糖尿病治疗药物研究进展文献综述

糖尿病治疗药物研究进展文献综述 【摘要】： 【关键词】：糖尿病，治疗药物，研究进展 【摘要】：随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛B细胞生理学和胰岛素 外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文将降血糖药物研究进展按作用机制分别综述如下。 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等现，即“三多一少”症状，糖尿病（高血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的80％以上。目前，对于1型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。而对于2型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛13细胞的进一步坏死，导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛B细胞生理学和胰岛素 外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文将降血糖药物研究进展按作用机制分别综述如下。 1胰岛素、胰岛素类似物及其制剂 胰岛素(insulin)是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过两个二硫键共价相联。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。 对于1型糖尿病一般采用运动饮食疗法和胰岛素控制血糖水平的联合治疗。科研人员在开发胰岛素类似物并寻找更方便的输药系统方面做了大量工作，目前已有多种产品面市。 1.1速效胰岛素是将胰岛素第28、29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效，且可以在饭前15 rain内注射，而老一代产品需在饭前30一60 min给药。天冬胰岛素(Insulin Aspart)也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。 1.2长效胰岛素该药的氨基酸序列与人胰岛素有3个不同，这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度，因此每天只需给药1次，保证在24 h内持续释药而无峰值变化。NovoNordisk公司开发的长效类似物NN304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将NN304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性／晶体胰岛素产品NovoMix正在做Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。 2胰岛素分泌促进剂 2.1磺酰脲类格列美脲(glimepiride)磺酰脲类降糖药都具2．1磺酰脲类格列美脲(glimepiride)磺酰脲类降糖药都具丙脲等药物Rl为简单取代的苯，R2为脂肪侧链。R1为含酰胺基团的复杂结构，R2为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一 代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由HMR公司于1995年首先上市，FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益．即第三代磺酰脲类降糖药，代表药有格列齐特(gliclazide．达美康)。 2.2非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛13细胞去极化，从而使钙通道开放，使B细胞的ca“内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对B细胞的结合部位不同。 2.2.1瑞格列奈(repaglinide)：第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性节药。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性的100倍，临床上使用S(+)异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好，30—60 min后达血浆峰值，并在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排除，仅有<6％经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆t约1 h，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。 2.2.2那格列奈(nateglinide)：本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈。该药对t3细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0．78 h胰岛素水平达峰值(瑞格列奈为0．92 h)，给药1．5 h后胰岛素水平与安慰剂相似(瑞格列奈为4 h)。由于减少了总的胰岛素接触。减弱餐时的葡萄糖波动，所以诱发低血糖的危险更小。最佳的服用剂量为120 mg，饭前10 rain及睡前各1次。 2．3胰高血糖样肽．1AC2993胰高血糖样肽-l(GLP—1)是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于B细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP．IV降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射，而注射的第二代药物GLP-l又不能提供生理波动的GLP-l水平。因此开发给药方便的剂型和非肽类GLP一1激动剂是新的研究方向。本品是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的抗糖尿病作用，但作用时间更长。I期研究表明，它在血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低血糖期则不会，可以使葡萄糖水平和餐后胰岛素反应正常化。AC2993也调节胃排空，减慢摄入的营养物质进入血液。长期皮下注射可降低体重。其他给药途径(舌下、肺、气管及鼻)均有活性。 3胰岛素增敏剂 近年来研究表明，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物．改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮(thiazolidinediones)药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2，4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基。