细支气管肺泡癌的临床病理

细支气管肺泡癌的临床病理 临床与窑验痛理学杂志J【ErpPathol200lDec;IT(O) 细支气管肺泡癌的临床病理 袁键群综述许敬尧审校 关键词肺肿瘤;腺癌,细支气管肺泡;病理学,临床 中图分类号R734.2文献标识码A 文章编号ID017399(2001)06—0521—03 流行病学研究显示肺腺癌正越来越常见,在某些地区已 成为最常见的类蛩?川细支气管肺泡癌为腺癌的特殊类 型,具有独特的临床病理特征,文献报道占怖癌的1%, 9%,且呈逐渐增加趋势. 1定义 细支气管肺泡癌(bronchioloa[veolarearcinolna,BAC),足 发生于细支气管黏膜上皮和肺泡上皮的一种特殊型肺癌 1960年eb.wL]将其定义为”肺周边部肉眼无法辨认的支 气管发生的高分化腺癌,主要经气道和淋巴道在肺内播散, 远端气道壁作为肿瘤细胞的支架”按WHO的,定义 为肺腺癌的一个亚型,肿瘤细胞措肺泡壁生长,肺组织结构 保留.普通型肺腺癌与BAC之间常有结构相互重合, 1.1abow等曾指出,两者之间无截然分界,存在某些中间娄 型 2临床表现 与其它类型肺癌相比,该肿瘤以女性和非吸烟者相对多 收穑日期:2[R}0.11-01修回日期:200I一01.08 作者单位:浙江大学医学院附属鄙逸夫医院病坪科杭州310{}16 作者简介:袁键群,女,29岁,主治医师 52I 见患者就诊时平均年龄60岁,文献报道最小11岁HJ一主 要症状为咳嗽,咳痰,呼吸困难,胸痛,体重减轻:BAc的一 个典型症状——支气管黏液溢,在不足10%的患者中可见, 一 般意味着疾病晚期,预后差.半数以卜的BAC为无症状 的单发周围结节,常固其它原因行胸片检查时偶然发现.一 些单发周围结节型BAC缓慢增大,经历数年而无播散,而另 一 些迅速形成卫星灶,进而发展为双侧广泛病变.少数 BAC影像学表现为肺叶实变 3癌前病变 正常肺泡表面存在着两种上皮细胞,一种是扁平状的I 型肺泡细胞,作用在于维持肺的换气功能,对损伤的抵抗力 较弱,缺乏再生能力.另一种是立方形的?型肺泡细胞,能 分泌表面活性物质以维持肺泡正常扩张不至塌陷,并且是肺 泡损伤后主要的增生细胞.Clara细胞是细支气管损伤后主 要的增生前体细胞. Kimura在BAC具有的独特细胞形态和生物学特 胜时.将细支气管上皮和肺泡上皮沿肺泡间隔增生而形成的 小病灶(2,3mm)称为不典型性腺瘤样增生(.~ukl-I),常在 lig.C边缘见到近年来,有人认为AAH是BAC的癌前病 变,并进行了许多研究.荧光细胞计数分析表明AAH的 DNA直方图型介于不型肺泡上皮反应性增生与小型高分化 腺癌之间,且AAH为单克隆细胞增殖,与高分化腺癌密切相 关.图像细胞计数分析同样表明某些AAH表现为非整倍体 图型J.遗传学分析显示15%,39%的AAH有K-ras基固 突变?J一偶见多灶性AAH,为多中心起源 15HungJ,KishlmoloY,SL0KalAllele~sprvificcbrorrosame3p deheioms?atearlystageinthepathc~genmis_)『lungcercino- ?JAm,1995;273:558,63 16Kishin~toY,SL0K,HungJYa1.Nlele—specificlossinchro rr”9.mc9plociinpreaeoplasdclesionsacmp皿l”g…【cdl [urtgr8J.N’oA/Cancertnst1995:87:【224一9 17OhshimaS,ShimizuY,TakahamaMDetectionOfC-ki‰gene mutauoninparMfinse吐】.nsofadenoearcinomaandatypim[bnm chioloavedarcellhsnpe州asiahumanlung1/bch山1,1994; 424:I29,34 18CoopercA,CareyFA,BubbVJetalThepatternofk_u【a tioninpL1【rnlmaryadenocarclnomadefinesanewpathwayof111IT~T developmentinthehLJ?IungJPalho[.I997;18l:4t/【,4 19WmtraWH.Baas10,HrubanRHelalK‰[??zcneactiv~.tmn ina~rplealhyperap]t~qasofthehL—lmagCancer胁. 