接骨七厘散软胶囊内容物加PEG400湿法超微粉碎工艺研究

接骨七厘散软胶囊物加PEG400湿法超微粉碎工艺研究 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 接骨七厘散软胶囊内容物加PEG400湿 法超微粉碎工艺研究 (作者:___________单位: ___________邮编: ___________) 【摘要】 目的湿法超微粉碎技术对接骨七厘散工艺改进和 剂型改革,考察接骨七厘散软胶囊内容物的最佳湿法超微粉碎工艺参 数。方法以物料粒度,D50和D90,、物料稳定性等作考察指标,采 用单因素考察法分别对分散介质、介质用量等工艺参数进行筛选。结 果软胶囊内容物的最佳湿法超微粉碎工艺为,加1.5倍量预保温 PEG400, 40 ?以下超微粉碎35 min,出料,即得。结论湿法超微 粉碎工艺简便,效率高,不仅使物料粒度变细提高了药物生物利用度, 节省药源,同时使物料均质化程度更高,便于制剂,具有广阔的应用 前景。 【关键词】 接骨七厘散软胶囊, 湿法超微粉碎, PEG400, 生 物利用度 Abstract,ObjectiveTo explore the optimal ultra-fine pulverization procedure for the content of Jie Gu Qi Li San soft capsule by wet processing. MethodsUsing the particle size (D50 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 and D90), station and so on of the contents from Jie Gu Qi Li San soft capsule as main indicators, the pulverization progress was studied by single factor method. In this way, the effects of such conditions as pulverizing time, mediator consumption, pulverizing temperature and so on extracting rate were investigated.ResultsThe optimal pulverization procedure for the content of Jie Gu Qi Li San soft capsule was 1.5 times of PEG400, vibrating frequently 35 minutes under 40?.ConclusionThe optimum pulverizing procedure is convenient, and applicable to the preparation of Jie Gu Qi Li San Soft Capsule.It should have a good future. Key words,Jie Gu Qi Li San soft capsule; Frequent vibrating pulverization by wet processing; PEG-400; Bioavailability 接骨七厘散,乳香(制)83.3 g,没药(制)83.3 g,骨碎补 (烫)125 g,熟大黄(酒蒸)83.3 g,当归125 g,土鳖虫208.3 g,血竭 125 g,硼砂83.3 g,自然铜(醋煅)83.3 g,收载于《国家中成药 汇编》骨伤科分册,1,,临床疗效确切,但由于处方中含大量树脂类 药材导致散剂易板结、吸潮、剂量不准、服用不便。而对于矿物类、 树脂类和贵细类药物等有效成分不明确、受热破坏或无适宜溶剂提取 的药物,增大其面积是提高药物生物利用度最有效的方式之一,超 微粉碎是增大药材表面积的常用方法,但本处方中各药物超微粉碎后 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 表面积急剧增加导致板结和吸潮问题更加严重。