1 概述 免疫器官

null医学免疫学医学免疫学Medical Immunology李明才 宁波大学医学院 2012年2月24日null你对传染病了解多少？ 你知道“免疫力”吗？死亡的胜利死亡的胜利人类历史上曾发生过三次鼠疫的大流行，仅600多年前的一次鼠疫大流行，欧洲就有2400万人殒命。 死亡的胜利死亡的胜利1918年3月首发于美国军营的流感，随着远征军的征战，在短短的10个月中席卷全球，一次流感的暴发，夺去了约5000万人的性命 。 历史同期的第一次世界大战历时4年，死于战场的约1000万人。null人类与天花的斗争史人类与天花的斗争史我国民间有俗语说：“生了孩子只一半，出了天花才算全。”可见天花危害之严重。 中世纪时，天花在世界各国广泛流行，几乎有10％的居民死于天花，五个人中即有一个人面上有麻点，甚至皇帝也无法幸免。 法皇路易十五，英国女王玛丽二世，德皇约瑟一世，俄皇彼得二世等，清朝皇帝顺治都是感染天花而死的。 十八世纪，欧洲人死于天花的人数达一亿五千万以上。null 天花是一种由病毒引起的烈性传染病，数千年来，难以计数的人因天花而丧生,无数的家庭妻离子散，家破人亡；无数的城市和乡村尸陈遍野，白骨如山。 今天，由天花造成的那个“千村薜荔人遗尸，万户萧疏鬼唱歌”的时代一去不复返了。 1979年10月26日世界卫生组织庄严宣告：全世界已经消灭了“天花”。null最后一例 天花患者 阿里·毛·马林那么，是什么力量消灭了肆虐几千年的病魔？ ----免疫nullnull第一章 免疫学概论 第一章 免疫学概论 医学免疫学简介 免疫学发展简史 免疫学发展趋势null免疫学 是人类在与瘟疫(传染病)斗争过程中发展起来的，从明代(1670年前后)中国人接种“人痘”和100年后英国人(Jenner)-种牛痘Vaccine来预防天花 ，直至今日已有三个半世纪的历史。 长期以来人们对“免疫”的认识只局限于“抗感染”，免除瘟疫的能力。null 随着研究的深入，人们也发现： 除了微生物之外的其它物质也能引起免疫现象 如,血型不符的输血 器官移植排斥反应 异种动物的血清等 Koch 在发现了结核杆菌之后，试图用注射的使动物产生免疫，但注射局部却出现了组织损伤和坏死 1945年又发现了免疫耐受现象null　以上事实揭示出三个问： 免疫不一定仅仅由微生物引起 免疫对机体不一定总是有利，也可有害 接受抗原刺激也可以不出现免疫现象 经典的免疫概念被动摇，免疫究竟是机体防御微生物侵袭的特有功能，还是机体识别“自己”与“非己”的普遍生物学现象？一、免疫系统的基本功能一、免疫系统的基本功能1. 免疫 （1）免疫的原始概念：免疫（immunity），源于拉丁语immunitas，原意指免税，引申为免除瘟疫，即机体抗感染的防御能力。 （2）免疫的现代概念：是指机体免疫系统识别和排除抗原性异物，保持机体内环境稳定的一种生理功能。null 机体对外来的异物 （如各种病原体及其毒素）能产生一种特 异性的生理反应，可排除这些异物保护机体 机体可识别并清除内环境中： 损伤/衰亡的细胞 基因突变产生的肿瘤细胞 被病毒等胞内寄生体感染的细胞 从而保持内环境的稳定平衡 null2. 免疫的功能2. 免疫的功能（三大功能 七种现）null免疫保护免疫损伤免疫是一把“双刃剑”3. 免疫学3. 免疫学免疫学（Immunology)：研究机体免疫系统的组织结构和生理功能及其在医学中应用的一门学科。 医学免疫学（Medical Immunology)：是研究人体免疫系统的结构和功能、以及有关疾病的免疫学发病机制、诊断和防治的一门生物学科。医学免疫学分类医学免疫学分类基础免疫学 研究抗原物质，机体免疫系统的组成和功能，免疫应答过程及调节等 临床免疫学 应用免疫学理论和方法对相关疾病进行诊断和防治 移植免疫学、生殖免疫学、肿瘤免疫学、抗感染免疫、超敏反应、自身免疫病、免疫缺陷 免疫预防学、免疫药理学、免疫遗传学、免疫病理学二、免疫应答的种类及其特点二、免疫应答的种类及其特点免疫应答 （immune response, IR） IR：机体免疫系统对外来或自身抗原进行 识别、反应及清除的全过程 免疫耐受：机体对某种抗原性物质呈不活化状态，不产生反应及清除过程 异常免疫应答（过高、过低）致免疫性疾病第一道防线 第二道防线 第三道防线第一道防线 第二道防线 第三道防线 固有性免疫(非特异) 适应性免疫(特异)1．