以骨髓根除疗法的异体造血干细胞移殖应用在经自体造血干细胞移殖後却

以骨髓根除疗法的异体造血干细胞移殖应用在经自体造血干细胞移殖後却 非何杰金氏淋巴瘤病人接受自體移稙及異體移稙之比較 Syngeneic hematoportic stem-cell transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma A comparison with allogeneic and autologus transplantation 奇美醫學中心血液腫瘤科 黃偉修 好幾個研究結果認為非何杰金氏淋巴瘤病人接受異體骨髓移植比自體移植之復發率較低,其原因被解釋為異體移植之血液幹細胞未受淋巴瘤細胞之污染或選擇預後比較好的病人接受此治療,有人認為移植物反淋巴細胞之效果(graft-versus-lymphoma)也是主要原因之一。 對部分非何杰金氏淋巴瘤之病人給予高劑量化學治療後再輸入自體之血液幹細胞之移植成為被接受的治療方法之一。但是自體移植存在著輸入惡性細胞的可能危險性。因此有些研究嘗試使用清除惡性細胞(purging)後之自體移植。臨床上也間接證實清除後自體移植的好處。 由於比較白血病患者同源(syngeneic)與異體(allogeneic)移植支持移植物反白血病(graft-versus-lymphoma)之存在。在惡性淋巴瘤病人之異體移植是否存在有同樣的機轉是值得探討的問題。 Dr.Bierman PJ 等學者利用 IBMTR及EBMTR 之非何杰金氏淋巴瘤病人接受同源、異體或自體血液幹細胞移植治療之結果,比較分析其疾病之復發情形。一般而言接受異體移植之患者年紀較輕,病理組織有較高之惡性度及骨髓受侵犯的比例較多。 接受未清除(unpurged)惡性細胞自體移植之患者比同源移植者有較高的復發比例。接受未清除惡性細胞自體移植比清除惡性細胞自體移植有較高之復發率。而接受清除惡性細胞 自體移植較同源移植有3倍之復發率。中惡性度非何杰氏淋巴瘤病人接受同源或異體移植後復發比例並無統計上的差異。一年之復發率約為20%。由此研究歞示,非何杰金氏淋巴瘤病人接受異體血液幹細胞移植較自體移植,雖然有較低的復發率,但存活率卻無多大差別。主要是因異體移植有較高的移植相關的死亡率。接受同源或異體移植的淋巴瘤患者有較低的復發比例,主要是因高劑量化療的作用,看不出有移植物反淋巴瘤的作用。(此研究間接的證明血液造血幹細胞受淋巴瘤細胞污染是造成自體移植後疾病復發的主要原因,因此,清除血液造血幹細胞受污染的淋巴瘤細胞是有效的。) ,譯自J Clin Oncol 2003;21:3744-53, 以骨髓根除療法的異體造血幹細胞移植應用在經自體造血幹細胞移植後卻復發的淋巴瘤 病人,一份來自國際骨髓移植登錄站的報告 Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry 彰化基督教醫院張正雄 骨髓根除療法的異體造血幹細胞移植(allo-HSCT)已常被應用在自體造血幹細胞移殖(auto-HSCT)後卻復發的淋巴癌病人身上,因為異體移植物是完全不含有癌細胞且會誘發出移植物抗腫瘤(graft-versus-tumor)的療效。我們分析在1990到1999年間共有114位曾接受上述治療的患者,並評估其疾病惡化、疾病未惡化且存活(progression-free survival, PFS)、以及所有病患的存活率(overall survival, OS)。在第三年的累計疾病惡化發生率是52,,而因治療造成死亡的比率只有22,,,遠低於過去的發報告。在第三年時,處於OS和PFS可能性分別為33,和25,。然而,隨著追蹤期間的拉長,幾乎所有的病人都會面臨疾病惡化,而且在第五年的可能性數據分別為24,和5,。非何杰金式淋巴瘤病人在處於完全緩解時接受異體造血幹細胞移植、或是接受全身放射治療(total body irradiation, TBI)會與較低的疾病惡化率和較高的OS有相關。簡單來說,異體造血幹細胞移植(allo-HSCT)對經自體造血幹細胞移植(auto-HSCT)後卻復發的淋巴瘤病人是一可行的方式,對部份病患也可延長存活期,但通常無法治癒。最可能受惠的病人是那些接受HLA吻合的兄弟姐妹捐贈者、處於緩解者、及好的體能狀態者。 ,摘自Blood 2004;104:3797-803, 在初次緩解時接受骨髓根除性的放射化學療法後再進行異體造血幹細胞移植的濾泡型淋 巴瘤病患會延長疾病未惡化的存活期,來自德國低惡性度淋巴瘤研究小組的隨機前瞻性試 驗之結果 Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group 彰化基督教醫院血液腫瘤科鍾智淵 傳統化學治療是無法有效地延長晚期淋巴瘤病人的存活期。為了改善這個結果,德國低惡 性度淋巴瘤研究小組設計了一個隨機性的臨床試驗來比較下列兩者的成效,在初次緩解時 進行具治癒可能性的骨髓根除性放射化學療法後再進行異體造血幹細胞移植(ASCT),或是 以α干擾素作維持治療。有三百零七位(小於六十歲)的濾泡型淋巴瘤病患在130個醫療機 構中收案進入此試驗。在兩個週期的cyclophosphamide-doxorubicin-vincristine-prednisolone (CHOP)或mitoxantrone-chlorambucil-prednisolone (MCP) 誘導性化學治療後,患者隨機分 派到ASCT組或α干擾素組。當病人在誘導性化學治療後獲得完成或部份緩解時,各組的 治療依計劃進行。結果共有240個濾泡型淋巴瘤病患可以進行ASCT或α干擾素的療效評 估。接受ASCT的病人在第五年的疾病未惡化的存活 (progression- free survival ) 比率是 64.7,,而α干擾素組的是33.3, (<0.0001)。 如同預期的,急性毒性在ASCT組較高, 但早期死亡率在兩組都低於2.5,。此一隨機前瞻性試驗顯示,對初次緩解的濾泡型淋巴瘤 病患所進行的鞏固治療而言,高劑量的放射化學療法後再進行異體造血幹細胞移植,比起 α干擾素治療可以更加延長PFS。ASCT對整體存活的影響需要更長期的追蹤來判定。 ,摘自Blood 2004;104(9):2667-74, 成人急性淋巴性白血病的早期基因配對吻合異體骨髓移植及高劑量治療後自體骨髓移植 之比較: 一個GOELAMS試驗 台北榮總腫瘤科施盈逸 前言, 急性淋巴性白血病佔成人急性白血病的15~20%,且發生率隨著年齡而增加。急性淋巴性白血病的治療效果差異很大,超過70%的病童在治療後可以逹到長期的無病存活,而只有20~38%的成人急性淋巴白血病在治療後可以逹到長期的無病存活。預後不好的因子 9包括,年齡大於35歲、非T細胞型、白血球數大於30 x 10/L、預後差的細胞遺傳異常,Ph+, t(4;11),或t(1;19),、或在第一次誘導緩解治療療程的第,,天無法逹到完全緩解。德國一個大型前膽性的研究發現有一個以上的不良預後因子,其五年無病存活率為11~13%。為改善成人急性淋巴性白血病的預後,發展出各種其他的治療方式,例如以HLA配對吻合的親屬異體骨髓移植,來減少骨髓移植相關的死亡率。GOELAL02試驗是評估早期進行異體骨髓移植,或對於沒有HLA配對吻合的親屬捐贈者或大於50歲的病人延遲性未純化的自體幹細胞移植的預後差異。 有研究指出以干擾素α做維持治療,可能對急性淋巴性白血病有助益。在這個研究中同時也評估病人在自體幹細胞移植後,使用干擾素α做維持治療是否能增加急性淋巴性白血病的治療效果。 病人及方法, 納入GOELAL02試驗的病人包括,年齡介於,,到,,歲,未治療過的非Burkitt型急性淋巴性白血病,且符合下列至少一項的條件,大於,,歲、非T細胞急性淋巴性白 9血病、白血球數大於30 x 10/L、t(9;22), t(4;11), 或t(1; 19)、或在一次的誘導緩解治療後無法達到完全緩解。 誘導緩解期、鞏固性治療期、再誘導緩解期及加強性治療期的治療藥物及劑量如表1。誘導緩解的治療係參考Berlin -Frankfurt-Muenster療法。在治療的第35天,再次做骨髓檢查評估是否逹到完全緩解。 病人逹到完全緩解後進行HLA配對。若親屬間HLA配對全部吻合的病人,在一個鞏固性治療期及兩個高劑量methotrexate後進行異體骨髓移植。若病人大於50歲或沒有HLA配對吻合的親屬,則在高劑量methotrexate後收集自體幹細胞。 移植前的條件性治療包括etoposide、cyclophosphamide、及全身放射治療。 自體幹細胞移植的病人,在血球恢復後隨機分配使用或不使用干擾素α做兩年的維持治療,用法為每週三次,每次3 MIU。 結果, 在1994年9月到1998年12月,一共有198位病人進入GOELAL02試驗,如表1,。 9病人的年齡中位數為33歲,男性佔60%,一開始的白血球數超過30 x 10/L佔42%,如表2,。 追踪時間的中位數為5.1年,所有病人的整體存活率為29個月,圖1A,。其中170位病人,86,,逹完全緩解。在誘導緩解治療及鞏固性治療中死亡的主要原因為感染,分別佔20%及18%。 39位病人依試驗的規劃接受異體骨髓移植。從完全緩解到進行異體骨髓移植的時間中位數為3.0個月,在6個月時,移植相關的死亡率為15%,6年的無病存活率和整體存活率為75%。 91位病人接受自體幹細胞移植。從完全緩解到進行自體骨髓移植的時間中位數為5.7個月,6年的無病存活率和整體存活率分別為39%及31%。3位病人,3%,因早期感染併發症而死亡,晚期的移植相關的毒性包括續發性髓球性病變、周邊神經病變及無法解釋的惡病質。急性淋巴性白血病復發率為49%,復發時間的中位數為自體幹細胞移植後的5.7個月。 自體幹細胞移植後,49位病人隨機分配到用干擾素α治療,23位病人,或不用干擾素α治療,26位病人,。這兩組的整體存活率和無病存活率並沒有統計上的差異,以干擾素α治療這組整體存活率和無病存活率分別為56%和52%,未接受干擾素α治療這組整體存活率和無病存活率分別為77%及69%,p值分別為0.15及0.2,。 小於,,歲的病人,在第一次及第二次誘導緩解治療後逹到完全緩解率明顯的較高。小於35歲的病人在第一次及第二次誘導緩解治療後逹到完全緩解率分別為88%和94%,大於35歲的病人第一次及第二次誘導緩解治療後逹到完全緩解率分別為71%和75%。根據多變數法分析性別、是否有發燒或感染、脾臟腫大、肝臟腫大、縱膈腔腫瘤、發現時血小板數、白血球數或免疫分型,只有年齡和細胞遺傳學為第一次誘導緩解治療後逹到完全緩解的預後因子。 討論, GOELAL02試驗的設計是評估成人急性淋巴性白血病早期的異體幹細胞移植與高劑量治療後晚期的自體幹細胞移植再加上干擾素做維持治療兩者的比較。誘導緩解治療的方法是源於BFM療法,80%的高完全緩解率與其他先前的報告相似。治療逹到完全緩解受到年齡和細胞遺傳學的影響。 在這個研究中,異體骨髓移植的6年無病存活率高逹75%,遠比其他之前的30%還高。這可能和條件性治療的高抗白血病作用及低移植相關的死亡率有關。然而異體骨髓移植並不能克服細胞遺傳異常的危險因子,尤其是t(9;22)。 沒有HLA配對吻合的親屬捐贈者的病人,以干擾素α為維持治療時,並不會改善整 體存活率或無病存活率。這群病人的死因主要是疾病的復發而非治療的毒性。 總結而論,GOELAL02試驗顯示成人急性淋巴性白血病逹到第一次完全緩解,在90天時進行異體骨髓移植,有較高的無病存活率及較低的移植相關死亡率。這可能和加強性化學治療外的其他機轉有關,例如移植對白血病作用。然而以干擾素α做為維持治療無法誘導抗白血病作用。 ,摘譯自Blood 2004,104(10);3028-37, 表1 GOELAL02試驗的化療時間表 表2 病人的特性及治療結果 圖1 整體存活率的資料,(A) 所有(198位)病人的整體存活率,(B) 診斷時不同數目的預 後因子與整體存活率之比較,(C) 異體骨髓移稙(alloBMT)和自體幹細胞移植(autoBMT)整 體存活率之比較,(D) 異體骨髓移稙和自體幹細胞移植後復發的累積發生率之比較。 英國醫學研究會議前導報告,自體移植在年輕慢性淋巴性白血病病患是安全的且可達到高 比率的分子反應 Results of MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses 台北榮民總醫院內科部血液科 余垣斌 本研究在談討先前未曾接受治療過之慢性淋巴性白血病病患在fludarabine治療後行自體幹細胞移植的情形。