】996;56:227.4,8 20NakanishiK.HimlS,Kawa~TalArgyrophlhcnudeolamr gea~izerregiono~lmtsandDNAstatusinbronchioloalveolarepithe lidhyperpkasiaandad~nocarcinoma_){theIL瑁HumPwhog, l998:29:235,9 21YashigimK,I.i~kyLA,KaiserLelalTelomeraseexpressionin msplratoryepitheliumduringthemultistagepathngenesisoflung eayeirx?n~CancerRes.1997;57:2373,7 22NihoS,YokoeeT,SuzukiKelMonoelc~nalityofatypicalade n{~toushyperp[~siathelangAmJPathol,【999:154:249, 54 23P*~oneCW.KelloffGJ.SteeleVENatura]historyofintmepithelia] neop[asiainhum~swithimplicati~sfor~lcerehemoprevention strategyCancer&,I992;52:442,5 24}b.neCW,KeHoffGJD—bntofsurT.gaendpointbiomark Tsforclinicaltrialsof?Tchernoprewenfiveage~lBIrelari~shlp tofundeanenta[propertiesofpreinva.~ne(intraepithelia1)neoplasia JCellBi~hem,1994;19(supp1):10,22 ? 522-临床与实验病理学杂志JClinErpPathol2001Dec;17(6) AAH的组织学诊断标准【]:(1)<5]Tln1.边界清楚:(2) 异型的扁平,立方或鞋钉样细胞.沿肺泡壁生长,排列疏松, 细胞问有空隙,肺泡间隔略增厚,可有轻度炎症浸润但无瘢 痕形成;(3)细胞可有异型,但缺乏明显的恶性特证. 4大体形态 服观可呈不同形态:周围型单发结节,多发性结节,弥漫 性肺炎样浸润后两者可累及多叶肺,甚至双肺非黏液型 BAC结节为灰白色实变灶,有时伴有中央瘢痕.黏液型常 较大且多灶性多见,肉眼呈胶冻状,背景的肺组织结构常保 留,偶尔黏液糊造成气道扭曲变形. 5组织学改变殛类型 BAC分两个主要亚型:黏液型和非黏液型,后者向CIai’a 细胞和(或)?型肺泡细胞分化,占全部BAC的50%,75%, 前者向细支气管杯状细胞分化:还有小部分为两种类型的 混合,另有一些分化差,难以分型. BAC的关键特征是高分化的立方,柱状细胞沿肺泡壁 生长,呈单层或形成乳头突向肺泡腔.另一组织学特征是瘤 细胞呈单个,小团状或乳头状游离于肺泡腔,与气道播散有 关.非黏液型BAC瘤细胞常为立方形,核异型性和核仁明 显的程度较黏液型为高.此型BAC90%向CIara细胞分化. 小部分向?型上皮分化,有些为两种细胞的混合.CHra细 胞分化者可见胞质顶部突起,核可进入突起内形成鞋钉样细 胞.向?型上皮分化者可见核内包涵体,呈均匀红染的圆形 小体,位于核中央,周围有一空晕,PAS染色用性.有中央癜 痕形成者,瘢痕区内肿瘤细胞呈不规则巢状沿扭曲气道生 长,似间质浸润.肿瘤周边部细胞逐渐变矮,细胞异型性逐 渐消失,至肿块边缘与反应性?型肺泡细胞无法区分.太部 分病例有轻度问质纤维化伴少,中等量淋巴,浆细胞浸润, 硬化型亚型具显着的问质纤维化,肺组织结构扭曲但无破 坏.黏液型BAC由高柱状黏液细胞组成,通常分化好,核形 态一致,分化较差者核异型较大,胞质透亮或泡沫状,黏液染 色阳性,肺问质常无炎症浸润.肿瘤细胞与呼吸性细支气管 和肺泡管上皮相延续,但两者截然分界,对诊断很有帮助,尤 其是活拉标本.约l0%病例中见到砂粒体,常为非黏液型 肺实质的炎症性或纤维化改变有时会使BAC不明显,关键 在于发现单一的非纤毛立方或柱状细胞沿肺泡壁增殖. BAC中有一少见类型,肺泡腔晦充满单卟肿瘤细胞,似剥脱 性问质性肺炎,但局部可见典型的BAC灶. 6超微结构特征 总的来说,BAC的超微结构特征与其它类型肺腺癌无 区别.向Clara细胞分化者胞质顶部有大(直径390--1000 nm)而圆的电子密度的分泌颗粒,PAs染色用性.向?型肺 泡上皮分化者胞质内有嗜锇板层小体,并可见特征性的核内 包涵体,由40nm的分支微管组成.黏液型者瘤细胞中央或 顶部见有大量大小不等的圆形,卵圆形黏液颗粒,腔面覆盖 有一层厚厚的蛋白多糖复合物. 