17缓控释制剂

nullnull第十七章 缓释控释制剂和迟缓制剂null 第一节 概述 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且显著增加患者顺应性的制剂。 （2005版药典附录179页） 迟释制剂给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶、结肠定位、脉冲制剂等。 null*效应持续时间null血药浓度时间123普通制剂缓释制剂控释制剂缓释、控释制剂与普通制剂的比较null 第一节 概述 缓、控释制剂的特点： 1.减少服药次数，提高顺应性使用方便，特适于慢性病。 2.血药浓度平稳，克服峰谷现象，减少毒副作用。特适 于治疗指数窄的药物。 3.用药总剂量减少，用最小剂量达到最大药效。 不适于制成缓、控释制剂的药物： 1．剂量过大（ >1g ）。 2．t1/2＞24h或t1/2＜1h。 3．不能在小肠下端有效吸收的药物。 4．要在特定部位吸收的药物，如维生素B2。 5. 溶解度极差，吸收受其溶出限制。 作用剧烈，治疗指数小。因设计不周，释药过快，可能 中毒，因缓控释制剂药物超过一次剂量。 null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （一）溶出原理（溶解度）null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （一）溶出原理（溶解度） 1.制成溶解度小的盐或酯：如青霉素普鲁卡因盐药效延长。醇类药物酯化，睾丸素丙酸酯等药效延长 2.与高分子化合物生成难溶性盐 生物碱类药与鞣酸成盐，N-甲基阿托品鞣酸盐。胰岛素每日四次，鱼精蛋白（碱性）与其结合生成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持18~24h或更长。 3.控制粒子大小： 胰岛素锌 晶粒 ＞10μm 作用持续30h， ＜2μm 作用持续12~14h null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （二）扩散原理 1.水不溶性包衣膜:乙基纤维素包制微囊或小丸 Fick’s第一扩散定律： dM/dt:释放速度；A：扩散面积；D：扩散系数；K：药物在膜与囊心之间的分配系数；L：包衣层厚度；ΔC：膜内外药物的浓度差。可达零级释放 2.含水性孔道的包衣膜 水不溶性膜材与水溶性膜材混合如甲基纤维素和乙基纤维素，上述公式去掉K，可达零级释放。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （二）扩散原理 3. 骨架型的药物扩散: 药物释放是通过弯弯曲曲的孔道。符合Higuchi方程： Q=〔DS(P/λ)(2A-SP)t〕1/2 Q：单位面积在t时间的释放量；D：扩散系数；P：骨架中的孔隙率；S：药物在释放介质中的溶解度；λ：骨架中的弯曲因素；A：单位面积骨架中的药物含量。 Q=kHt1/2 kH 为常数，即药物的释放量与t1/2成正比。不呈零级释放。药物首先被介质溶解然后扩散null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法（二）扩散原理 4.利用扩散原理达到缓控释作用的方法： ⑴ 包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可一部分不包衣，另一部分包不同厚度的衣层。阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂。 ⑵ 制成微囊：新方法。囊膜厚度、孔径、孔径弯曲度影响释药。 ⑶ 制成不溶性骨架片剂： 不溶性塑料、硅橡胶。骨架材料随粪便排出。影响释药的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径的大小及弯曲程度。适于水溶性药物。因脂溶性药物释放太慢。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （二）扩散原理 4.利用扩散原理达缓控释作用的方法： ⑷ 增加粘度减小扩散速度：主要用于注射液或其他液体制剂。 ⑸ 制成植入剂：灭菌固体制剂，用外科手术埋藏于皮下。 ⑹制成乳剂：水溶性药→W/O型，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，由此达长效。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 某些骨架系统药物不仅可从骨架中扩散，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。 生物溶蚀型给药系统的释药特性非常复杂，溶蚀性骨架片通常无孔隙或极少，释药靠外层面的溶蚀、分散、溶出。 亲水凝胶骨架片，与水接触形成粘稠的凝胶层，药物不仅扩散释放，骨架本身可溶蚀。在胃肠道中，体液有限，释放的主要机制是溶蚀而不是扩散，胃肠道的蠕动明显影响其释药速度。 null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （四）渗透压原理——恒速释药 渗透泵片构造：①片芯：水溶性药物＋水溶性聚合物＋辅料＋渗透压活性物质（果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、蔗糖）+推动剂（PVP、聚羟甲基丙烯酸烷基酯） ②（半透膜）包衣：醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物。