這個研究是第一個包括先前未曾治療病患並予前瞻式追蹤的研究,對fludarabine初始反應率為82%,115位病患有94位,,在88位幹細胞動員的病患有59位,67%,成功。 整體而言,115位病患中有65位(56%)接受自體移植,早期移植相關死亡率為1.5%,65位中有1位,,移植後完全緩解之病患人數從37%,24/56,增加到74,,48/65,。41位在移植時未達完全緩解者也有26位,63,,在移植後達到。移植後5年整體及無病存活率分別為77.5,,信心區間57.2,-97.8,,及51.5,,信心區間33.2,-69.8,,,在此次研究中並沒有發現可預測整體及無疾病存活率的變數。 在20位可評估之病患中,移植後6個月經由免疫球蛋白重鏈基因重組之PCR檢查,有16位達到分子層次之緩解。在PCR可偵測到的情形下,對疾病復發則有高度的預測性。值得注意的是65位病患中有5位,8,,發生移植後急性骨髓性白血病及骨髓化生不良症候群。 (摘譯自Blood. 2005;105:397-404) 血色素病變患者之造血幹細胞移植新觀念 New insights into haematopoietic stem cell transplantation for patients with haemoglobinopathies 台北榮民總醫院 兒童醫學部 洪君儀 雖然保守性治療已相當程度的改善血色素病變患者之預後,造血幹細胞移植仍然是唯一可以治癒海洋性貧血與鐮刀性貧血的唯一方法。大部分的海洋性貧血病患接受人類白血球抗原相合(HLA-identical)之兄弟姊妹捐贈的造血幹細胞可以治癒其疾病,而對鐮刀性貧血患者而言,造血幹細胞移植幾乎只使用在產生顯著鐮刀性貧血相關併發症的兒童。對那些找不到相合的親屬捐贈者的病人而言,經由高解析度的白血球抗原配對(high resolution HLA-typing)尋找相合之非親屬志願捐贈者,是另一種選擇。最近臍帶血被證明用於兒童患者是一樣有效的且安全性似乎更勝骨髓。而未來對於健康狀況不佳的海洋性貧血患者,可能經由較低毒性的、非骨髓去除性(non-myeloablative)的調理方劑(conditioning regimen)達到移植目的。 從第一例異體造血幹細胞移植成功進行於西雅圖至今已二十年,該名患者為一年輕義大利裔之重型海洋性貧血病患(Thomas等人,1982年)。從那時起數以百計的重型海洋性貧血與鐮刀性貧血病患,經由造血幹細胞移植獲得痊癒,然而這些病患大部分採用相合之兄弟姊妹捐贈者(Johnson等人,1984年; Vermylen等人,1988與1998年; Giardini與Lucarelli,1999年)。這些移植皆能確認出影響移植結果之因子,因此能允許更精確的移植預後評估(Lucarelli等人, 1993, 1996; Walters等人, 1996)。 由於造血幹細胞移植仍然是唯一可以治癒血色素病變的唯一方法,對病患與家屬而 言,如果無法接受終生將接受輸血與藥物治療的事實,則移植變成具有吸引力的另一種選擇。然而無法被忽略的事實是,造血幹細胞移植過程存在有移植相關的罹病率與致死率,除此之外,在西方國家,僅不到25%病患可找到適合的親屬捐贈者。因此在考慮是否移植的同時,仍應考慮傳統治療已有明顯進展,包括輸血治療與增加gamma-chain之合成與鐵箝合劑的使用等,思考病人接受移植之需要性與正當性,並尋求移植更安全更有效之道。 ,摘自Bri J Haematol 2004; 125: 3-11, 異體周邊血移植比骨髓移植對兒童及青少年而言有較高的死亡率,IBMTR之 Histocompatibility and Alternate Stem Cell Source工作委員會的報告 署立宜蘭醫院 白禮源 目的,異體周邊血幹細胞(PBSC)移植是骨髓幹細胞,BM,移植的另一個選擇。雖然對兒 童而言,PBSC移植的資料仍然缺乏,臨床上有愈來愈多的兒童接受PBSC移植。 方法,比較143位PBSC和630位BM移植的結果。他們是8至20歲,罹患急性血癌, 接受HLA配對全合之兄弟姊妹的幹細胞移植。接受PBSC移植者年紀較大,疾病 較晚期,advanced stage,,較常於移植後接受生長激素,而且移植時間多是近期做 的。作者對急性和慢性移植體對抗宿主疾病,GVHD,、移植相關死亡率、復發率、 治療失敗率,復發或死亡,、以及整體死亡率都以Cox proportional hazards regression 來做校正後的比較。 結果,PBSC移植後有較快的造血功能恢復。兩組的第二至第四級急性GVHD發生率相當, 但是PBSC移植者的慢性GVHD發生率較高,RR=1.85,95%信賴區間 1.28~2.66, p=0.001,。與成人的資料不同的是,移植相關死亡率,RR=1.89,95%信賴區間 1.03~2.80,p=0.001,,治療失敗率,RR=1.31,95%信賴區間1.03~1.68,p=0.03,和 整體死亡率,RR=1.38,95%信賴區間1.07~1.79,p=0.01,在PBSC移植這組都較 高。至於復發率則兩組相當,如表一、二、三,圖一、二、三、四,。 結論,研究結果顯示,在經過調整相關的危險因子後,接受PBSC移植的小孩比BM移植 者有較差的預後。由於有愈來愈多的小孩接受PBSC移植,目前更需要有前瞻性的 臨床研究來決定PBSC移植對小孩的角色。 ,摘自J Clin Oncol 2004,22:4872 ~ 80, 表一、各個相關結果的多變數分析 P 結果 相對危險 95%信賴區間 1.89 1.28-2.80 0.001 治療相關死亡 率 1.06 0.77-1.46 0.7 復發率 1.31 1.03-1.68 0.03 治療失敗率 1.38 1.07-1.79 0.01 整體死亡率 表二、移植後慢性GVHD的比較 PBSC BM P 變數 % % 數目 數目 39 111 全部人數 NS 慢性GVHD 15 38 59 53 侷限性 24 62 52 47 廣泛性 受影響器官 28 72 70 66 NS 皮膚 15 38 31 29 NS 眼睛 24 62 62 58 NS 口腔黏膜 8 21 20 19 NS 肺部 13 33 22 21 NS 腸胃 1 3 5 5 NS 泌尿 21 55 47 45 NS 肝臟 2 5 9 8 NS 肌肉骨骼 8 21 22 21 NS 血液 表三、移植後初期和晚期的主要死亡原因 PBSC BM 變數 ?100天 ,100天 ?100天 ,100天 % % % % 數目 數目 數目 數目 31 51 66 211 全部數目 死因 10 32 31 61 10 15 160 76 原發疾病 GVHD 5 16 10 20 8 12 11 5 8 26 3 6 17 26 12 6 間質性肺炎 4 13 3 6 10 15 19 9 感染 4 13 4 7 21 32 9 4 其他 圖一、慢性GVHD的累積發生率,針對移植後存活超過90天者, 圖二、治療相關死亡率,treatment-related mortality, 圖三、移植後,無白血病存活,leukemia-free survival,的可能性 圖四、移植後,整體存活,overall survival,的可能性 HLA Class ?