常用中药及复方制剂对肝脏的毒性作用

常用中药及复方制剂对肝脏的毒性作用 常用中药及复方制剂对肝脏的毒性作用 许利平王秀娟 (首都医科大学中医药学院，北京,,,,,,) 【摘要】 临床报道常见单味中药及复方制剂的肝毒性，主要记述引起肝毒性的临床表现、体征、发病时间及用药量等，联合用药对肝毒性的影响，中药药性与肝毒性的关系。引起肝毒性的原因除了与中药本身的毒性有关外，同时与医者用药剂量、用药时间、不合理配伍有关，与患者本身体质和敏感度也有关，因时、因地等多种因素也是引起肝毒性的重要因素。在中医药理论指导下，提高医术，合理用药，是防治中药及复方制剂对肝脏的毒性的有效措施。 千百年来，中药用于防病治病造福于人类已是不争的事实。在中西药用药过程中，因于医源性疾病的屡屡报道，人们越来越关注中药的毒性，对所谓的“天然药”一一中药无毒的认识开始警醒。在此，总结中药及复方制剂对肝脏的毒性作用飧之同道。 虽然目前对中药肝毒性的认识还相当肤浅，但它的发病数量和危害性已是—个不容忽视的严重问题。正确认识引起肝毒的中药及复方制剂的发病特征，有助于防治肝毒性所致的危害。 一、单味中药引起的肝损害 对肝脏的损害表现为肝功能异常、血清转氨酶升高、肝肿大、黄疸等。文献报道肝损害的常用单味中药有:黄药子、雷公藤、苍耳子、麻黄、何首乌、苦楝子、川楝子、苍术、金不换、番泻叶、槲寄生等，其主要临床表现及临床特征如下: 黄药子，常用于治疗各种原因所致的甲状腺肿大。有关毒性表现症状是:胃纳减退、乏力、上腹部饱胀、恶心及肝脾肿大和黄疸。谷草转氨酶、谷丙转氨酶、胆红素升高，症状表现类似病毒性肝炎。引发肝损害的日用量为,,—,,,，总量为,,—,,,,,。发病时间为,天一,,周。黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服药总量达,,,。,,,,,后发病。发病后肝炎症状较重，与治疗银屑病的中药引起的肝损害相似，并有死亡病例报道。 雷公藤，多用于治疗各种免疫性疾病如类风湿关节炎、肾病综合征、肾小球肾炎等。在不良反应报道中，雷公藤引起的肝损害，主要表现为单项肝功能异常，如转氨酶升高，少数发生黄疸，并有死亡病例报道，主要是死于肝功能损害，且同时合并有粒细胞减少。据报道， 雷公藤片较雷公藤多甙片更易引起肝损害 苍耳子，主要用于通鼻窍。苍耳子中毒的潜伏期约,,,,天。临床表现为恶心呕吐、腹 痛腹泻或便秘及头痛头晕、抽搐、嗜睡、烦躁等消化系统与神经系统症状，继之出现肝区疼 痛、肝肿大、黄疸、,,,升商及血糖降低，并可出现心、脑、肾等实质脏器的损害及广泛出血，最后死于肝、肾功能或呼吸循环衰竭。发病时间数小时至数天不等。有报道儿童服用苍耳子,—,粒即引起中毒。其急性中毒者肝脏肿大，病情迁延者肝脏轻度萎缩，包膜下散在 出血;镜下呈弥漫性改变，肝窦明显扩张，肝细胞大部分变性坏死，多数细胞核固缩破裂或溶解。 麻黄，常用解表平喘药。近年来，西方国家将其作为饮食添加剂、减肥剂或健身强壮剂等广泛应用，结果发生许多不良反应。如美国食品药品管理局(,,,)自,,,,—,,,,年,年间共收到与麻黄不良反应有关的报道达,,,多起。症状:轻者有头痛、眩晕、失眠、烦躁、震颤、心律失常及高血压等，重者可发生惊厥、昏迷致死。,,,,年,,,,,,,等报道,例患者因服用中药麻黄方剂发生急性肝炎，其中,例,,岁的妇女为暴发性肝功能衰竭，其入院时有重度黄疸、肝性脑病和凝血障碍，入院后病情继续恶化，及时行肝移植术后得救。切除的肝脏显著萎缩，切面只有很小的再生结节。镜下见广泛的肝小叶中央坏死，汇管区周围可见胆小管增生和炎症。 