半透膜只允许水分子进出，其它分子不能进出。 ③释药小孔：激光打孔，药物扩散孔。渗透压原理*渗透压原理口服单室渗透泵片释药小孔（激光或高速机械钻）片芯 （水溶性药物、渗透压活性物质和水溶性聚合物或其他辅料）半透膜（包衣：水不溶性聚合物；水可渗入，药物不能）null单室渗透泵片（EOP）释药模式图片芯=药物+渗透活性物质水 水水 药 物 溶 液 释药孔半透性衣膜null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （四）渗透压原理 当渗透泵片与体液接触后，水通过半透膜进入 片芯，溶解药物成饱和溶液，渗透压达4053 ~5066kPa（体液760kPa）。由于膜内、外的渗透 压差和药物浓度差，水不断进入，药物则由释药小 孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直至片 芯内药物溶解殆尽为止。 null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （四）渗透压原理 片芯吸水速度决定于膜的渗透性能及片芯渗透压。片芯中药物未完全溶解，释药速率按恒速进行，当片芯药物低于饱和浓度，释药速率逐渐下降。 胃肠液中离子不会透入半透膜，故pH与释药速率无关。 片芯处方组成、半透膜的厚度、孔径、孔率、及释药小孔的直径，是制备成败关键。 null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂的释药原理和方法 （五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，药物可结合在树脂上，当带有适当电荷的离子与交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物- + X- 药物- +树脂X null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （一） 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1. 理化因素 ⑴剂量大小：0.5~1.0g是常规制剂的最大剂量，缓控释制剂同样适用，对大剂量药物，可采用一次服用多片来降低每片的含药量。剂量过大易产生中毒。 ⑵pKa、解离度和水溶性：与溶解、吸收有关。大部分药物以固体形式到达小肠。释药受溶出限制，药物溶解度>0. 1mg/mlnull第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （一） 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1. 理化因素 ⑶分配系数：药物分配系数对能否有效透过生物膜起决定性作用。分配系数过高的药物，其脂溶性太大，这类药物与细胞脂质膜结合力强，不易进入血循环，通常体内滞留时间较长。分配系数很低的药物，透膜很困难，生物利用度差。因此分配系数要适当。 ⑷稳定性：如胃中不稳定，将制剂释药推迟到小肠再开始是有利的。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （一） 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 2.生物因素 ⑴生物半衰期：t1/2＞24h或t1/2＜1h 不适宜 ⑵吸收：控制释药以控制吸收。释药速度必须比吸收速度慢的多。大多数药物在胃肠道吸收部位的运行时间约为8~12小时，吸收最大半衰期3~4小时；否则，药物未释放完，制剂已离开吸收部位。上述是假定药物在整个小肠以相当均匀的速度吸收，实际情况并非如此。特定部位吸收的药物不适于制成缓释制剂。 ⑶代谢：在吸收前有代谢的药物制成缓释制剂生物利用度都会降低。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计 1.药物的选择 适用于半衰期2~8小时，个别情况例外。如硝酸甘油半衰期2.3分钟，也制成每片2.6mg的缓释片。而地西泮半衰期32.9小时也有缓释产品。 下列类型的药物适于制成缓、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神病药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。 抗生素其作用依赖于峰浓度，故一般不制成缓、控释制剂。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计 2.设计要求 （1）生物利用度：为普通制剂的80%~120%。主要在胃及小肠吸收的药物，设计成每12小时服一次。若在结肠也有吸收可24小时服一次。 （2）峰浓度与谷浓度之比 应小于普通制剂，半衰期短的、治疗指数窄的，可设计成每12小时服一次；而半衰期长的、治疗指数宽的，可设计成每24小时服一次。，零级释放其比值显著低于普通制剂。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计 3.缓、控释制剂的剂量计算 一般根据普通制剂的用法和剂量，如普通制剂每天2次每次20mg，若改为缓、控释制剂则可每日一次每次40mg。这是根据经验考虑，也可采用药动学方法计算。 (1)仅含缓、控释剂量，无速释部分的计算： ①缓、控释制剂零级释放：达稳态时，为维持血浓平稳，药物释放速度必须等于体内消除速度。设零级释放速度常数为kro , 体内药量X，消除速度常数k , 则 kro =Xk X=CV kro=CVk 若要求维持时间为td ，则缓、控释剂量Dm 可用下式表示： 例：茶碱k=0.0834h-1 ,V=28.8L ,C=10μg/ml, td=12h Dm=CVktd= 10×28.8×0.0834×12=288mg Dm = CVktdnull第二节 缓释、控释制剂的制备和评价二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计3.缓、控释制剂的剂量计算 (1)仅含缓、控释剂量，无速释部分的计算： ②缓释制剂一级释放：在稳态时， Dm kr1=CVk Dm=CVk/kr1（一级速度常数） ③近似计算 Dm=X0 k td Dm=X0(0.693/t1/2)td ⑵缓释或控释剂量＋速释剂量： 速释部分的释放与普通制剂相仿，缓释部分缓慢释放以维持有效血浓平稳、持久。 D总 =D速＋D缓 DT=Di+Dm 若缓释部分没有时滞，即速释与缓释部分同时释放，速释部分一般采用普通制剂的剂量X0，此时加上缓释部分血浓度势必过高，因此要校正，设达峰时为Tmax, 则零级释放： DT=Di+Dm=X0-CVkTmax+CVk td null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （三） 缓控释制剂的常用辅料　　 1.骨架材料：①不溶性骨架材料：EC、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯等。②生物降解骨架材料：硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等 ③亲水凝胶骨架材料：海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、MC、HEC、 HPMC、 CMC—Na、 壳多糖、半乳糖甘露聚糖、PVA等。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （三） 缓控释制剂的辅料　　 2.包衣材料： ①不溶性：EC、醋酸纤维素（CA）。 ②肠溶材料：纤维醋法酯（ CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂 。 增稠剂是亲水性的大分子，遇水膨胀，形成胶体，溶液η增大，延缓药物释放和扩散。如明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂 ⑴骨架片的处方和工艺 ①亲水凝胶骨架片：主要骨架材料为HPMC。遇水形成凝胶，水溶性药物的释药取决于药物通过凝胶层的扩散速度，水中溶解度小的药物由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。特点凝胶骨架最后都完全溶解，生物利用度高。 还有MC、HEC、CMC-Na、海藻酸钠等。 工艺：粉末直接压片或湿法制粒压片。null*例 茶碱亲水性凝胶骨架片剂的制备处方: 茶碱 5g HPMC（E-30） 2g 乳糖 2.5g 80%乙醇 适量 硬脂酸镁 0.12g 50片 茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，降低毒副作用，减少服药次数亲水凝胶型骨架材料改善片剂的外观、硬度润湿剂润滑剂制备过程*制备过程茶碱、乳糖、 HPMC80%乙醇缓释片null 第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂 ⑴骨架片的处方和工艺 ②蜡质类骨架片：巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂 酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三 酯等 。通过骨架的孔道扩散与蚀解控制释放。加 表面活性剂调节释药。 工艺： a溶剂蒸发技术：药物与辅料的溶液或分散 体加到蜡质相中，干燥，制粒。 b药物与辅料加到熔融蜡质中，冷凝、粉碎、制粒 C药物与十六醇混合，玉米朊醇溶液制粒 null 硝酸甘油缓释片处方 处方：硝酸甘油 0.26g （ 10%乙醇2.95ml溶解） 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚维酮 3.1g 微晶纤维素 5.88g 微粉硅胶 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸镁 0.15g 共制100片，湿法制粒压片法。 null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂 ⑴骨架片的处方和工艺 ③不溶性骨架片：如聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、EC等。 胃肠中不溶解，体液穿透骨架，将药物溶解，然后药物从骨架中扩散出来，骨架整体排出体外。骨架孔道扩散为限速过程。药物有时释放不完全，这类骨架现用的不多。 null 第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂 （2）缓、控释颗粒（微囊）压制片 ①采取不同粘合剂以制备不同释药速度的颗粒。 