本文采用加介质的湿法超微粉碎,在增加药材表面积的同时可使超微粉与介质充分混匀直接填充软胶囊,从而对接骨七厘散进行工艺改进和剂型改革制成软胶囊,提高了药物生物利用度。 1 仪器与材料 1.1 仪器Winner JL9200便携式激光粒度测定仪,济南微纳仪器有限公司,,BFM-6型振动式超微粉碎机,济南倍力粉技术工程有限公司,,DFY,1000型摇摆式高度中药粉碎机,温岭市大德中药机械有限公司,,KDC-16H高速离心机,科大创新股份有限公司中佳分公司,,JM-LB50C型胶体磨,温州市七星乳品设备厂,。 1.2 材料聚乙二醇,PEG,400,北京会友精细化工厂,,处方中所有药材均购自济南建联中药店,经本校药学院周凤琴教授鉴定。 2 方法与结果 2.1 不同超微粉碎方式的考察超微粉碎可以显著增加药材的表面积,本文采用药材与相应介质一起超微粉碎,利用介质的分散作用,在粉碎的同时使药材充分分散,应更有利于药材的粉碎。现对两种粉碎方式进行考察。 方式一,300 g处方药材粗粉加3倍量PEG400于超微粉碎机中混合粉碎40 min,出料,取样。 方式二,500 g处方药材粗粉于超微粉碎机中粉碎35 min, DOC格式论文,方便您的复制修改删减 出料,取300 g微粉加3倍量PEG400于胶体磨中研磨40 min,出料,取样。 取上述样品,分别考察其粒度、稳定性和物料状态。结果见表1。表1 不同超微粉碎方式考察结果,略, 结果表明,方式一中药材与介质一起湿法超微粉碎的效果优于方式二中先把药材超微粉碎后再与介质混合,方式一中高频振动和强大的机械能克服了微粉极大的表面能,有效消除了微粉表面气膜,微粉与介质得以高度均质化形成稳定的液态体系,方式二为常规超微粉碎,随着分随时间的延长,微粉表面能和表面电荷数不断增加,微粉吸附、团聚现象严重,得不到较好分散,到达一定时间后,粉碎效率急剧下降,物料粒度变化较小。 2.2 不同种类分散介质的考察液态分散介质在湿法超微粉碎中作分散微粉、防微粉聚集用,是整个湿法超微粉碎的关键所在,因此对常用的水、乙醇、大豆油和PEG400进行了考察。 取300 g处方药材粗粉,共4份,按粗粉与介质1?3的比例分别加入大豆油、乙醇、水和PEG400,于振动式超微粉机中粉碎40 min,考察不同介质对粉碎的影响。结果见表2。表2 不同种类分散介质考察结果,略, 稳定性实验 取上述不同物料各20 g,置于25 mm×150 mm的玻璃透明试管中,密封,于室温下垂直静置1周,每天观察2次,物 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 料粒度D50,D90,表示物料中小于其对应值的物料占总量的50%,90%, 结果表明,以水或乙醇为介质的湿法超微粉碎效果不如以大豆油或PEG400为介质的湿法超微粉碎,并且以水或乙醇为介质超微粉碎需要挥去水分或回收乙醇后重新以适宜的介质分散才能压制软胶囊,工艺相对较繁琐,且在挥去水分或回收乙醇后物料更易板结,不利于制剂,以大豆油或PEG400为介质的粉碎效果较好,但大豆油粘度和润湿性均较PEG400差,且服用后必须借助胃肠道内的其他物质自身慢慢乳化后才能将有效成分释放出来,一定程度上抑制了有效成分的释放和吸收,而PEG400具有一定的表面活性作用,可降低油、水界面的表面张力,充分润湿药物表面,在外层形成2,3层稳定的水化膜,从而明显增加脂溶性药物和难溶性药物的吸收,2,3,,适宜的粘度和润湿性可以增加物料稳定性,另外PEG400作为软胶囊的内容物在《美国药典,???版,》中已有记载,4,。 2.3 介质用量的优选湿法超微粉碎中,介质的加入量对粉碎结果影响较大,太少起不到充分分散作用,流动性差,不便于充填软胶囊,太多则患者总服用量变大,因此对几个不同的比例进行考察。 取300 g处方药材粗粉,共5份,分别加入规定量PEG400,于超微粉机中粉碎45 min。结果见表3。表3 介质用量优选结果,略, 结果表明,分散介质用量在1.5,3倍时,粉碎及分散效果 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 均较好,物料细腻,流动性好,方便于出料和灌装软胶囊,从患者服用量和节约生产成本角度考虑,选择加入1.5倍PEG400进行湿法超微粉碎。 