第三十四节 喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物

第三十四节　喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物   字体：大 中 小 打印：省纸版>>　清晰版>>　自定义>>   　行距： 单倍 1.2单倍 1.5倍 1.7倍 2倍　字体： 大 中 小　隐藏： 答疑编号 手写板     一、喹诺酮类   第一代：萘啶酸（1962）；   第二代：吡哌酸（1974）：泌尿道和肠道感染；   第三代：氟喹诺酮类：诺氟沙星（氟哌酸，1979）、依诺沙星（氟啶酸）、培氟沙星（甲氟啶酸）、环丙沙星（环丙氟啶酸）等等；   第四代：新氟喹诺酮类：克林沙星、加替沙星、莫西沙星等。   【抗菌作用机制】抑制细菌的DNA回旋酶，阻碍DNA的合成。对细菌选择性高，不良反应少（哺乳动物真核细胞不含DNA回旋酶）。   【氟喹诺酮类共性】   1.抗菌作用：抗菌谱广，杀菌，需氧革兰阴性杆菌，包括绿脓杆菌，环丙沙星最强。对金葡菌及产酶金葡菌、结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。左氧氟沙星对G+菌作用最强。新氟喹诺酮类抗菌作用增强，莫西沙星抗厌氧菌。   2.体内过程：口服吸收良好。血浆蛋白结合率低，体内分布广：肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管、子宫内膜；可进入骨、关节。氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星可进入脑脊液。   多数以原形经肾排泄，尿药浓度高，如氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星；部分经由肝脏代谢后经肾脏排泄：环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星。   血浆t1/2相对较长（3～18h）。   3.不良反应少，耐受良好。   （1）消化道反应：常见，恶心、呕吐、食欲减退。氧氟沙星可致伪膜性肠炎。   （2）中枢神经系统：头痛、眩晕等。不宜用于中枢神经系统病史者，尤其癫痫病史者   （3）过敏：皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎（洛美沙星多见）等。   （4）所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。   4.临床应用适用于敏感病原菌（如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肠道革兰阴性杆菌、弯曲菌属和淋病奈氏菌等）所致泌尿生殖系统感染、前列腺炎、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。   骨骼系统感染首选，替代氯霉素首选用于伤寒。     二、各种常用喹诺酮类   吡哌酸：仅用于肠道、尿路感染。   诺氟沙星（氟哌酸）：第一个氟喹诺酮类药，抗菌作用在第三中最低。诺氟沙星主要用于敏感菌引起的无并发症的感染，如胃肠道、泌尿道感染。   依诺沙星（氟啶酸）：对金黄色葡萄球菌的作用较诺氟沙星稍强，但抗绿脓杆菌作用不如诺氟沙星，链球菌、厌氧菌对其耐药。仅用于治疗淋病、泌尿道感染、肺部感染等。可明显减少氨茶碱的消除。   培氟沙星（甲氟哌酸）：可进入脑脊液， 抗菌谱与诺氟沙星相似，对葡萄球菌包括甲氧西林耐药株有效。   氧氟沙星（氟嗪酸）：痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，在腹水中浓度和培氟沙星一样接近血清水平。尿中排出量为本类药物最高。高效、广谱，特点：对结核杆菌有效（二线抗结核药）。呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、骨和关节感染、耳鼻喉和眼及软组织感染。   左氧氟沙星：为氧氟沙星的左旋异构体，抗菌活性为氧氟沙星2倍（剂量仅为氧氟沙星的1／2）。可用于由敏感细菌引起的中、重度感染。呼吸道、泌尿道、盐腔、腹腔、皮肤及软组织、耳鼻咽喉及口腔感染、外科手术感染的预防。不良反应少而轻微，发生率比氧氟沙星更低。应用广，占市场份额大（一半以上）。   环丙沙星：体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强者。对绿脓杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、产青霉素酶淋球菌均有效。一些对氨基糖苷类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性细菌对环丙沙星仍然敏感。   可进入脑脊液，用于流行性脑脊髓膜炎和化脓性胸膜炎，对厌氧菌无效。环丙沙星和培氟沙星抑制茶碱代谢，并由于提高甲基黄嘌呤浓度而可发生毒性反应。   洛美沙星：体内抗菌活性较诺氟沙星及氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。可用于泌尿生殖器官、皮肤和软组织、呼吸道、眼科感染的治疗，还适用于衣原体感染及结核病的治疗。具有光毒性或光敏性（常见）。   