将不同释放速度的颗粒混合后压片。 ②药物微囊化压片 。 ③将药物制成小丸、压片、包衣 null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂 （3）胃内滞留片（胃内漂浮片） 为不崩解的亲水凝胶骨架片，胃内滞留达5~6小时，延长药物释放时间，改善吸收，提高生物利用度。片剂密度小于胃内容物。 为提高滞留能力可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。为加快释药可加乳糖、甘露醇。聚丙烯酸酯Ⅱ、Ⅲ可减缓释药。 十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加亲水性。 null 呋喃唑酮胃漂浮片处方： 处方：呋喃唑酮 100g 十六醇 70g HPMC 43g 丙烯酸树脂 40g 十二烷基硫酸钠 适量 硬脂酸镁 适量 null 胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、 胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂 (4)生物粘附片：采用具生物粘附性的聚合物为辅料制备片剂，能粘附于生物膜，缓慢释放药物并由粘膜吸收以达到治疗目的。由生物粘附性的聚合物和药物组成片芯，然后由此聚合物包围外周，再加覆盖层而制成。治疗口腔溃疡的意可贴。 可用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。特点：加强药物与粘膜接触的紧密性和持续性，利于吸收。 生物粘附性材料：卡波普、HPC、CMC-Na。null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂 （5）骨架型小丸：骨架型材料与药物混合，再加辅料制成小丸。骨架材料与骨架片相同，也有三种不同类型。 null第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 2.膜控型缓释、控释制剂（适于水溶性药物） （1）微孔膜包衣片 用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、EC、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作衣膜材料，加少量水溶性致孔剂。 （2）膜控释小片：常规方法制粒，压成小片（2~3mm）,用缓释膜包衣后装入硬胶囊。 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸：由丸芯和芯外包控释膜两部分组成。 第二节 缓释、控释制剂的制备和评价二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 3.渗透泵片第二节 缓释、控释制剂的制备和评价二、缓释、控释制剂的设计 （四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 3.渗透泵片 半透膜药物溶解膜内外浓度差 片剂遇水片芯饱和溶液高渗溶液药物通过小孔释出水单室渗透泵片双室渗透泵片有膨胀室对药物起推进作用。 nullOros的结构示意图（双室） 半透膜释药孔片芯(药物和渗透剂) 膨胀室 双层渗透泵片： 双层渗透泵片：null 盐酸维拉帕米渗透泵片处方： 处方： ①片芯处方： ②包衣液处方： 盐酸维拉帕米（40目） 2850g 甘露醇（40目） 2850g 聚环氧乙烷 （40目分子量500万） 60g 聚维酮 120g 乙醇 1930ml 硬脂酸（40目） 115g 制法：湿法制粒压法。醋酸纤维素（乙酰基值39.8%） 47.25g 醋酸纤维素（乙酰基值32%） 15.75g 羟丙基纤维素 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735mlnull第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计（四）缓、控释制剂的处方和制备工艺 4、植入剂 植入剂有膜控型、骨架型、渗透泵型。 商品名Norplant- Ⅱ的左炔诺酮植入剂由药物微晶与硅橡胶骨架的均匀混合物(50:50) 制成的小棒，长44mm，外径24mm,每根含药70mg，两根为一组，两年。 三、缓、控释制剂体内、体外评价 （一）体外释放度试验 （二）体内生物利用度试验和生物等效性试验 （三）体内外相关性 第十七章 缓释控释制剂和迟缓制剂 第三节 口服定时和定位释药系统 第十七章 缓释控释制剂和迟缓制剂 第三节 口服定时和定位释药系统 一、口服定时释药系统（或称择时释药、脉冲释药） 根据人体生物节律变化特点，按照生理和治 疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 （一）渗透泵定时释药系统：盐酸维拉帕米定时控释片服药5h后以零级速度释药。 （二）包衣脉冲系统 1.膜包衣技术 （1）膜包衣定时爆释系统 （2）薄膜包衣片 2.压制包衣技术null第十七章 缓释控释制剂和迟缓制剂 第三节 口服定时和定位释药系统 一、口服定时释药系统（脉冲释药） （三）柱塞型定时释药胶囊 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型、酶降解型等。