非特异性免疫（nonspecific immunity）1．非特异性免疫（nonspecific immunity）* 个体在长期进化过程中逐渐形成的防御功能，乃经遗传而获得，而并非针对特定抗原，属天然免疫。又称固有免疫。 先天具有；无特异性；无记忆性；在感染早期发挥作用。 * 主要机制 1.屏障结构： 物理屏障 皮肤粘膜/血脑/血胎屏障； 化学屏障 皮肤与粘膜局部分泌抑菌和杀菌物质； 生物学屏障 2.非特异性效应细胞：中粒、单核/巨噬细胞、NK细胞等 3.非特异性效应分子：补体、细胞因子、溶菌酶等免疫应答的类型null抗原特异性免疫可刺激机体产生特异性免疫应答的物质抗原决定基个体发育过程中接触特定抗原（决定基）而产生。 仅针对该特定抗原（决定基）而发生反应。 后天获得；有特异性；有记忆性；在感染后期发挥作用 2．特异性免疫（specific immunity） 特异性免疫应答特点 特异性免疫应答特点1.特异性 * 特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原（决定基）； * 应答过程中形成的效应细胞和抗体仅与诱导其产生的抗原（决定基）发生特异性反应。 2.记忆性 淋巴细胞初次接触特定抗原(决定基）→产生应答 →形成特异性记忆细胞 →再次接触相同抗原（决定基）刺激 →记忆细胞迅速被激活，产生强的再次应答 3.耐受性 免疫细胞接受抗原（决定基）刺激 →对特定抗原（决定基）产生特异性不应答 →免疫耐受 nullnullnullnull 免疫系统的组成及功能 免疫器官 免疫细胞 免疫分子：抗体、补体 免疫应答 非特异性免疫 特异性免疫 免疫效应 生理效应 抗感染免疫 抗肿瘤免疫 免疫耐受 病理效应 超敏反应 自身免疫病 免疫缺陷病 免疫学应用 : 免疫诊断、免疫治疗、免疫预防 抗 原（引起免疫应答的物质）null免疫学发展分三个时期 经验免疫学时期 科学免疫学时期（免疫学科的形成和发展） 现代免疫学时期 二、免疫学发展简史(自学为主 ) 既古老又年轻的一门学科 重大发现及其年代、代表人物 1．经验免疫学时期（16世纪~17世纪） 在明代隆庆年间（1567 ～ 1572），人痘苗已在我国广泛应用；至 17 世纪，人痘苗接种预防天花的方法引起邻国的注意，先后传入俄国、朝鲜、日本、土耳其、英国等地，进而使人痘苗预防天花的方法得以推广和验证。此即经验免疫学时期。它是人类认识机体免疫性的开端，为以后英国医生Jenner（琴纳）发明牛痘苗奠定了基础。 中国人痘 英国牛痘(Jenner)-Vaccinenull 标志性成果： 　　　　 人痘苗的发明 　　　　（中国民间） 公元11C：宋 传说 公元17C：明 正式记载 null 海 东 日本等 人痘苗 丝绸之路 陆 西 欧洲null中国明代正式记载接种人痘预防天花 18世纪后叶英国医生Edward Jenner种牛痘预防天花null天花患者局部痂皮 磨成细粉 鼻吸入 预防天花 中国明代正式记载接种人痘预防天花nullEdward Jenner (1749~1823)1796年，Edward Jenner采用牛痘(cowpox vaccination) （一种与天花病毒有交叉抗原的疫苗）预防天花nullnullJenner的 ：《牛痘成因与作用的研究》 英国皇家学会 拒绝刊印 医学界 “我们不相信你这一套，我们是有根据的。” 教会 “接触牲畜就是亵渎造物主的形象，” 新闻界 “你相信种牛痘的人不会长牛角吗？” “谁能保证人体内部不发生使人逐渐退化 成为走兽的变化呢？” “某人的小孩开始像牛一样地咳嗽，而且 浑身长满了毛，” “某些人开始像公牛那样眼睛斜起来看了。” nullJenner的回应 《接种牛痘的理由和效果探讨》 “我这只已经扬帆开航、决心到达彼岸的小船， 应该再经受一些狂风暴雨的袭击。 　　我现在却被一些人的怨言四面八方包围着， 他们都是一些连动物会生什么病都不知道 的不学无术之流。”null2．