KS-发热(6章)

nullnull 第六章 发热null第一节 概述 一、正常体温的相关概念正常体温 正常人体温相当稳定，维持在37C左右,波动一般不会超过1C 。正常体温 正常人体温相当稳定，维持在37C左右,波动一般不会超过1C 。散热产热null正常体温调节基本机制示意图视前区下丘脑前部（POAH)调定点深部温度感受器外周温度感受器汗腺外周血管骨骼肌散热产热平衡（蒸发、辐射、对流、传导）体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。 高级中枢:视前区下丘脑前部 (POAH) 次级中枢:延髓、脊髓，对体温信息有整合作用 调定点学说(Set Point,Sp )null病理性发热（调节性体温升高） (体温＝调定点)剧烈运动 女性月经前期与妊娠期 应激过热 (被动性体温升高） (体温 > 调定点)null (一) 发热的概念调节性体温升 高(>0.5 C )发热：机体在致热原作用下，体温调节中枢的调定点上移引起的调节性体温升高超过正常值的0.50Cnull (二) 过热过度产热散热障碍体温调节中枢功能障碍被动性体温升高体温超过 调定点水平癫痫大发作 甲亢,某些全麻药中暑,汗腺缺陷症下丘脑损伤,出血,炎症null“调定点”上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制，而POAH的冷敏神经元被兴奋。 “调定点”上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平（比如在39C)下进行调节。null第二节 发热的原因和机制null体温下丘脑体温 调节中枢体温 调定点产EP 细胞发热 激活物EP发热是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。null 一、发热激活物 能刺激机体某些细胞产生致热性细胞因子（也称为内生致热原（EP））的物质都称为发热激活物。外致热源：来自体外的致热物质，主要包括病原微生物及其产物、外源的非微生物类发热激活物。 （细菌、病毒、真菌、螺旋体、疟原虫…)体内产物：抗原抗体复合物、类固醇、代谢产物发热激活物的种类null革兰阳性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌和枯草杆菌） 致热成分包括全菌体、菌体碎片及释放的外毒素 革兰阴性细菌（大肠杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、伤寒杆菌、志贺杆菌） 致热成分包括全菌体、菌壁的肽聚糖、脂多糖（内毒素） 分枝杆菌（结核杆菌） 致热成分包括全菌体、菌壁的肽聚糖、多糖和蛋白质（一）外致热原 细菌null病毒（流感病毒、SARA病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒） 致热成分为全病毒体、血细胞凝集素其他微生物 真菌：白色念珠菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌 致热成分为全菌体、夹膜多糖、蛋白质 螺旋体：钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体 致热成分为溶血素、细胞毒因子、代谢裂解产物 疟原虫：致热成分为裂殖子、代谢产物null（二） 体内产物 抗原—抗体复合物 (系统性红斑狼疮，类风湿，皮肌炎等)  非传染性致炎刺激物 (尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，胶体，二氧化钍，金，组织坏死释放的发热激活物）  致热性类固醇 (睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸) null产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。(一) 内生致热原的概念二、内生致热原 null(二) 内生致热原的种类白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1) 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 干扰素(interferon, IFN) 白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6 ) 白细胞介素-1（IL-1）白细胞介素-1（IL-1）⑴ 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞， 星状细胞，肿瘤细胞 等 ⑵ 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 ⑶ 阻断剂为水杨酸钠 ⑷ 不耐热、70oC、30min丧失活性 支持依据： ①微电泳法： 提纯IL-1 POAH 热敏神经元放电频率↓ 散热↓ T↑ 冷敏神经元放电频率↑ 产热↑ ②IL-1给鼠、兔iv 发热 小剂量 单相热 大剂量 双相热 ③ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1肿瘤坏死因子（TNF）肿瘤坏死因子（TNF）多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、700C、30min丧失活性 。 支持依据： ①TNF iv 发热，可被布洛芬阻断 ② 一般剂量 单相热 大剂量 双相热 ③脑室内注射 发热，并伴有PGE↑干扰素（IFN）干扰素（IFN）性质：蛋白质，不耐热，600C 40min失活，具有 抗病毒、抗肿瘤作用 产生细胞：主要为白细胞 亚型：多种，其中IFN和IFN 与发热有关 致热特点：引起单相热，反复注射产生耐受 支持依据： ①IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性； ②可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。白细胞介素-6（IL-6）白细胞介素-6（IL-6）性质： 184个氨基酸组成的蛋白质 产生细胞：单核、内皮、成纤维等多种细胞 致热特点：较弱。