当定时脉冲胶囊与水接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水膨胀，脱离胶囊体或溶蚀、或酶解，使贮库中药物快速释放。null 　Scherer DDS公司研制开发了定时脉冲活塞胶囊。药物装于不溶性囊身中，胶囊径口有亲水凝胶制成的塞子，其外覆以一层可溶性的膜，水溶性膜遇水溶解，水凝胶塞溶胀，经一定时间与胶囊脱离，药物即从囊中释放出来。其脉冲释药时间由塞子的大小和插入的深浅控制。 水溶性膜null 半渗透型控释胶囊： 选用不溶性的胶囊囊身（装入药物）和半透 性的胶囊囊帽（装入渗透活性物质），囊身与囊 帽间加一个类似活塞的不透水的刚性材料。囊帽 中的渗透活性物质逐渐吸水，经一定时间后产生 足够的渗透压，推动活塞并将装药的囊身推出 （囊身与囊帽互相脱离），从而迅速药物释放出 来，达到定时释放的效果。 药物渗透活性物质活塞活塞null第十七章 缓释控释制剂和迟缓制剂 第三节 口服定时和定位释药系统 二、口服定位释药系统 1.胃定位释药系统：胃内滞留片。 2.口服小肠释药系统：肠溶制剂。 3.口服结肠释药系统（自学） null一、概述 靶向制剂亦称靶向给药系统是指借助载体、配体、或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 理想靶向制剂应具备定位浓集、控制释放、载体无毒并可生物降解。第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ）null一、概述 （一）靶向制剂的分类 1.被动靶向制剂（自然靶向制剂）：依据机体不同生理学特性的器官对不同大小微粒有不同滞留性的，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂。静注后体内分布首先取决于微粒的粒径大小。载药微粒通过正常生理过程运送至肝、脾、肺、骨髓等，若要求达到其它靶部位有困难。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ）null第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 一、概述 （一）靶向制剂的分类 1.被动靶向制剂 粒径： 2.5~10μm，大部分积集于吞噬细胞 其中： <7μm，一般被肝、脾中的吞噬细胞摄取 >7μm被肺单核白细胞摄取 <10nm则积聚于骨髓 200~400nm集中于肝、脾、肺和骨髓的单核-巨噬细胞系统后迅速被清除 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 一、概述 （一）靶向制剂的分类 2.主动靶向制剂：用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 ⑴载药微粒表面修饰，不易被吞噬细胞识别； ⑵连有特定的配体可与靶细胞的受体结合； ⑶连接单克隆抗体； ⑷制成前体药物在特定靶区被激活后发挥作用。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 一、概述（一）靶向制剂的分类 3.物理化学靶向制剂 应用物理化学方法可使 靶向制剂在特定部位发挥药效。 ⑴磁导向制剂：体外磁场引导下，通过血液循环定位于靶区； ⑵温度敏感制剂：热疗机局部作用； ⑶pH敏感载体制剂 ⑷栓塞制剂：阻断靶区血供和营养，起栓塞和靶向治疗的双重作用。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 一、概述 （二）靶向性评价 1.相对摄取率: re=(AUCi)p/(AUCi)s AUCi :第i个器官的药时曲线下面积 p：靶向药物制剂 S：药物溶液 re>1有靶向性 re<1无靶向性 2.靶向效率: te=(AUCi)靶/(AUCi)非靶 3. 峰浓度比 ：Ce =(Cmax)p/(Cmax)s 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 二、被动靶向制剂（靶向原理） （一）乳剂——淋巴亲和性 油状或亲脂性药制成O/W或O/W/O静注，油滴被细胞吞噬浓集在肝、脾、肾。水溶性药制成W/O或W/O/W肌注或皮下注射浓集于淋巴系统。 肠道吸收后经淋巴转运避免肝脏受过作用。 W/O型乳剂经肌内、皮下或腹腔注射后，易聚集于附近的淋巴器官，是目前抗癌药运送至淋巴器官最有效的剂型。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 二、被动靶向制剂 （一）乳剂——淋巴定向性 由血液循环向淋巴转运，如皮下注射向淋巴转移，血药浓度低。 乳剂口服后，由消化道直接进入小肠淋巴，胸淋巴管转运。不进肝门静脉。 由组织向淋巴转运，大分子药物很难从组织液向血液转运，而进入淋巴管。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 二、被动靶向制剂 （ 二）脂质体（liposomes） 脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。具有类细胞结构，进入体内主要被单核-吞噬细胞系统所吞噬。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 二、被动靶向制剂 （ 二）脂质体（liposomes） 脂质体的作用机制： ⑴吸附：受粒子大小、密度、表面电荷等影响。 ⑵脂交换：脂质体的脂类与细胞膜上的脂类发生交换。