其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子．a (TNF—a)的产生有关。其受体目前已基本确定，即过氧化体增殖子活化受体．_y(PPAR．T)，该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。 3．1．1曲格列酮(troglitazone)：该药1996年经FDA批准，由Sankyo公司和Glaxo．WeUcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，1997年12月被英国MCA撤消，并于今年被FDA和日本撤消。 3．1．2罗格列酮(msiglitazone)：环格列酮(ciglitazone)在Ⅲ期临床研究中发现具有一定的不良反应，不适合长期使用而被排除在临床之外。通过对其体内代谢物的研究发现，AD-4743具有比母体化合物更强的效力，而且化合物的logP值与生物活性密切相关。环格列酮和AD-4743的|ogP值分别为3．57和1．48，因此制备了一系列以BRL-48482为代表的杂环氨基类似物。其中一个N-(2-吡啶基)氨基类似物BRL-49653(109P=1．37)被选出作进一步研究，发现其活性是环格列酮的l000倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10％～15％。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA在治疗开始前检 查患者的酶水平，并在第1个12个月中每2个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg／d，其HbAIc水平降低1．5％．血糖水平下降4．26mmoL／L．而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等。 3．1．3吡格列酮(pioglitazone)：资料表明，经26周治疗患者平均HbAlc水平降低1％(30trig组)和1．4％(45 mg组)，而在初次治疗的患者中，每次服用时相应的血糖水平下降为1．3％和2．6％。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低，但在降血脂方面较好。本品作为单药治疗或联合治疗时血三酰甘油显著降低及HDL显著增加，LDL则无明显改变；在肝毒性指标上，FDA顾问委员会得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性，预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应，与罗格列酮相似。其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF．2189，初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮，而且可以降低总胆固醇，VLDL，LDL并增加有益的HDL胆固醇，而在毒性研究方面亦认为是安全的，它们在治疗2型糖尿病及其并发症方面很有潜力。 3．2双胍类口服降糖药二甲双胍(metformin)：双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28％。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。BMS公司和MerckKGaA将开发每日1次的剂型和固定剂量的与其他口服降糖药联合用药，以延长该药的使用期限。 本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性。能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血 症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆三酰甘油水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。研究显示，该药的降糖作用在500—3OOOmg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1500mg／d以上才明显，而这在我国却是用量上限。 3．3 133．肾上腺素受体激动剂 133受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。B3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。 3．3．1BRL．35135A：实验表明，0．005—5．0 mg·kg一·d“可以减轻体重、减少体内白色脂肪组织，提高机体葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰岛素水平。 3．3．2 BTA-243：本品是目前选择性最强的B3受体激动剂之一．对B3受体的亲和力是对pl。B2受体的30000和l000倍，不易引起心律失常和血压升高。健康志愿者给药4周可见胰岛素活性的增加，但延长给药时间，这种效应逐渐消失，可能是因为体内B3受体数的下调所致。目前在开发的p3受体激动剂还有SR-5865lIA，C040—2418等，它们均处于Ⅱ期临床研究 阶段。 3．4胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G一蛋白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受 体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸l[谷氨酸9]一胰高血糖素酰胺和去组氨酸1，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]一胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于ISI服等因素，促使人们寻找非肽类药物。 3．4．1 CP-99，711：动物试验表明，本品与受体结合的IC50为4$sznol／L，抑制胰高血糖素刺激释放cAMP的IC50为7Ixmol／L，但该药的局限是受体选择性差。目前尚处于临床前研究阶段。3．4．2 NCC92—1687：该药为第1个非肽类竞争性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲合力IC50为20斗mol／L，抑制胰高血糖素作用IC_50为9．1Ixmol／L。构效关系研究表明．儿茶酚结构中，在4-OH存在时，3-OH可以改变为．cl或-OMe(受体亲合力ICSO分别为12I．rmol／L和41 p,mol／L)；苯并咪唑环上5一位t．Bu 取代，受体亲合力IC50为5．4p,mol／L，其他结构均为活性所必须，任何改变均降低甚至丧失受体亲合力。该药尚处于临床前研究阶段。 3．5脂肪酸代谢干扰剂游离脂肪酸(FFA)可通过葡萄糖一脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激 素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。 3．5．