚合成条件研究[J】.精细石汕化 工,1995,(5):6-11. [2]杨兴锴,等.2一叔丁基-4-甲基苯酚合成工艺研究[J].石化技术 与应用.2003.(6):4l5—4l6.