氟罗沙星（多氟沙星）：作用维持时间长。每日给药一次即有显著临床疗效。体外抗菌活性略低于环丙沙星，但体内抗菌活性强于现有各喹诺酮类。   司帕沙星：长效（t1/2为17.6h），组织穿透力强。对革兰阳性细菌活性明显优于环丙沙星。对青霉素、头孢菌素耐药的肺炎链球菌仍有效。对革兰阴性细菌、支原体、衣原体、厌氧菌、结核分枝杆菌（包括异烟肼和利福平耐药菌）作用也较强，有光毒性反应，还可产生QT间期延长，宜慎用。   克林沙星：特点：对厌氧菌作用强，对HP有效。   加替沙星：对厌氧菌有效。     三、磺胺类   磺胺类为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。   分类：   （1）用于全身感染的磺胺药（口服易吸收类）：   1）短效类（＜10小时）；   2）中效类（10～24小时），如SD，SMZ；   3）长效类（＞24小时）。   （2）用于肠道感染的磺胺药（口服难吸收类）：如SASP（柳氮磺胺吡啶）；   （3）外用磺胺药：如SD-Ag，SML。   【抗菌谱】抗菌谱广，抑菌。   1）革兰氏阳性菌：溶血性链球菌、肺炎球菌。   2）革兰氏阴性菌：脑膜炎球菌、流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等。   3）沙眼衣原体、放线菌、疟原虫。对病毒、立克次体、螺旋体无效。   SMZ对伤寒杆菌、SML和SD-Ag对绿脓杆菌有效。   近年来耐药株（如大多数脑膜炎球菌、志贺菌、大肠杆菌）普遍。   【作用机制】磺胺药与PABA结构相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸合成，从而使细菌不能合成四氢叶酸及DNA，抑制细菌繁殖。   【应用】可治疗敏感菌引起的疾病：   1）流行性脑脊髓膜炎：SD（磺胺嘧啶）血浆蛋白结合率低，易进入脑脊液。   2） 泌尿道感染：SD、SIZ（磺胺异噁唑）、SMZ（磺胺甲噁唑，新诺明）、复方新诺明（SMZ+TMP）在尿中浓度高。SIZ乙酰化率低，不需同服碳酸氢钠；SD、SMZ需同服碳酸氢钠（增加溶解度）。   3）呼吸道感染：SMZ，SMZ+TMP。   4）SD-Ag和SML：烧伤创面感染。   5）柳氨磺吡啶：口服难吸收，治肠道感染，溃疡性结肠炎。   6）SA（磺胺醋酰）：眼部感染，沙眼、结膜炎、角膜炎。   7）伤寒：SMA+TMP（复方新诺明）。   8）鼠疫：SD+ 链霉素。   【不良反应】磺胺类药物不良反应较多，且随个体差异而不同。   1.泌尿道损害：老磺胺药多见泌尿道反应如结晶尿等，SIZ等溶解性较好的磺胺较少见泌尿道损害。   防治：提高尿液pH（同服碳酸氢钠），多饮水，定时查尿。   2.急性溶血性贫血：先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者引起。   3.造血系统毒性：如粒细胞缺乏症，严重者可因骨髓抑制而出现粒细胞缺乏，血小板减少症，甚至再生障碍性贫血。   4.过敏反应：药热、红斑、荨麻疹、疱疹、紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，亦可引起血清病样过敏。磺胺药之间交叉过敏。   新生儿、特别是早产儿引起黄疸，甚至出现脑核性黄疸。原因：磺胺类与血浆清蛋白竞争结合，置换出胆红素，可导致游离胆红素增加，并沉积于基底神经节和下丘脑核团。   孕妇及哺乳期妇女不应使用。     四、其他合成抗菌药物   （一）甲氧苄啶   甲氧苄啶（TMP）又称抗菌增效剂。   【抗菌作用及机制】抗菌谱与SMZ相似，但抗菌活力较SMZ强20～100倍。大多数革兰阴性和阳性细菌对TMP敏感，但单用易产生耐药性。绿脓杆菌、脆弱类杆菌和肠球菌通常耐药。   TMP抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻止细菌核酸合成。TMP与磺胺类合用，可双重阻断四氢叶酸合成。   也可增强多种抗生素的抗菌作用，如四环素、庆大霉素。   【临床应用】用于治疗无并发症的下泌尿道感染，呼吸道感染，胃肠道感染等。   常用复方：复方新诺明：TMP+SMZ（1：5）；双嘧啶片：TMP+SD（1：10）。   【不良反应】TMP毒性较小。可引起恶心、过敏性皮疹等。   大剂量（每日超过0.5g）长期应用因干扰叶酸代谢可能出现可逆血象变化，如粒细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血等，必要时可注射四氢叶酸。   肝、肾功能不全者，骨髓造血功能不全者，妊娠后期、哺乳期妇女，2个月以下婴儿禁用SMZ／TMP。   （二）硝基呋喃类   呋喃妥因（呋喃坦啶）：抑菌剂，多数大肠杆菌、肠球菌对其敏感。血药浓度很低，不适用于全身感染的治疗，临床主要用于敏感细菌所致的泌尿道感染。常见消化道反应如恶心、呕吐、腹泻。偶见药热、粒细胞减少等过敏反应及头痛、头晕、嗜睡、多发性神经炎等神经系统症状。6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者尚可出现溶血性贫血。   呋喃唑酮（痢特灵）：口服吸收少，肠内浓度高。主要用于细菌性痢疾和旅游者腹泻。也可用于伤寒、霍乱等。除胃肠道反应和过敏外，偶可引起溶血性贫血和黄疸。