可被环氧化酶抑制剂阻断 null来源 单核、巨噬 巨噬 淋巴 单核 成分 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 蛋白质 分子量 7KD 17~25KD 15~17KD 21KD 耐热性 不耐热 不耐热 不耐热 不耐热 致热 双峰热 小：单峰热 单峰热 单峰热 大：双峰热耐受性 不产生 不产生 产生 不产生null时间（分）体温单峰热：直接作用于体温调节中枢； 双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起， 第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。null产EP细胞单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星型胶质细胞、小胶质细胞以及肿瘤细胞等所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞(三) 内生致热原的生成和释放EP在细胞内合成后即释放入血null第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞） 发热激活物中的脂多糖（LPS） 血清中的LPS结合蛋白（LBP） 可溶性CD14 LPS--sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP 产EP细胞的激活null第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞） LPS--LBP--mCD14复合物 激活细胞 LPS 跨膜蛋白（Toll样受体） 信息导入细胞内 激活核转录因子 启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原 null三、EP升高体温中枢“调定点”的机制 null(一) 体温调节中枢 正调节中枢 负调节中枢null正调节中枢位于: 视前区-下丘脑前部 (POAH)负调节中枢位于: 中杏仁核 (MAN) 腹中膈 (VSA)正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程 冷敏神经元 兴奋产热  热敏神经元 兴奋散热null体温体温 调定点？产EP 细胞发热 激活物EP(二) EP信号传入体温调节中枢的途径 null通过下丘脑终板血管器 (OVLT) 紧靠POAH ,存在有孔cap,对大分子物质有较高通透性 1）EP弥散入血管周隙，被POAH神经元末梢识别 2）EP被小胶质细胞、神经胶质细胞识别，产生新的信息，传入POAH通过刺激迷走神经 通过迷走神经作用于脑干的去甲肾上腺素神经元，将信息作用于POAH经血脑屏障直接进入 1)在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制； 2)EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。null体温体温 调定点？产EP 细胞发热 激活物EP (三) EP升高调定点的机制 nullEP并不直接作用于“调定点”神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。正调节介质负调节介质null前列腺素（PGE） Na+/Ca2+比值 环磷酸腺苷（cAMP） 促肾上腺皮质激素释放素 （CRH） 一氧化氮（NO）发热中枢正调节介质null支持依据：PGE注入动物脑室 发热 EP注入脑室 体温升高，脑脊液中PGE EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE PGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中 PGE也↓前列腺素E（PGE）null依据： 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温↑ 蔗糖溶液 体温不变 Ca2+ 体温↓ 降钙剂EGTA 体温↑ cAMP↑ EP 下丘脑Na+/Ca2+↑ cAMP增加 调定点上移 ⑶cAMP Na+/Ca2+比值null (4)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。 支持依据： ①IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高 ②CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 或CRH-R拮抗剂 抑制IL-1β、IL-6等EP性发热 null（5）一氧化氮（NO） 与发热有关的可能机制： ① 作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升 ② 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 ③ 抑制发热时负调节介质的合成与释放环磷酸腺苷（cAMP）环磷酸腺苷（cAMP）外源性cAMP脑内注射引起发热，潜伏期较EP明显为短 外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂增强，被磷酸二酯酶激活剂或腺苷酸环化酶抑制剂减弱 在某些发热激活物、EP及PGE引起的发热时，脑脊液cAMP明显，且与发热效应呈正相关 过热时cAMP不发生明显改变 null发热中枢负调节介质精氨酸加压素（AVP） 黑素细胞刺激素（-MSH） 脂皮质蛋白-1（lipocotin-1）null（1）精氨酸加压素（AVP） 下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT、VSA、MAN含量丰富。 依据： ①把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性发热； ②在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响： 250C 加强散热 40C 减少产热 null③AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用 ④IL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂可完全抑制这种解热效应。 主要是通过V1受体起作用 AVP参与体温负调节的可能方式： ①发热时，VSA、MAN分泌AVP↑ AVP受体V1 POAH整合神经元 EP引起的发热↓ ②AVP抑制产EP细胞 EP合成↓ ③AVP弥散到OVLT区 AVP受体V2机制 降低 OVLT区对EP的通透性或结合力null（2）黑素细胞刺激素（α—MSH）（最强的解热物） 依据： ①脑室内或静脉内注射α—MSH都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。 ②在EP引起的发热期间，脑室中隔区α—MSH含量升高 内源性α—MSH能限制发热的高度和持续时间 α—MSH解热作用与增强散热有关 （3）脂皮质蛋白—1 钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中。 研究表明：①GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放； ②向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1β、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。null产EP细胞发病机制示意图EPs(IL-1、TNF、 IFN、IL-6、IL-2等血脑屏障OVLT迷走N?体温调节中枢（正调节：POAH，负调节：(VSA、MAN）PGE 、Na+/Ca2+ cAMP 、CRH NOAVP？、 α-MSH？ Annexin A1调定点交感N（+）运动N（+）皮肤血管收缩代谢骨骼肌紧张、寒战散热产热体温（发热）发热激活物（外致热原、 免疫符合物、类固醇）null第三节 发热的时相及其热代谢特点体温上升期 是指调定点上移后，传出神经系统控制产热增加、散热减少，体温升至新调定点水平的一段时间体温上升期 是指调定点上移后，传出神经系统控制产热增加、散热减少，体温升至新调定点水平的一段时间（1）热代谢特点：产热，散热，产热散热，体温 （2）临床表现：畏寒、皮肤苍白，寒战、鸡皮疙瘩 （3）机制: 1）产热增加：①代谢率（交感神经兴奋与急性期反应蛋白的作用）②寒战（平时被抑制的寒战中枢兴奋） 2）散热减少：调定点 ，正常的体温变成了冷刺激，通过交感神经使皮肤血管收缩和血流高温持续期（高峰期或稽留期） 当体温升高到调定点的新水平时，便不再继续上升，而是与这个新调定点相适应的高水平上波动高温持续期（高峰期或稽留期） 当体温升高到调定点的新水平时，便不再继续上升，而是与这个新调定点相适应的高水平上波动（1）热代谢特点：核心温度达到新调定点，在较高水平上，产热散热 （2）临床表现：酷热（皮温高于正常），皮肤发红、干燥 （3）机制：体温升高已与调定点新水平一致，故寒战停止。体温中枢在较高水平上调节体温，出现散热反应，血管扩张，血流量，鸡皮疙瘩消失。皮肤水分蒸发，皮肤口唇干燥 体温下降期（退热期） 由于发热激活物、EP及中枢发热介质的消除，调定点回到正常水平，机体散热反应明显体温下降期（退热期） 由于发热激活物、EP及中枢发热介质的消除，调定点回到正常水平，机体散热反应明显（1）热代谢特点：散热，产热，体温开始下降，恢复到正常调定点水平 （2）临床表现：体温，皮肤潮红、大汗，脱水、休克 （3）机制: 1）散热增加：血温高于调定点，POAH的热敏神经元兴奋，散热。交感神经紧张性 ，血管扩张，出汗散热。 2）产热减少：冷敏神经元抑制，产热减少nullnull第四节 发热反应中 机体的功能和代谢变化null体温升高，物质代谢加快，代谢率增高。 原因： ①EP作用后，体温调节中枢对产热进行调节，提高骨骼肌的物质代谢，使调节性产热增多； ②体温升高引起的代谢率增高。 1 糖代谢： 发热时产热↑→糖分解代谢↑糖原储备↓乳酸↑ 寒战时肌肉活动量大，需氧量大→糖酵解↑ 乳酸↑ 物质代谢的改变null2 脂肪分解代谢加强 发热时，糖原储备不足 营养摄入不足 动员脂肪 交感神经兴奋脂解激素分泌 3 蛋白质分解加强 游离氨基酸进入肝用于合成急性期反应蛋白null4 水，盐及维生素代谢 体温上升期：肾血流量↓→尿量↓→Na+Cl-排泄↓ 高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发 　　　　　　　　　　　　　　　 脱水 退热期：尿量恢复、大量出汗↑→Na+　Cl-排泄↑ 　　　　　　 长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，也可使维生素消耗增多。null中枢神经系统 兴奋性↑ 循环系统 心率↑ 呼吸系统 兴奋性↑ 消化系统 功能 机体的生理功能改变null1 中枢神经系统的功能变化： 神经系统兴奋性↑：烦躁，谵妄，头痛 持续性高热病人神经系统可处于抑制状态：可能与IL-1有关 小儿高热易出现抽搐------热惊厥 （一般见于6月~6岁儿童，可能与小儿CNS发育未成熟有关） null2 循环系统的功能变化： ⑴ HR↑*：血温↑刺激窦房结 HR↑ CO↑ 交感肾上腺髓质系统（+） 耗氧量↑ 对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰 另外，对某些特殊发热病人，体温↑与HR↑并不成比例。 ⑵ Bp：体温上升期：HR↑、外周血管收缩 Bp↑ 高热期、退热期：外周血管舒张 Bp可轻度↓ null3 呼吸系统的功能变化： 血温升高→刺激呼吸中枢 呼吸加强 代谢加快 CO2↑ （散热作用）4 消化系统的功能变化： 交感神经兴奋 副交感神经抑制 消化液↓→食欲差，腹胀，便秘 水分蒸发 因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物null 即有有利的一面，也有不利的一面 1 抗感染能力： ⑴杀灭，抑制细菌 ：发热→内生致热原→使循环中Fe的水平↓ ⑵ 免疫细胞功能改变对肿瘤细胞的影响： 发热→内生致热原 （IL-1，TNF，IFN）：可杀灭抑制 肿瘤细胞 发热→肿瘤细胞对热的耐受性差防御功能null3 急性期反应（acute phase response）： 定义：是机体在细菌感染，组织损伤时出现的一系列急性时相的反应。 急性期反应蛋白的合成↑ 白细胞计数↑ 血浆微量元素浓度的改变：Fe↓Zn↓Ca↑ 发热对机体防御功能的影响是利弊共存，中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利影响。null第五节 发热防治的病理生理基础null治疗原则： (一)、治疗原发病 (二)、解热原则 1. 对一般发热不急于解热 2. 下列情况应及时解热:高热，心脏病患者，妊娠期妇女,恶性肿瘤患者 3. 解热:药物解热:化学药物、激素、中药; 物理降温: 冷敷、酒精擦浴null 教学要求 掌握内容: 1．发热的概念； 2．发热的发病机制； 3．发热的时相与热代谢特点。 熟悉内容: 1．发热的原因； 2．发热时机体代谢与功能的改变。 了解内容： 其余部分内容。nullThanks内毒素与外毒素的比较内毒素与外毒素的比较