科学实验免疫学时期（19-20世纪中叶） 微生物的发现、分离培养、疫苗接种 Pasteur (法，1822-1895) 等 抗体的发现：用白喉抗毒血清治疗白喉 1890年Behring(德) 等 细胞免疫： Metchnikoff(俄1845-1916)提出 1942年以OT试验证实 1957年Glickv发现B细胞 1961年Miller & Goodv发现T细胞 null免疫耐受的发现：1945年Owen 异卵双生小牛互输血无反应 克隆选择学说：Burnet(澳) 1957年 ①免疫细胞随机形成多样性的细胞系(克 隆, Clone) 每一克隆细胞表达同一种特异的识别抗原受体 ②不同抗原结合不同特异性受体，选择性活化少部 分细胞克隆，产生不同特异性的抗体和记忆细胞 null③胚胎期的免疫细胞系接触抗原后，该细胞系被 排除或失去活性，处于抑制状态，成为禁忌克 隆，产生耐受 单克隆抗体的发现：1975年细胞融合技术 Kohler & Milstein 证实了Burnet学说 病理免疫的提出：超敏反应、自身免疫病nullLouis Pasteur （1822-1895）炭疽杆菌减毒疫苗 狂犬病减毒疫苗Robert Koch （1843~1910）发现结核杆菌；提出病原菌致病的概念null发现细胞吞噬作用；提出细胞免疫理论Mechnikoff （ 1845~1916） null抗体的发现 Behring （1854 – 1917）发现抗毒素并治愈白喉患者Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例。nullPaul Ehrlich （1854~1915） 提出体液免疫理论和抗体生成的测链学说Jules Bordet （ 1870~1961）发现补体介导溶菌现象 null抗原的结构与抗原特异性 免疫化学研究的创始人，他用偶氮蛋白人工抗原研究抗原抗体反应的特异性，1901年他在研究抗红细胞抗体时发现人有同种凝集素系统（isoglutinin），即ABO血型系统， Karl LandsteinernullBurnet 1899~ 1985 1957 年 克隆选择学说 (clonal selection theory)null*克隆选择（clonal selection）学说： 1）机体存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一特异性受体； 2）抗原进入体内 →选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应 →特异性细胞克隆扩增 →产生大量后代细胞 →合成大量具有相同特异性的抗体 null发展简史null3. 现代免疫学时期 20世纪70年代后期，借助于分子生物学发展的成就，免疫学在基因、分子、细胞、整体等不同层面上，研究免疫细胞生命活动基本规律的机制，BCR、TCR多样性、细胞活化、信号转导、细胞凋亡、细胞生物活性调节因子、细胞分化发育等根本问题，开拓了认识生命奥秘的诸多途径，成为生命科学的前沿学科，拉动了生命科学的发展。 现代免疫学的应用，开创了更多、更新、更有效的治疗方法(基因治疗DNA疫苗、重组细胞因子、免疫细胞治疗、自身抗原疫苗、人源抗体等)，以防治疾病，保证健康。null2011年度诺贝尔生理学或医学奖 2011年度诺贝尔生理学或医学奖的由三人分享。其中一半奖励布鲁斯·巴特勒(Bruce A. Beutler)和朱尔斯·霍夫曼(Jules A. Hoffmann)在激活先天免疫方面的发现。 另外一半奖励拉尔夫·斯坦曼(Ralph M. Steinman)对获得性免疫中树突细胞及其功能的发现。2011年度诺贝尔生理学或医学奖北京时间10月 3日下午揭晓，来自加拿大、美国和卢森堡的三名科学家因在免疫系统方面的贡献获奖。从左到右依次为：美国科学家布鲁斯·比尤特勒(Beutler）、卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼(Hoffmann)和加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼(Steinman)。 null如何学习免疫学？如何学习免疫学？