及Class?高度解析配對在非親屬骨髓移植的影響: HLA-C不吻合配對對於移植預後有不良的後果 Impact of HLA class ?and Class? high resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. 台北榮民總醫院腫瘤科 傅雪美 簡介: , 非親屬骨髓移植的成效與捐髓者-受髓者的HLA配對有非常密切的關係。 , 較早前的研究報告並人數皆不多,評估HLA的吻合程度對移植的影響各有不同的說 法 始終沒有結論。所以高解析配對在HLA loci 的重要性尚未確立。 , 我們因此研究了HLA配對(高、低或雙解析)對於engraftment、GVHD及mortality 的影響。 病患及方法: , 在1988~1996之間,所有在National Marrow Donor Program T,進行骨髓移植的病患中, 我們回溯性的探討了1874對捐髓-受髓配對,利用高解析法來重新配對他們之間的 HLA-A 、B、C、DRB1、DQA1、DQB1、DPA1及DPB1的吻合程度。 , 病人群中CML為45.8%,AML為15.5% ,ALL為16% ,其他非惡性血液疾病者為9%, 包括SAA , Fanconi anemia ,代謝疾病及免疫系統不全疾病。 , HLA配對方面,我們利用兩種層次的DNA-based HLA matching來分析移植預後。高 度解析法(allele level)配對?表示捐髓者與受髓者有相同的allele低度解析法 (serology level或antigen level)配對?表示捐髓者與受髓者有相同的基因產物。 結果: 表一. Number and types of mismatches by locus observed in 1874 donor-recipient pairs Donor-recipient pairs, n = 1874 Alleles, n = 3748 Total Mismatches Mismatches Total mismatched mismatched detectable at low detected at high donor-recipient pairs at alleles at this resolution, no. resolution only, no. Locus this locus, no. (%) locus, no. (%) (%) (%) HLA-A 374 (20) 386 (10) 219 (57) 167 (43) HLA-B 477 (25) 514 (14) 209 (41) 305 (59) HLA-C 749 (40) 851 (23) 734 (86) 117 (14) HLA-DRB1 311 (17) 342 (9) 52 (15) 290 (85) HLA-DQ 415 (22) 449 (12) 219 (49) 230 (51) HLA-DP 1648(88) 2255 (60) NA NA , HLA-A及HLA-B各約一半需要用高度解析法偵測出不吻合的配對,一半用低度解析 法即可偵測出之間的不吻合程度。 , 約>80% HLA-C不吻合是以低解析度法偵測出來的。 , HLA-DR多數需要以高度解析法方可偵測出,HLA-DQ則各50%不吻合配對。 表二. Mismatch characteristics in 1874 donor-recipient pairs Mismatch characteristics Donor-recipient pairs, no. (%) Matched for all 8 loci 108 (6) High-resolution mismatch at HLA-A,B,C and/or DRB1 631 (34) Low-resolution mismatch at HLA-A,B,C and/or DRB1 452 (24) DQ and/or DP mismatch only 683 (36) Total 1874 (100) Total mismatched alleles at HLA-A, -B, -C, and/or -DRB1 0 791 (42) 1 469 (25) 2 351 (19) 3+ 263 (14) Total 1874 (100) , 8 loci指的是HLA-A、B、C、DRB1、DQA1B1、DPA1B1。 , 只有6%的病人(108對)為8 loci全合。 , 以高度解析法偵測HLA-A、B、C and/or DRB1不合共有631對(34%)。 , 以低度解析法偵測HLA-A、B、C and/or DRB1不合共有452對(24%)。 , 以高度解析法偵測HLA-A、B、C and/or DRB1全合共有791對(42%)。 