7免疫组织化学 免疫组织化学并非BAC的诊断所必需,偶可有助于与 某些转移癌鉴别.讪一抗胰蛋白酶是鉴定向Clara细胞分化 有用的标志,?型肺泡上皮分化者肺表面活性物质阿浦蛋白 呈阳性反应: 黏液型I~A.C常有第l2密码子和K—ras基因突变,而p53 无异常,此结果与其它部位如结肠,胰腺,乳腺和卵巢的黏辛蓖 型恶性肿瘤一致=而非黏液型和硬化型BACK-ms与p53 基因突变率与普通型肺腙癌无明显区别.Ohori等用免疫 组织化学方法研究发现在普通型腙癌的周边部及BAC内存 在完整的基底膜,而硬化型BAC基底膜断裂,甚至消失.在 肿瘤的中央部位还发现?型胶原酶的表达,飙而使得硬化型 BAC具有较强的侵袭性.黏液型BAC中无基底膜破坏,但 ?型胶碌酶表达水平升高,并有吨一整合素受体低水平的表 达,使得肿瘤细胞能从基底膜脱落并沿气道播散.Hidaka 等用免疫组织化学方法研究发现BAC和普通型肺腺癌的 瘤细胞增殖括性及某些黏附分子的表达明显不同,BAC的 增殖活性显着低于普通型肺腺癌. 8鉴别诊断 (1)蜂窝肺:为反应性,化生性上皮增生,可与硬化型 BAC混淆.通常有多种细胞成分,大多有纤毛,常见鳞化, 周围肺实质的炎症,细胞异型性不明显;(2)细支气管化生: 又称肺泡细支气管化,可由多种原因引起,如呼吸道感染,化 学刺激物,致癌物等.镜下见细支气管上皮延伸至邻近肺泡 壁,可极似BAC,但细胞无异型,易见纤毛,病变局限于细支 气管及周围.(3)化疗后BAC结节:Travls等曾描述2倒 儿童癌症患者化疗后发生的BAC样结节,该病变从形态学, 免疫组织化学及DNA含量方面与BAC无法区分,临床病史 极其重要(4)普通型肺腙癌伴BAc样区域:普通型肺腙 癌,常有灶性BAC样区域,多取材即可鉴别.乳头状腺癌与 乳头型BAC有时难以区分,Silver和A,skln建议当肿瘤的 75%以上含复杂的分支乳头,具有纤维血管轴心,并使肺泡 腔显着扭曲或被替代时,则应诊断为乳头状腺癌.(5)极少 数情况下转移癌也可有灶性BAC样区域,来自卵巢,消化道 的转移性黏液腙癌可以极似黏液型BAC,鉴别时应结台病 史,并将两者进行形态学上的比较.(6)肺泡腺瘤:为一良性 多囊性肿瘤,肉眼呈单发周围结节,界清,直径1--2cra.镜 检示大小不等的囊腔由纤细的纤维间质分隔,通常病变中央 部囊腔较大,腔面被覆立方,扁平或鞋钉样细胞(7)乳头状 腺瘤:被认为是与非黏液型BAC对应的良性肿瘤,此瘤罕 见.患者一般无症状,胸片示肺周边部孤立性钱币样结节, 直径1,4cm镜下肿瘤压迫周围肺组织,由分支乳头状结 构组成,表面被以大小,形态均一的立方,柱状上皮,核圆形, 卵圆形,染色质细,无核分裂象,无出血坏死,偶见纤毛细胞 散在: 临廉与实验病理学杂志』CginExpPatl~ol2001Dec;17(6)’523’ 9转移,治疗殛预后 BAC除可发生血道,淋巴道转穆及胸膜种植外,最具特 征的是气道播散,肿瘤细胞经气道在另一部位甚至另一肺叶 内形成继发性病灶,瘤细胞游离于肺泡腔内或漂浮于黏液 中导致肿瘤细胞在肺内广泛播散= BAC的治疗方法与其它类型的非小细胞肺癌相似,与 疾病的临床分期有关,约1/2--2/3的患者可行根治性手术. 预后与TYUN素有关”:(I)有无症状;(2)大体类型;(3)临 床分期;(4)手术是否完整切除.组织学类型与预后的关系 仍有争议: 1O病因殛发病 BAC的病因及发病机制不明.目前在分子水平上对 BAC发生机制的研究甚少,细胞周期因子及其表达的研究 是当前肿瘤研究热点之一.尽管其具独特的临床表现及生 物学行为,近年来在癌基因和抑癌基因方面的研究大多是 包括在内的腺癌或非小细胞肺癌为整体进行的,国内 外对BAC单独进行研究很少国内宋渡等用免疫组织化学 方法检测50例BAC中p21,c—erbB-2,c-erbB-3,p53和rm23 蛋白的表达与淋巴结转移的关系,得出t~m23的表达不仅与 BAC的发生有关.而且在BAC中起到转移抑制基因的作用 McDonald等报道cydinDl,p21和p53在BAC中的表达 率分别为32%,47%和32%,并认为p53,p21和cyclinDl在 BAC的发生中可能起重要作用.总之.