免疫学是一门前沿学科，发展迅速，知识更新快，其 内容：新颖、繁杂、抽象，涉及分子生物学、分 子生物学、遗传学问题，较深奥，难学 重点：掌握内容 ★ 理解记忆，融会贯通 熟悉内容 要求理解，记忆 了解内容 初步理解 学习方法(目录) ： 1—章是简介概况， 浏览了解，初步印象 2—16章是基础免疫学，重点精读，系统记忆 17—23章是临床免疫学，前后联系，比较总结第二章 免疫器官和组织第二章 免疫器官和组织免疫系统的组成nullnull第一节 免疫器官第一节 免疫器官中枢免疫器官 外周免疫器官免疫器官免疫器官中枢免疫器官（初级淋巴器官） 免疫细胞发生、分化、成熟的场所 骨髓（法氏囊）、胸腺 外周免疫器官（次级淋巴器官） 淋巴细胞定居、增殖和接受抗原刺激产生特异性免疫应答的场所 脾、淋巴结、黏膜相关淋巴组织（MALT）(一)中枢免疫器官(一)中枢免疫器官免疫细胞发生、分化、成熟的部位骨髓和法氏囊 胸腺null1）法氏囊（Bursa of Fabricius） 16世纪由意大利Fabricius发现的禽类特有的囊状淋巴器官。法氏囊为禽类B细胞分化成熟的部位。null2）骨髓（Bone marrow） 结构与造血微环境 结构：红-黄 造血诱导微环境 hemopoietic inductive microenvironment 基质细胞：网状细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等 细胞因子：IL-3、4、6、7、SCF、GM-CSF 骨髓的功能骨髓的功能血细胞和免疫细胞分化的场所 B细胞分化成熟的场所 体液免疫应答发生的场所 再次免疫应答的主要部位 是中枢和外周免疫器官null造血干细胞的分化途径 Differentiation of hematopoietic stem cellsnull免疫细胞分化过程null3）胸腺（Thymus）功能: T细胞分化、成熟的场所 免疫调节 自身耐受的建立与维持null胸腺基质细胞及其分泌的胸腺激素和细胞因子共同构成胸腺微环境促进T细胞分化、增殖、选择性发育null(二)外周免疫器官淋巴结 脾脏 粘膜相关淋巴组织（粘膜免疫系统）成熟T、B细胞定居和产生免疫应答的场所null1、淋巴结 结构 被膜,小梁,输入淋巴管; 皮质 (浅皮质区,副皮质区,皮质淋巴窦) 浅皮质区: 非胸腺依赖区,B细胞定居 初级淋巴小结: B细胞 次级淋巴小结: B淋巴母细胞 深皮质区(副皮质区): 胸腺依赖区 毛细血管后微静脉 髓质 (髓索,髓窦) 髓索: T细胞,部分B细胞, 浆细胞,肥大细胞,巨噬细胞null结构：皮质、髓质。浅皮质区为B细胞定居场所 副皮质区为T细胞定居场所null淋巴结的功能： 1）T、B细胞定居的场所 2）免疫应答发生的场所（T细胞） 3）过滤作用（清除抗原性异物） 4）参与淋巴细胞再循环： 淋巴管胸导管血液淋巴结null2、脾脏 体内最大的淋巴器官功能 1. T、B细胞定居的场所 2. T、B细胞发生免疫应答的场所 3. 生物合成作用 4. 过滤作用 结构:被膜,小梁;白髓,红髓,边缘区 白髓: 密集的淋巴组织 动脉周围淋巴鞘: T细胞居住区 淋巴小结: B细胞居住区 红髓: 脾索,脾血窦 脾索: B细胞,巨噬细胞,浆细胞 边缘区: 白红髓交界处(再循环)null3、粘膜相关淋巴组织(MALT) 或称粘膜免疫系统呼吸道，肠道，泌尿生殖道粘膜固有层下散在的淋巴组织 以及带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体，小肠的皮氏小结，阑尾等防御屏障，局部免疫应答nullnull淋巴细胞归巢与再循环淋巴细胞归巢与再循环淋巴细胞归巢 lymphocyte homing 成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域。 归巢受体 homing receptor 血管地址素 vascular addressin 淋巴细胞再循环 lymphocyte recirculationnull淋巴细胞再循环的意义淋巴细胞再循环的意义使淋巴细胞合理性分布 补充新的淋巴细胞 增加抗原与APC接触的机会 免疫器官、组织形成统一整体