表三. Impact of HLA mismatching at specific loci on transplant-related outcomes: associations between HLA mismatch (high- or low-resolution) at specific loci and outcome after unrelated donor BMT Engraftment Grade III-IV acute Chronic GVHD Mortality GVHD Mismatche 95% 95% 95% 95% d locus No. OR CI P RR CI P RR CI P RR CI P HLA-A 374 0.68 (0.39, .20 1.41 (1.16, .0005 1.35 (1.09, .006 1.33 (1.15, .0002 1.22) 1.71) 1.66) 1.54) HLA-B 477 1.07 (0.61, .82 1.24 (1.03, .03 1.04 (0.84, .71 1.22 (1.06, .007 1.88) 1.50) 1.30) 1.41) HLA-C 749 0.54 (0.33, .02 1.19 (1.00, .05 1.01 (0.84, .92 1.21 (1.06, .005 0.89) 1.41) 1.21) 1.38) HLA-DR 311 1.07 (0.57, .83 1.26 (1.01, .04 1.27 (0.99, .07 1.23 (1.04, .01 B1 2.02) 1.56) 1.64) 1.45) HLA-DQ 415 0.67 (0.39, .14 1.03 (0.85, .76 0.93 (0.74, .50 0.98 (0.84, .80 1.14) 1.26) 1.16) 1.14) (0.38, (0.99, (0.98, (0.89, HLA-DP 1648 0.69 1.25) .22 1.19 1.43) .06 1.17 1.39) .08 1.07 1.27) .48 OR: odds ratio RR: relative risk , HLA-C配對不吻合顯示了與移植體失敗有很強的關聯。 (Engraftment OR 0.54, P = 0.02) , HLA-a配對不吻合與Gr?/? acute GVHD增加發生率有關。 (RR = 1.41, P = 0.005) HLA-B、C、DR、DP的RR皆在1.2左右,P值未達independent統計意義HLA-DQ 配對不吻合則與Gr?/? acute GVHD無關。 , 至於Chronic GVHD,仍是與HLA-A配對不吻合有關,但與HLA -B、C、DQ無關。 HLA-DR、DP雖有較高RR,但P值未達統計意義。 , 死亡率:與HLA -A、B、C、DR的配對不吻合有關,但與DQ、DP無關。 表四. Impact of HLA mismatching at specific loci on transplant-related outcomes: associations between high- versus low-resolution HLA mismatch at specific loci and outcome after unrelated donor BMT Engraftment Grade III-IV acute GVHD Chronic GVHD Mortality 95% 95% 95% 95% P Locus No. OR CI P RR CI P RR CI P RR CI HLA-A 1500 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — match Hi-res 157 0.95 (0.40, .91 1.31 (1.00, .05 1.25 (0.91, .17 1.26 (1.02, .03 mismatch 2.26) 1.70) 1.70) 1.55) Low-res 217 0.51 (0.24, .08 1.51 (1.18, .001 1.42 (1.09, .01 1.44 (1.20, < .0001 mismatch 1.08) 1.95) 1.85) 1.74) HLA-B 1397 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — match Hi-res 270 1.66 (0.75, .22 1.13 (0.91, .27 1.07 (0.83, .58 1.08 (0.90, .41 mismatch 3.69) 1.42) 1.38) 1.28) Low-res 207 0.72 (0.34, .37 1.35 (1.03, .03 0.95 (0.68, .74 1.46 (1.19, .0003 mismatch 1.49) 1.76) 1.32) 1.80) HLA-C 1125 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — match Hi-res 83 0.80 (0.29, .68 0.83 (0.58, .32 0.93 (0.65, .66 0.96 (0.72, .78 mismatch 2.24) 1.20) 1.32) 1.29) Low-res 666 0.54 (0.31, .03 1.24 (1.03, .02 1.05 (0.86, .61 1.21 (1.06, .007 mismatch 0.93) 1.50) 1.28) 1.40) HLA-DRB1 1563 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — 1.00 — — match Hi-res 260 0.77 (0.39, .44 1.29 (1.02, .03 1.34 (1.04, 0.03 1.21 (1.02, mismatch 1.50) 1.62) 1.74) 1.44) Low-res (0.28, (0.88, (0.32, (1.13, mismatch 51 1.61 9.26) .59 1.42 2.29) .15 0.71 1.57) 0.40 1.64 2.38) .009 HLA-mismatch在特定loci對移植結果的影響 圖一 此圖表顯示以低度解析法(serologic)配對HLA-A、B loci吻合並且以高度解析法配對DRB1吻合的病患,發生Gr?/? acute GVHD的機率。 