鱼胆，有清热解毒，明目消肿作用。 青鱼、草鱼、鲤鱼、鲢鱼的鱼胆都有中毒的报道。临床表现视中毒程度而不同，轻者仅有轻度消化道症状，重者可见腹痛、恶心呕吐、腹泻、肝区疼痛、肝脏肿大、黄疸、腹水和肝功能不同程度的损害。中毒剂量可以是食用一个或数个鱼胆，常于服后半小时至数小时出现症状，一日至数日内出现肝损害。同时常伴有肾功能损害及心脏、呼吸、神经系统的损害与出血倾向，并可因肝、肾、呼吸及心等多脏器功能衰竭而致死。 何首乌，生用可解毒、消痈、润肠通便，生首乌引起肝损害的表现主要是轻度或中度的黄疸。首乌可致家族性急性肝损伤。有人认为何首乌用量大(,,—,,,,)，发病短、病变以肝为主，病情急，症状、体征、肝功能结果类似急性中毒性肝损害表现。并有报道家族同用均有黄疸发生，因此认为其发病的原因可能与患者遗传性肝脏代谢酶缺陷有关。 苦楝子，能疏肝、行气、止痛、驱虫。临床肝中毒主要表现为:黄疸、肝肿大、肝区疼痛、恶心呕吐、腹痛腹泻、纳差等消化道症状，及谷丙转氨酶升高。中毒剂量差别很大，有报告食人果实,(,个即引起中毒性肝炎。 金不换，这类植物长期以来用作镇静止痛剂，未曾重视其肝毒性。,,,, ,等报道,例健 ,,,康成人，服用金不换片剂平均,,周后，发生急性肝炎，表现为发热、乏力、恶心、呕吐、瘙痒、腹痛，体征有黄疸和肝肿大，停药,,,,周后逐渐恢复。,例患者曾再次服药，结果肝炎复发。 苍术，含苍术苷的苍术具有显著的肝毒性。地中海地区的儿童可因咀嚼其胶状分泌物中毒。北非地区人们则常将其根浸出液用于退热、催吐、利尿或坠胎而导致中毒。苍术中毒可发生致命性的广泛肝坏死，伴有低血糖和肾衰。 番泻叶，作为缓泻剂，人们常用于习惯性便秘，甚至用于减肥，番泻叶经常用作缓泻剂，长期服用可引起肝炎。可能是番泻苷经肠道细菌作用，其分解产物的化学结构类似二羟蒽醌，后者为众所周知的损肝泻药。 槲寄生，系桑寄生科槲寄生属植物，以茎叶入药。国外文献报道，用此药治疗神经衰弱、哮喘和乳腺癌等可以引起所谓的“槲寄生肝炎”。临床上出现肝炎症状及肝功能异常，均在服药过程中发生。停药待症状消失后，再以此药作激发试验，又出现同样的临床表现。 解毒敛疮的外用中草药毒性研究表明，主要是含水解型鞣质对肝的严重损害。这些中草药是:虎杖、地榆、石榴皮、黄沧叶、酸枣根皮、五倍子、桉叶、诃子等。 由中药引起的肝毒性，文献提及者尚有砒霜、雄黄、苍耳子、蜈蚣、四叶对、苏铁、四季青、艾叶、蓖麻子、土三七、鸦胆子、白花丹参、农吉利(野百合)、防己、五色梅、丁香、土荆芥、大风子、大自顶草(含千里光生物碱)、千里光、天花粉、西门肺草、广豆根、芫花、金粟兰、决明子、贯众、肉豆蔻、白及、青黛、大黄、姜半夏、密陀僧、蒲黄、红茴香、金果榄、猫尾草、大白顶草、常山、乌头、柴胡、黄芩、望江南子、油桐子、红娘子、七叶一枝花、自消容(含野百合碱)、合欢皮、麦角(生服)、芸香、蟾蜍、穿山甲、铜绿、麝草、喜树、老虎泡叶、橡碗等。 其中一些中药在文献记载中无肝毒性，但引起肝损害的中成药或医生处方中频繁出现，如白藓皮、生地、茯苓、泽泻、当归、甘草、丹皮、赤芍、防风、薄荷等为可疑引起肝损害的药物，但至今对其毒理学和它们在处方中的配伍是否合理的研究还很少。 二、 方制剂引起的肝损害 复方制剂引起的肝损害以壮骨关节丸报道居多，其次是治疗皮肤病的各种中成药，其他常见中药复方如小柴胡汤、复方青黛丸、华陀再造丸、大活络丸、追风透骨丸、天麻丸、润肤丸、脑安、益脑宁、脑力衰、消石丹、复方咳喘散、化淤丸、松刚益肝丸、昆明山海棠、消渴丸等。克银丸、消银丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、 消咳喘、安络丸、华陀再造丸、大活络丸等。 ,,, 壮骨关节丸引起肝损害的发病率较高，平均潜伏期为,,(,天，女性多见，平均年龄,,(,岁，主要出现皮肤瘙痒、大便灰白和黄疸，碱性磷酸酶(,,,)和，,一谷氨酰转肽酶(,,,)明显升高，住院时间较长，临床诊断胆汁淤积型肝炎较多见。 治疗银屑病的中药，如复方青黛丸、克银丸、消银片等，引发患者乏力及消化道症状，并出现黄疸，皮肤瘙痒和大便灰白等，治疗银屑病的中药引起肝损害的病理改变以肝细胞坏死为主。 小柴胡汤，，,,,等报道,,例服用小柴胡汤治疗的患者，,例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸，肝组织活检证实为急性肝损害，停药后肝功能恢复正常。其中,例再次用药后，重现肝损伤，小柴胡汤确能诱发急性肝炎。该方剂引起肝损伤的机制可能与柴胡的原浆毒有关。 六神丸中的明雄黄含有毒物砷化物，长期或大量服用后会发生砷中毒，药物可在体内蓄积，作为原浆毒，引起肝脏、肾脏及多脏器损害。方中的蟾酥含有蟾酥毒，具有洋地黄样作用。 疳积散中的广丹和朱砂均属有毒物质，其主要成分分别为四氧化三铅及硫化汞，超量或久服可引起中毒。 三、联合用药产生的肝损害 联合用药产生的肝毒性应该引起高度重视，是传统中药配伍理论难以解释的，这给提示中药配伍应用的作用机理提出了严峻的挑战。 有报道参莲胶囊与乳癖消片联用致肝损害,例。其用药时间均较长，分别为,月和,月。由于中成药成分复杂，尚难以确定由何种药物导致肝损害。参莲胶囊主要含苦参、山豆根、防已、杏仁、丹参等，具有清热解毒、活血化瘀、软坚散结，适用气血瘀滞、热毒内阻而致的肿瘤;乳癖消片含鹿角、蒲公英、鸡血藤、三七、海藻、元参、红花、昆布等，具有软坚散结，活血消痈作用，适用于乳癖结块，乳痈初趣，乳腺囊性增生及乳腺炎前期。从药物组成看虽无十八反、十九畏的禁忌，但其药理作用有相似之处。联合应用是否妥当，值得进一步探讨，临床应避免中成药的盲目联用，以减少药物相互作用导致的不良反应。 四、中药药性与肝毒性的关系 有研究认为:通过常用中药分析得出如下结论:中药四气与肝毒性的相关性为，寒性、热性药肝毒性的发生率明显高于平性及无药性记载的药物;中药五味与肝毒性的关系是，具有苦味、辛味的两类药物肝毒性的发生率明显高于其它药物，同时，发现“酸”一项缺如，“咸”一项则仅有,种药物具有肝毒性;中药归经与肝毒性的关系，以肝、脾、肾经三类药物的肝 ,,,毒性明显偏高。 中毒性肝损害按中药所含成分主要可分为:?含羟基双稠吡咯啶生物碱类的中药:野百合、千里光、土三七、猫尾草、大白顶草等;?含有毒皂、萜类的中药:黄药子、川楝子、艾叶、贯众等;?含毒性植物蛋白类中药:苍耳子、蓖麻子、油桐子等;?含鞣质较多的中药:五倍子、石榴皮、四季青等;?毒蕈类。 中药引起肝毒性的原因很多，除了中药自身的毒性之外，与医者在剂量、用药时间、配伍应用等多方面都有关系，与患者本身的体质、敏感度及其因时、因地等各因素都有关系。对中药毒副作用不能“谈毒变色”，只要科学地、合理地正确用药，是完全可以减少和防止药物的毒副作用的。 在中医药理论指导下，强调中药的正确使用。提高临床医生用药水平，辨证施治，依法遣方用药，因人、因地、因时用药;在处方中要规范处方药物用量，合理配伍;注意给药途径和用药时间。只要这样，才能有效防止医源性疾病的发生。砒霜经科学方法精制纯化成注射液选择性对肝细胞有诱导凋亡作用而不损伤正常细胞的研究成果表明，即使公认的“毒药”经过科学合理用药一样可以造福人类。 (参考文献从略) ,,,