脂质体先被吸附在细胞表面，然后在细胞表面蛋白的介导下，特异性交换脂类的极性基团或非特异性地交换酰基链。null⑶内吞作用： 药物被脂质体包封后，主要被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞作为外来异物所吞噬。在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集。主要作用机制。 ⑷融合作用：脂质体的膜材与人体细胞膜相似而融合进入细胞，不受分子大小的限制。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 二、被动靶向制剂 （三）微囊与微球 具有缓释长效和靶向（巨噬细胞摄取）作用。 （四）纳米粒 具有缓释、靶向（巨噬细胞摄取）、保护药物、提高疗效、降低毒性的作用。注射纳米粒不易阻塞血管。静注后一般分布肝60%~90%、脾2%~10%、肺3%~10%、少量进入骨髓。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 三、主动靶向制剂（靶向原理） （一）修饰的药物微粒载体系统 1.修饰脂质体 （1）长循环脂质体：经修饰后，可避免被单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环的时间，故称为长循环脂质体。如用聚乙二醇修饰，极性基增强了脂质体的亲水性，减少了血浆蛋白与脂质体膜的相互作用，降低被单核-巨噬细胞系统吞噬的可能，延长了在循环系统的滞留时间，利于肝、脾以外的组织或器官的靶向作用。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 三、主动靶向制剂 （一）修饰的药物载体 1.修饰脂质体 ⑵免疫脂质体：在脂质体表面接上某种抗体，与其对应抗原作用达专一靶向性。具有与靶细胞分子水平的识别能力。 ⑶糖基修饰脂质体：不同糖基结合在脂质体表面，可被不同的组织细胞摄取，在体内产生不同分布。 2.修饰纳米乳 3.修饰微球（免疫、磁性、聚乙二醇） 4.修饰纳米球（聚乙二醇、免疫） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 三、主动靶向制剂 （二）前体药物和药物大分子复合物 1.前体药物：将活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 （1）抗癌药前体药物：癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞定位。 （2）脑部靶向前体药物：只有强脂溶性药可通过血脑屏障，但强脂溶性药对其它组织分配系数也很高，从而引起明显的毒副作用。故必须采取措施，使药物只在脑部发挥作用。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 三、主动靶向制剂 （二）前体药物和药物大分子复合物 1.前体药物 （3）结肠靶向前体药物：适于结肠病变或在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质。口服结肠定位给药系统，可避免口服药物在消化道上段的破坏或释放，而到结肠才发挥局部或全身治疗作用。 结肠的特点：⑴有特殊菌落产生的酶，使苷类、酯类和肽类酶解，具结肠靶向性；⑵pH值7.6~7.8最高； ⑶药物口服后，从胃排空约3小时，到达结肠约12小时以上。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 三、主动靶向制剂 （二）前体药物和药物大分子复合物 2. 药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键结合成分子复合物，通过内吞作用进入细胞，主要用于肿瘤靶向研究。肿瘤的血管不同于正常组织，生长迅速，外膜细胞缺失，对大分子渗透性增加，蓄集性增加。所采用的复合物有右旋糖苷、PEG、N-（2羟丙基）甲基丙烯酰胺等。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 四、物理化学靶向制剂 （一）磁性靶向制剂 1.磁性微球 制备：一步法：成球前加入磁性物质（超细磁流体FeO Fe2O3 或Fe2O3），聚合物将磁性物质包囊成球；二步法：先制成微球再磁化。 应用这种药剂后，在体外适当部位放一适宜强度的磁铁，将磁性微球引导到特定靶区，达所需浓度。 2.磁性纳米囊 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 四、物理化学靶向制剂 （二）栓塞靶向制剂 动脉栓塞是通过插入动脉导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。可阻断靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。如栓塞制剂含抗癌药物，则有栓塞和靶向性化疗的双重作用。 栓塞微球、栓塞复乳。 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂 第四节靶向制剂（targeting drug system TDS ） 四、物理化学靶向制剂 （三）热敏靶向制剂 1.热敏脂质体：利用相变温度制成热敏脂质体。 2.热敏免疫脂质体 （四）pH敏感脂质体 1.pH敏感脂质体：利用肿瘤间质液pH值比正常组织显著低的特点。 2.pH敏感的口服结肠定位给药系统