我們看到, 以高度解析法測出class? mismatched loci的數目越多,對於acute GVDH的發生率越高, P值有統計上的意義(P = 0.001) 。 圖二 此圖表同樣顯示以低度解析法(serologic)配對HLA-A、B loci吻合並且以高度解析法配對DRB1吻合的病患,倘若以高度解析法測出其class? mismatched loci的數目越多時,對移植後的存活就越差, P值有統計上的意義(P = 0.0003) 。 圖三 此圖表說明了以低度解析法配對HLA-A、B、C、DR 後再以高度解析法重新配對的吻合度 例: 6/6全合?只有56%機會以高度解析法可配對HLA-A、B、C及DR全合。 ?26%至少會在HLA-A、B、C或DR有一個loci不吻合。 ?12%在HLA-A、B、C或DR有兩個loci不吻合。 ?4%在HLA-A、B、C或DR有三個loci不吻合。 ?2%在HLA-A、B、C或DR有四個loci不吻合。 8/8全合?76%機會以以高度解析法可配對HLA-A、B、C及DR全合。 ?19%至少會在HLA-A、B、C或DR有一個loci不吻合。 ?5%在HLA-A、B、C或DR有兩個loci不吻合。 ?1%在HLA-A、B、C或DR有三個loci不吻合。 討論: , 以上研究結果顯示,任何在HLA-A、B、C或DRB1的不吻合對病人移植後的存活率 有負面的影響。HLA-C尤其特別重要一提因為在很多配對進行時,此項是常被忽略 的項目。 , 本研究鼓勵在選擇捐髓者時,多利用高解析度法來配對HLA-DRB1。 , 只有HLA-A配對不吻合與Gr?/? acute GVHD在統計上對發生率有意義。 , 在本研究解果發現,HLA-DQ及DP對移植預後只有些許影響。假如真的無法尋得全 合的捐髓者,HLA-DQ及DP的不吻合仍是可接受的。 , 以低度解析法配對即偵測出不吻合的情況多半伴隨較差的移植預後。 , 經過低度解析法配對尋得合適的捐髓者後(針對HLA-A、B、DR的吻合性)只有約略 50%多一些機會這些病人可經由高度解析配對配得HLA-A、B、C及DRB1吻合的 捐髓者。 結論: , 我們更深入的探討HLA alleles的DNA序列可以有以下好處: a) 探討胺基酸位置改變在臨床上的重要性。 b) 更詳細了解基礎結構對於異體相容的反應結果。 c) 探討與臨床預候教無關的HLA loci以便可以在無法尋得全合的情況下,選擇一些 較不影響病人存活率的不吻合配對。 , 本研究強調應把HLA-C配對納入非親屬移植的慣例作業。 , 以以高度解析法針對HLA-A、B、C做配對可以提供最好的捐髓者選擇以及增加移植 成功率。 ,摘譯自Blood 2004;104(7):1923-30, 在新診斷之來勢洶洶且有中樞神經侵犯危險性的B細胞淋巴瘤利用流式細胞分析儀檢查發 現高比率的隱匿性軟腦膜疾病,流式細胞分析儀檢查及細胞學檢查之角色比較 High incidence of occult leptomeningeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry versus cytology 三軍總醫院小兒部 陳俊榮、錢新南 前言, 來勢洶洶的B細胞淋巴瘤合併次發性中樞神經侵犯是一個不常見但非常致命性的併發症。雖然預防性的治療似乎可以降低中樞神經復發的發生率,但是它同時增加全身性化學治療的毒性,而且在大部份的病人是不需要的。成功的處理中樞神經淋巴瘤需要早期發現、早期治療,但是目前診斷的，黃金標準，-腦脊髓液細胞學檢查方法,敏感性太差,而且False negative rate高達百分之二十至六十。所以發展出一種能偵測隱匿性中樞神經淋巴瘤有效且敏感的分析方法,來確保最佳的治療同時又可以減少不需要的預防性治療是非常重要的。 材料及方法, 從西元1999至2004年,共有92位新診斷且來勢洶洶的B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell and Burkitt histology)患者在美國國家癌症研究中心接受治療,其中51位歸類於中樞神經侵犯的高危險群,另外有9位復發的B細胞淋巴瘤患者,都接受中樞神經疾病的評估。腦脊髓液取得是用標準的腰椎穿刺方式,並檢查其生化、微生物及細胞學的發現,同時採用對light chains和B、T細胞抗原抗體的流式細胞分析儀來偵測neoplastic clones。 結果, 在51位新診斷、歸類於中樞神經侵犯危險群的患者中,有11位(22%)被流式細胞分析儀偵測出來有隱匿性腦脊髓液侵犯,但同時被細胞學檢查發現的只有1位。9位復發的患者中,有3位被流式細胞分析儀發現有中樞神經的侵犯,同時被細胞學檢查發現只有1位。腦脊髓液生化檢查及細胞分類結果在患者合併或不合併中樞神經淋巴瘤都相類似。 在11位流式細胞分析儀偵測出來有腦脊髓液侵犯的患者中,有9位接受積極治療、1位接受預防性治療、1位至外院尋求治療,這些患者中,仍有5位(45%)因中樞神經侵犯復發而死亡。其他40位未被流式細胞分析儀檢查發現有腦脊髓液侵犯的患者中,都只有接受預防性治療,這些患者中,有3位(8%)因中樞神經侵犯復發而死亡。此外,起初未被歸類於中樞神經侵犯高危險群的41位患者,都只有接受預防性治療,但後來都沒有中樞神經侵犯。 跟據患者臨床資料和腦脊髓液的檢查發現,在統計學上淋巴結外侵犯的部位數超過或等於2是唯一和中樞神經侵犯發生率有相關性的特徵。 討論, 1. 流式細胞分析儀可以偵測到細胞離心後只佔其中0.2%的neoplastic clones,而細胞學檢 查必須neoplastic clones至少佔總細胞數的5%。 2. 我們的結果發現對新診斷且來勢洶洶的B細胞淋巴瘤,光靠細胞學的檢查是不夠的。 3. 在一開始診斷分期時,可以考慮做腦脊髓液的流式細胞分析儀檢查,做為患者是否接 受中樞神經預防性治療的參考指標。 4. van Besien(1998)曾報告中樞神經侵犯高危險群的患者,追蹤一年後中樞神經復發的發 生率為15.4%,跟我們統計的結果22%相近。 5. 我們的結果發現在一開始診斷分期時淋巴結外侵犯的部位數和後來中樞神經侵犯的發 生比率有統計學上的相關性,其原因可能跟B細胞淋巴瘤如果容易淋巴結外轉移當然 也容易有中樞神經轉移的生物學表現特徵有關。 (摘譯自Blood 2005;105:496-502) 乙型地中海型貧血病患之骨質疏鬆的致病機轉及治療新進展 台北榮民總醫院腫瘤科李明陽、邱宗傑 乙型地中海型貧血為紅血球芽細胞製造血紅素βchain不足或缺乏之遺傳性病變。Cooley等人於1925年即提出此類病患會發生脾臟腫大及頭顱、顏面骨骼的腫大。這特殊的骨骼變化可能是由於骨髓為克服無效率的造血而產生高於正常三十到四十倍的增生所致。而骨髓的過度增生可導致骨質厚度變薄、變型及脆裂。 中度及重度乙型地中海型貧血病患隨著輸血治療及去鐵沉積治療的進步,使這些病患因鐵沉積的併發症獲得一定改善,同時也使骨骼病變造成的傷害重要性大為提高,約有近一半的中度及重度乙型地中海型貧血病患有此併發症。本篇將整理已知對此類病患發生骨骼病變的原因並探討新的治療進展。 一、骨骼改造(remodelling)之綜論 1、蝕骨細胞(osteoclast) 蝕骨細胞會分泌蛋白酶及酸性物質使骨頭的礦物質融解破壞。而蝕骨細胞的增生需要骨髓中的間質細胞與蝕骨前驅細胞相接合(contact)。骨髓中的間質細胞會分泌兩種促進蝕骨細胞的增生的物質,巨噬細胞生長刺激因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF) 及細胞核kappa B因子接受體活化物的配位體(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL),以促成蝕骨細胞的增生。但同時骨髓中的間質細胞也會分泌另一種OPG(osteoprotegerin)物質以抑制蝕骨細胞的增生。這個OPG物質會阻斷細胞核kappa B因子接受體活化物的配位體(RANKL)與細胞核kappa B因子接受體活化物(RANK)的結合,進 而達到抑制蝕骨細胞的增生的作用。所以藉由RANKL與OPG的比例不同可調節蝕骨細胞的增生。 2、成骨細胞(osteoblast) 成骨細胞的成長及分化受一種骨骼型態發生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)影響巨大。除此之外,基礎纖維芽細胞成長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、類胰島素成長因子(insulin-like growth factor, IGF)、轉型態成長因子(transforming growth factor, TGF)、血小板衍生成長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)皆會促進成骨細胞的增生。 二、骨質稀少/骨質疏鬆與骨質密度之關係 骨質密度(BMD)可藉由二元性X光吸收儀(DEXA)測量腰椎、股骨頭或前臂獲的較可靠且非侵襲性的數據。依據WHO及國際臨床密度測量學會的定義,成年男性、停經後婦女及兒童若骨密度值低於正常值2.5倍標準差,則定義為骨質稀少/骨質疏鬆。 三、導致乙型地中海型貧血病患骨質疏鬆之後天因素 已知造成乙型地中海型貧血病患骨質疏鬆之後天因素與蝕骨細胞的活化及成骨細胞的抑制有關。曾被提及的包括骨髓的過度增生、荷爾蒙的缺乏、鐵質過度沉積、去鐵劑毒性引起、鈣、鋅、維生素D缺乏、活動力不足等。 1、骨髓的過度增生 骨髓為克服無效率的造血而產生高於正常三十到四十倍的增生,而骨髓的過度增生導致骨質厚度變薄、變型及脆裂。這個原因被視為乙型地中海型貧血病患骨質疏鬆之主因。 2、荷爾蒙的缺乏 低甲狀腺素症、低副甲狀腺素症、低性腺素症、及糖尿病等因素,已被證實與乙型地中海型貧血病患骨質疏鬆有關。而這些荷爾蒙的缺乏與鐵質沉積於這些腺體有關。此外,乙型地中海型貧血病患的IGF濃度也較正常人低,這也導致成骨細胞活性較低。 3、鐵質過度沉積及去鐵劑毒性 鐵質沉積於腺體會導致腺體分泌減少,鐵質沉積於骨髓則也會直接抑制骨質的形成及抑制礦物質化的作用,進而造成局部的骨質軟化症。 4、鋅、鋅、維生素C、D缺乏 鐵質沉積過量病人若同時合併維生素C缺乏者,會增加骨質疏鬆引起的骨折機率。維生素D缺乏則直接引響成骨細胞及蝕骨細胞的作用。地中海型貧血病患血中鋅及銅的缺乏會導致骨密度的降低,也已被證實。 5、日常活動力對骨質的影響 日常活動增加可增加骨質密度及長期不活動導致骨質疏鬆已被證實。地中海型貧血病患由於疾病併發症的原因,可導致日常活動減少,且有時這些病患會被親人過度保護,限制其正常活動量,這些因素都可能增加病患骨質疏鬆的機會。 6、基因變異導致的骨質密度下降 第一型膠原蛋白是骨質蛋白的主要成份,第一型膠原蛋白基因(collagen type Ia1 gene, COLIA 1)的Sp1位置具有多形性的特性。研究發現重度地中海型貧血病患有30%帶Ss基 因,有4%帶SS基因。而當重度地中海型貧血病患有Sp1位置基因變異者有較高的機會發生骨質疏鬆引起的骨折,且經證實為一獨立危險因子。另一個研究亦發現成人地中海型貧血病患有維生素D接受體BsmI BB基因為CC基因型態者會骨質密度較低。但有些發生嚴重骨質疏鬆地中海型貧血病患的基因不具上述型態,而有些具上述基因型態者未發生嚴重骨質疏鬆。故此基因型態僅能說可增高骨質疏鬆的危險性,不能視為絕對決定因素。 四、地中海型貧血導致的骨質疏鬆有關之骨骼改造 地中海型貧血導致的骨質疏鬆與成骨細胞功能不良有關,血液中由成骨細胞分泌的一種蛋白質—骨鈣素(osteocalcin)明顯降低,可說明地中海型貧血病患成骨細胞的功能降低。地中海型貧血病患的蝕骨細胞活性是增加的,可藉由尿液中N-telopeptides of collagen type I (NTX)的增加及血液中tartrate resistant acid phosphatase isoform 5b(TRACP-5b)的增加來獲得佐證。 先前已介紹RANKL/OPG的比例調控成骨細胞及蝕骨細胞的活性,影響骨骼的改造作用甚巨。研究發現重度地中海型貧血病患RANKL的濃度較正常人增加,OPG的濃度較正常人減少,故導致重度地中海型貧血病患成骨細胞活性下降及蝕骨細胞的活性上升。 五、地中海型貧血導致的骨質疏鬆的處理 1、預防及一般處理原則 地中海型貧血導致的骨質疏鬆的處理最佳的原則是預防及即早治療早期的骨質疏鬆。每年接受骨密度檢查是被鼓勵的。多作運動、適量補充鈣、鋅及維生素D可減少骨質的流失及預防骨折。