2.4 超微粉碎时间优选湿法超微粉碎时间过短达不到理想的粉碎效果,不能保证物料混合均匀,并且不同物料对应的最佳粉碎时间不同,时间过长耗能太大,因此对超微粉碎时间进行考察。 取400 g处方药材粗粉,共5份,分别加入1.5倍量PEG400,于超微粉机中分别粉碎20,25,30,35,40,45,50 min,出料。结果见表4。表4 超微粉碎时间优选结果,略, 结果表明,本方药材湿法超微粉碎40,50 min均可达到理想的高度均质化效果,料液稳定,且粉碎35,40,45和50 min所得物料的粒度相差不大,D90均在27μm以下,因此选择粉碎时间为35 min。 2.5 超微粉碎温度优选湿法超微粉碎中,液体分散介质的粘稠度对粉碎效果有一定的影响,低温下PEG400粘度大,随着温度的升高逐渐变稀,故对温度进行了筛选。 取400 g处方药材粗粉,共3份,分别加入1.5倍量PEG400,采用热循环水和制冷系统控制不同粉碎温度,于超微粉机中粉碎35 min,出料。结果见表5。表5 超微粉碎温度优选结果,略, 结果表明,温度对本品湿法超微粉碎的效果影响不大,同时实 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 验中发现,随着粉碎时间增加,由机械能转化为热能,物料本身温度升高。综合考虑,粉碎前对分散介质适当保温,粉碎时仅用冷循环控制温度不超过40?,防止有效成分受热破坏。 2.6 工艺验证及稳定性实验取400 g处方药材粗粉,共2份,分别加入1.5倍预保温PEG400,并采用制冷系统控制粉碎温度在40?以下,于超微粉机中粉碎35 min,出料,测定,压制软胶囊,进行6个月加温加速稳定性实验考察。结果见表6。表6 工艺验证及稳定性实验结果,略, 结果表明,优选的工艺参数较合理,工艺较稳定,所制得软胶囊能够迅速崩解,长时间放置内容物不分层,仍细腻均匀。 3 讨论 本文所采用加介质的湿法超微粉碎技术是对超微粉碎技术的创新改进,是粉碎和混合同步进行的过程,不仅可以有效提高物料表面积、彻底打破植物细胞壁,利于有效成分释放、吸收和利用,提高生物利用度,而且可以充分分散物料,提高粉碎效率,得到高度均质化的液态分散体系,直接填充液体硬胶囊或压制软胶囊,工艺简捷、省时省力,为含矿物类、树脂类和贵细类等不宜提取药材制剂处方的工艺及剂型改革开创了新途径。 根据振动式超微粉碎机的工作原理,5,,进入振荡式超微粉碎机的物料粗细程度必须适中,否则影响粉碎效率和粉碎效果,因 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 此对处方中所有药材先串料粉碎,过10目筛。 实验中选用了国内第一台使用米氏散射理论的激光粒度仪进行物料的粒度测定,较显微镜法和筛分法测定速度快,不易受人为因素干扰,准确可靠。文献报道,6,,不同分散介质对粒度测定的影响较大,经反复试验对正丁醇、乙醇和水进行优选,以乙醇为分散介质重现性最好,故以乙醇作分散介质进行测定。 本实验所制得接骨七厘散软胶囊,经初步药效学试验证实,处方药材减量与原制剂具有相当的疗效,与多数文献报道超微粉药效可提高,,7,相符。 【参考文献】 ,1,国家药品监督管理局.骨伤科分册,S,.国家中成药标准汇编,2002,327. ,2,孙玉雯,刘汉清,钱亚琴.固体分散技术在中药制剂中的应用,J,.中药材,2004,27,11,,880. ,3,印春华,张敏.蛋白质和多肽类药物的聚乙二醇结合物——一种新型给药系统,J,.中国药学杂志,2001,36(5),292. ,4,崔 颖, 屠锡德.国外口服软胶囊的研究,J,.药学进 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 展,2005,27(26),340. ,5,舒朝晖,刘提凡,马孟华,等.中药超微粉碎之浅谈,J,.中国中药杂志,2004,29,9,,823. ,6,蔡光先,赵迪加,张水寒,等.中药微粉粒度的评价初探,J,.中成药,2007,29(5),719. ,7,徐月红,王宁生.中药微粉化的现状与,J,.中国中药杂志,2004,28(6),497.