目前对BAC的分子 机理尚缺乏系统的认识,许多方面有待进一步研究= 参考文献 1C.harkx~A,嘶E,WotkoveNelalneincreasingincidence lunganc般.ma:reallW.rartefact2areviewofthee一 demiologyoftungadenocarcitum’elntJE以.1997;26:14 -- 23 2CherIonxA,Ross~olM,pLwohitAelalInternatiotmldiffer eticesinepidemiokgyof【ung自d口K啪ran0rnaLungCancer- 1997:16:133,43 3LiebowABronchiolc~aJveolarcarcimmaAdz,InternMed. 1%0:1O:329,58 4Gran8taC,Cr’~nahin(C.BalduceiTBmnchtotodveol~care(一 11o~naarisingincongenltalcysticad~toidmalformationin自 child:acasereport叫】dreviewonmalignanciesoriglmtingincon— genieystlcadenc~tatcldmalformationPa4ia~rPugmonog, 1998;2,5(1);62,6 5YokozakiM.K.da?T.Yoke~eTetolDiffereaetationofatyp icaladenc~mtoushypeaandadenocarcinomathelungby ueofDNAPlcidyandmorohcmetricanalysisModpathol, 19969:1156,64 6QCA,CathyFA.B?bbVJetalThepatternofK—losmu— tatinninpuJaumaryadencc~rcinomadefin~atle’~vpathwayofn】一 n?developmeotinthehumanlung.JPathoI,1997;181:401--4 7yokceakaM.KcdalnaT.YokosoTeta1.Dfffemetiationofawl ca【a~tomhyperplasiaandadenocarcmomaofthelungbyuse ofDNAanda~rottcmetricanalysis.ModPatha/,1996;9:1156 , 64 8Ohor~NIP,yotts~mSA,GriffinjetalI-{nofextmeellu laxmatrixantigensinsubtype~ofbronchldoalveolarearctrm~mand mnventic~,Apulmonaryadenocarcirux,naAninmaurnoh]stcche- micalStlldy.AmJSurgPatho1.1992;16:675--86 9HidakaN.NagaoT.AAel?fExpre~ionofE—cadb.erin. 9M-caterdn.het~-catenin.andgan-maacatenminbhdca— ohrcarcincl~aand..nv印b0n]nryad目??r衄:an smdyPatho/,1998;11(11):1039-- 4 10Tra~qsWD.Lirmo/kaRI.HorowitzMpulmonaryDodLdf~ res~hlingbroachioloalveoLarcarcinomainadolescentcancerpa— tientsModo1.1988:1:372,7 11OkuboK.MarkEJ.F1iederDalBmacheatvedarcarclrmma: dlnica1.radidoglc.”andpathoMglchctorsandsLlmJ柳f CardiovascSurg,1999:118:702,9 12McDonaldJw,Pi[gramTKNucte~rexpression0f田.p21and cyc[inDIisincreasedinbronchiok~aLveolarcarcinoam爿— fogy.1999;34(5):439--46 敬告作者 为了进一步提高本刊的实用性,我们将不断增加对外检工作有指导价值的论文篇幅,进一步充实 “外科病理系列讲座”,”病理诊断释疑”,”临床病理讨论”,”病理读片”,”技术交流”等栏目.欢迎您在外检工 作中积累的宝贵经验及时总结成文,我们将尽快刊出.另外,本刊已开辟”国外期刊摘要”栏目,我们热忱欢 迎广大读者,尤其是在读博士生,硕士生对最新出版的国外着名病理学期刊中优秀论文进行摘译,文字在 1000字以内.您对本刊栏目的设置还有何意见或建议,希望开辟哪些 新栏目,欢迎您来信,来电.本刊编辑 部电话:(0551)3667273,2816602(总机)2139(分机)