早期診斷糖尿病並積極治療,適當使用去鐵劑是極有助益的。 2、荷爾蒙的補充 預防性腺荷爾蒙的低下,積極補充不足的性腺荷爾蒙在成人的骨質疏鬆中已獲證明有明顯幫助,故地中海型貧血病患如有荷爾蒙不足問題者,應積極補充荷爾蒙。 3、昇鈣素、Hydroxyurea、Bisphosphonate 研究顯示重度地中海型貧血病患分每週三次皮下給予昇鈣素(calcitonin)100單位治療與每天接受口服鈣片250mg兩組。經一年治療後比較發現,經昇鈣素治療者骨頭疼痛、骨質疏鬆及骨折機會皆明顯改善,但口服鈣片組則無任何改善。 有一個研究顯示每日給予1.5g的hydroxyurea可改善骨髓增生(藉由MRI診斷)及骨頭疼痛,但尚未有其他重覆確認此療效之研究報告。 Bisphosphonate是一臨床上廣泛使用抑制蝕骨細胞活性的藥物,不論是那一種Bisphosphonate,包括Aledronate、Clodronate、Pamidronate、Zoledronic acid皆曾被證實具有減少骨折機會甚至增加骨質密度之報告。其中尤其以Aledronate、Pamidronate、Zoledronic acid三者的療效最為顯著。 六、結論及未來展望 地中海型貧血導致的骨質疏鬆是多重原因的,故其處理也相當困難。骨質疏鬆症為一持續進展的毛病,預防發生及早期診斷十分重要。適當的補充缺乏的荷爾蒙、有效率的使用去鐵劑、提高適當的血紅素值、鈣及維生素D的補充、增加日常活動、不抽煙為目前預防此疾病的主要處置手段。由於對蝕骨細胞活化導致地中海型貧血產生骨質疏鬆機轉的進一步瞭解,使用biphosphonate抑制蝕骨細胞的活性顯得十分重要且有幫助。然而要使用那 一種biphosphonate、劑量多少、使用多久、使用時機等目前仍未有定論。此外,新發展的合成PTH(teriparatide)及合成的OPG已在成人的骨質疏鬆症獲得不錯的治療成績,但仍缺乏使用於地中海型貧血導致之骨質疏鬆症的資料。 ,註,本文為專科醫師加強訓練之寫作文章, ,摘自British Journal of Haematology 2004, 127(2): 127-139, 顆粒球刺激因子誘導中風大老鼠的功能性復原 Functional Recovery of Stroke Rats Induced by Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Stimulated Stem Cells. 台中榮民總醫院血液腫瘤科 劉旭崇、黃文豊 目前對於急性腦梗塞的病人還無有效可行的治療方法,這一篇文獻主要是探討,利用老鼠的模式,以皮下注射GCSF來動員幹細胞,評估老鼠急性腦梗塞時,幹細胞的修復及其神經功能方面的改善。其方法是以外科手術把老鼠的右大腦動脈結紮約90分鐘,引發局部缺血造成腦梗塞,並把老鼠分成實驗組及對照組兩組,分別給予GCSF皮下注射及生理鹽水,評估結果以MRI顯影腦部梗塞的範圍容積是否縮小,及利用神經功能檢查來評估成效。結果發現有打GCSF的實驗組,其腦梗塞的容積在28天後,縮減至原來的三分之一,而且實驗組的老鼠其神經功能的恢復也比對照組顯著。另一方面,其實驗以免疫螢光染色方式進行,發現在急性缺血時,前3天腦組織受損,釋放SDF1(stroma cell-derived factor)及表現高量CXCR4 receptor,吸引幹細胞至受損的腦組織,再藉由cytokine的交互作用進行血管新生及神經元新生。最後,作者希望幹細胞能應用在人類急性腦梗塞的治療上。 ,摘自Circulation 2004, 110:1847-54, 異體骨髓移植病人使用cyclosporine與短療程MTX及 cyclosporine與MMF預防宿主對移植物對抗疾病之方法比較 台北榮民總醫院骨髓移植中心鄒琇珍 近數十年來cyclosporine與短療程MTX已經是用來預防移植物對抗宿主疾病的標準治療,MTX所引發的副作用包括延長中性球及血小板的植入時間、嚴重口腔炎、肝臟毒性,也可能造成慢性肝腎功能不全的隱憂。 合併cyclosporine與MMF已經成功證實在非肅清型的移植病人中,可預防移植失敗、移植排斥及移植物對抗疾病。本研究病人必須接受口服Busulfan 16mg/Kg及注射Cyclophosphamide 120mg/Kg,而且與親屬捐贈者之HLA typing 6個項目完全符合進行異體骨髓移植,並比較使用cyclosporine與MTX及cyclosporine與MMF兩者之間差異。 個案篩選,個案分低危險群及高危險群兩組,低危險群是指完全緩解的任何一種白血病、慢性期的慢性骨髓性白血病、接受化學治療反應佳的淋巴瘤、全血球低下症或接受化學治療反應佳的慢性淋巴性淋巴瘤,高危險群是其它疾病,包括,接受化學治療反應差的惡性及頑固型疾病。 所有病人接受治療過程必須符合下列條件,,1,接受口服Busulfan 16mg/Kg及注射Cyclophosphamide 120mg/Kg,而且與親屬捐贈者之HLA typing 6個項目完全符合進行異體 3骨髓移植。,2,當血小板低於15000mm,紅血素,,,mg/dl時,必須接受輸血。,3,於移植後第五天給予,,:,,,於移植後第一天接受,,:,,陽性,,:u,點滴注射,直到中性球植入。,4,若病人或捐贈者之 :,,,即給予,,,,,,,:,,，預防注射直到移植後第100天。,5,所有病人接 2受:,, 300mg/m劑量,自移植前一天開始,每天注射直到中性球植入,然後以口服劑量治療並維持血中濃度,::mg/dl。,6,從第一天至第100天,病人接受MMF以500 mg,每天三次,依病情狀況以注射或口服劑型。 本研究結果顯示,接受MMF這組的病人共21位,比接受MTX這組的病人 共19位,顯著有較不嚴重的口腔炎,而且中性球植入的時間較早,但兩組所引發的急性移植物對抗宿主疾病及100天的存活率,並無顯著差異。 然而MMF可能造成免疫抑制而引發感染,CSA合併MMF治療所引發的毒性,基於道德考量予提早結束本研究。 因此本研究發現 CSA合併MMF治療於非肅清型異體骨髓移植病患,可加速造血細植入,並減低口腔炎的程度,但與使用cyclosporine與MTX治療者有GVHD程度與存胞 活率是相同的。 ,摘自Bone Marrow Transplant 2004;34:621-5,