1依托莫司(etomoxir)：该药为肉碱脂酰转移酶I(CPTI)抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和 抗酮血症作用。 3．5．2SDZ—FOX-988：该药为肉碱脂酰转移酶Ⅱ(CPTlI)抑制剂，通过减少线粒体辅酶A产生，间接抑制CPTll活性，抑制糖异生，降低血糖。动物实验表明，其降血糖ED50=65p,mo[／kg，并可以降低血浆三酰甘油、胆固醇、游离脂肪酸水平。 3．6其他 胰岛素增敏剂尚包括腺苷Al受体激动剂，如SDZ．WAG-914等。腺苷Al受体主要分布在肾脏、脑和脂肪组织，与Gi蛋白结合后可降低细胞浆内cAMP水平，从而抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸释放，改善糖尿病患者的胰岛素敏感性，降低血糖水平。胰岛素降解抑制剂，如氯喹和羟基氯喹通过抑制胰岛素酶的活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解，使胰岛代偿性分泌胰岛素减少，并改善胰岛素抵抗状态。ACE抑制剂和a一受体阻滞剂则主要通过扩张血管来增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，增加机体的胰岛素敏感性。它们在降低血压的同时，还降低血糖、改善糖耐量，并有明显的肾脏保护作用。如卡托普利、赖诺普利已被批准用于治疗1型糖尿病引起的肾病。其他还有肌醇及其衍生物、钒酸盐、TNF—a拮抗剂等。 4减少碳水化合物吸收的药物 4．1 a．葡萄糖苷酶抑制剂：其作用机制是抑制小肠上段的a一糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖，未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，并使得这些部位的仅．糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成单个的葡萄糖并吸收入血，因此它们可使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对1、2型糖尿病均适用。目前主要有3个a．葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。 4．1．1 阿卡波糖(acarbose)：本品是第1个q．葡萄糖苷酶抑制剂，1990年在德国上市。开始服用剂量为50ms／次，3次／d，随进餐时服用，一般最大剂量300mg／d。可以单独使用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用，减少后者用量。其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应，本身不会导致低血糖，但与胰岛素或磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。 4．1．2伏格列波糖(voglibose)：本品主要作用是抑制饭后血糖的升高，还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。临床研究表明，对于在控制饮食，适当增加运动的基础上加磺酰脲类降糖药效果欠佳的2型糖尿病患者，加服本品，饭前口服0．2—0．3mg，3次／d，经24周治疗，患者空腹血糖(FBG)下降1．02mmol／L，饭后2 h血糖(BG)为2．12 mmol／L，HbAlC为7m_g／L。若单用本品治疗，FBG下降1．39 mmol／L，2hBG为2．88mmol／L，HbAIc为8 mg／L。不良反应主要为腹胀和排气。 4．1．3米格列醇(miglit01)：本品结构类似葡萄糖，是1-去氧野尻霉素的衍生物，对Ot一葡萄糖苷酶有强效抑制作用，当其浓度为0．1～5．0斗s／ml时，对蔗糖酶和葡糖淀粉酶的抑制率最高，分别达97．1％和96．7％，同时使a一葡萄糖苷酶活性降低56．4％。口服吸收迅速，低剂量吸收完全，高剂量(>15 ms／kg)时，则出现明显饱和状态。在拉美进行的为期1年的双盲对照试验表明，以剂量50、100、150和200rag，3次／d，用药组HbAIC 及血糖、血胰岛素水平明显改善，100mg剂量以上组胃肠道不良反应发生率较高。 4．2淀粉不溶素(pramlintide) 该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放，目前处于Ⅲ期临床研究中。最新的研究结果与 1999年报道的第1项在欧洲和加拿大进行的Ⅲ期临床研究结果不一致，这些在美国进行的另2项Ⅲ期l临床试验，其阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。1型糖尿病患者用药治疗24个月后，血糖控制改善，HbAIC平均降低0．4％，对于2型糖尿病患者，用药6个月后患者显示血糖有明显下降，HbAlc平均降低0．7％一0．8％。此外还报道，经24个月治疗者，体重保持不变或略减轻，这与他们血糖控制的趋势是平行的。 5醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶(aldosereductase，AR)是聚醇代谢通路中的关键限速酶。70年代开始，AR抑制剂成为糖尿病治疗研究领域的新热点。大量动物实验和l临床研究表明，AR抑制剂可以有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。 5．1 托瑞司他(tolrestat) 本品适用于糖尿病患者继发性的外周感觉性神经疾病治疗。200ms／kg剂量可以有效地改善患者感觉异常以及运动感觉性神经传导阻滞，但由于在大规模随机双盲临床试验中，未能表现出足够的疗效，并会引起视觉损害、肾衰竭，没能通过FDA审查，并于1996年从市场上撤消。 5．2依帕司他(epalrestat)本品I=1服20一50 mg／kg可以抑制坐骨神经和尾部神经的传导速率下降。口服40ms／kg可以抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。1996年在日本进行的大规模I临床试验表明，5049例糖尿病并发的神经病变患者服药3一12个月，主观症状改善率为75％，神经功能改善率为36％，不良反应发生率仅为2．5％。最近已在日本上市。 6其他 糖尿病治疗用药除了以上介绍的之外，还有一氧化氮合酶抑制剂，如氨基胍能选择性地抑制诱导型一氧化氮合酶(iN．0s)，阻止白细胞介素．1(IL-1)诱导的胰岛素分泌不足。减轻糖尿病引起的血管机能障碍，目前在美国进行Ⅲ期临床研究。胰岛素样生长因子．1(IGF．1)通过与特异性受体结合而发挥胰岛素样作用。目前可以通过基因重组技术生产IGF一1供临床使用。但其主要缺点是短期和长期不良反应的发生率较高，而且用一种生长因子进行长期治疗的做法尚存疑问。目前Genen-teeh公司的产品已在进行Ⅲ期临床研究。某些减肥药如1997年上市的西布曲明(sibutramine)和1998年上市的Orlistat等用于改善肥胖症患者的脂肪代谢，在治疗糖尿病性肥胖症方面也发挥着重要作用。随着对糖尿病认识的加深，已打破了l型，2型糖尿病在治疗上的界限，治疗药物的化学结构也打破了传统的磺酰脲类、双胍类等基本结构，新的作用机制药物不断进人临床，预计不久在糖尿病防治药的开发上会有新的突破，使糖尿病患者能更好地控制血糖水平，阻止糖尿病并发症的发生、发展，进一步提高患者的生活质量。