神经损伤与修复

神经损伤与修复 摘要:中枢神经损伤后的康复任务是十分繁重和重要的，由此带来的经济负担也十分沉重。本文介绍了神经损伤修复的影响因素以及目前存在的一些治疗手段及相关研究。 关键词:神经损伤 修复 神经干细胞 简介 脑外伤(traumatic brain injury，TBI)多年来一直是致残致亡的重要因素，主要现为神经细胞损失、细胞间(神经细胞与组织细胞间)、轴突，突触间联系被破坏等。药物治疗仅仅使损伤部位愈合形成胶质斑痕，而细胞，组织移植治疗可以取代受损部位损失细胞，同时避免胶质斑痕的形成，使脑外伤治疗得到巨大的突破。最初的移植材料来自于流产的胎儿脑组织，方法也是较为简单的直接移植，取得了明显的效果，但是移植材料来源及伦理学限制使移植治疗在临床应用上一直举步维艰。 传统对神经损伤的修复方式，即手术治疗已经不能满足医疗上的需要，在这种背景下，对新型治疗方式的研究需求加大，进而产生了一系列的研究成果。 1. 影响神经损伤修复的因素 神经再生过程十分复杂 包括以下条件: (1) 必须保证神经元的存活，并能启动神经再生所需的代谢反应。 (2) 在远离神经损伤的部位(即神经再生的局部环境)能提供良好的营养。 (3) 再生后的神经能支配相应组织，并能恢复原有功能。 目前对神经损伤后再生的研究已达到分子水平，其病理过程是受损神经元综合细胞外促进和抑制再生的信号，通过跨膜信号转导启动再生相关基因表达的结果。 在目前研究成果下，原因可能有: (1) 神经元本身缺乏再生能力。 (2) 神经营养因子生成不足，包括靶源性营养因子的供给因轴突断裂而中 断。 (3) 细胞外基质不适宜，损伤后产生了神经元生长的抑制因子。 (4) 损伤后局部胶质细胞形成坚硬的瘢痕，阻碍轴突的生长、穿过等。 2. 理论突破下的神经损伤修复新方法 20世纪80年代，成年哺乳动物的中枢神经系统 (CNS)损伤后不能再生和恢复的理论受到挑战，这种概念上的突破主要基于两方面的实验事实:把外周神经 节段移植进脊髓，观察到损伤的脊髓神经纤维能够长距离地延伸，证实成年哺乳动物的脊髓神经元仍然保持着再生的能力，从根本上改变了人们对整个神经再生领域的认识。CNS内的微环境对受损神经的存括和再生至关重要。 在这种情况下，在原有神经移植修复基础上科研工作者尝试了几种新型的神经损伤修复方式。 2.1 应用神经营养因子(NTF)修复神经损伤 正常生长的神经元必须从靶组织器官和(或)远端胶质细胞获得足够的NTF，神经损伤后切断了营养来源，导致细胞营养不良甚至死亡。但如有外源性NTF供给，即使无内源性营养因子，神经元仍可能得以生，存和再生。 应用神经营养因子(NTF)修复神经损伤已经成为增强中枢神经元再生能力的首选手段，目前根据其分子结构、受体和生物学功能分为: (1) 神经营养素家族，有神经生长因子、脑源性神经生长因子、神经营养素、 神经营养素等。 (2) 细胞因子家族，有睫状神经营养因子、白细胞抑制因子、白细胞介素6。 (3) 成纤维细胞生长因子家族，包括碱性成纤维细胞生长因子和酸性成纤维 生长因子两种。 (4) 胶质细胞源性神经营养因子，其通过激活细胞内信号转导分子产生生物 学效应 (5) 细胞外基质分子，如神经细胞黏附分子。 当前的应用神经营养因子(NTF)修复神经损伤的治疗方法分为两种:一种是向脊髓内植入可分泌NTF的基因修饰细胞(离体靶细胞基因治疗);另一种是直接以NTF基因转染(通常通过病毒载体)宿主原值组织细胞(在体靶细胞基因治疗)，针对第二种方法的研究起步不久，其效果有待观察。 2.2 消除髓鞘蛋白的抑制作用 目前已有共识，CNS的髓鞘是抑制神经再生的一个主要障碍。组成CNS的髓鞘是少突胶质细胞(oligodendrocyte)，可产生更多的神经生长抑制因子，不利于CNS轴突的再生。目前发现的神经再生抑制性髓鞘蛋白已有很多，除最早发现的髓鞘相关蛋白MAG、最近发现的Nogo和少枝胶质细胞糖蛋白OMgp外，还有许多由胶质细胞神经元本身产生的蛋白多糖和细胞外基质分子以及生长锥抑制因子等。但是目前为止，对这些因子的机制还有诸多无法阐明的部分，此种治疗方式仍停留于实验室阶段。 2.3 干细胞移植 干细胞移植分为胚胎干细胞移植和神经干细胞移植两类，由于胚胎干细胞的难于获得，目前研究大多集中于神经干细胞。 神经干细胞(NSC)是一种具有分化潜能的原始细胞，其具备自我更新和增殖的能力，并在特定因素影响或诱导下，向神经元或胶质细胞分化。既往认为， 动物生后不久，神经系统的发育即停止。然而，近年神经干细胞的发现使人们突破了以往的认识，即成体神经系统内仍然存在一些可分裂的细胞，即神经干细胞。研究发现，在成年个体的纹状体，海马颗粒细胞层和下颗粒层，侧脑室室管膜下层、大脑皮层、小脑外颗粒层，隔区和脊髓等部位均存在着具有多分化潜能的NSC，其中尤以室下区较多。 利用NSC修复神经损伤一般有以下几种方法: (1) 外源NSCs直接移植治疗脑损伤。移植体外扩增的NSCs重建受损神经 网络是神经重建科学取得历史性突破的技术。细胞移植需要达到的理想 目标是移植至宿主组织后，能与宿主组织良好整合，并分化形成功能性 细胞。 (2) 基因改造后的NSCs移植治疗脑损伤。为促使移植的NSCs不仅能在特 定部位分化、整合，而且能分泌特定的神经营养因子、神经递质，研究 者在体外有目的地对NSCs进行基因改造后再回植到宿主体内，以有目 的地提高NSCs治疗效果。 (3) 动员内源性NSCs治疗脑损伤。脑缺血损伤后，尽管体内的内源性NSC 发生增殖，迁移和分化，以设法修复神经损害，但效果不佳。因此，可 以通过补充外源性生长因子促进内源性NSC激活和移植外源性干细胞 两种方法进行防治。 2.4骨髓基质细胞(BMSC)与神经损伤修复 人们一直认为骨髓基质细胞是造血微循环境的重要组成成分，可以分泌多种与造血有关的正负调控因子， 发挥调控造血的作用。近年来发现骨髓基质细胞具有干细胞的特征，属于多功能干细胞，尤其近年来甚至发现它还可以分化为星形胶质细胞、 少突胶质细胞与神经元。这一发现为神经损伤修复提供了新的方向。 尽管BMSC是一种潜在的神经损伤修复手段，但目前对其研究仍处于初步阶段，对其分化的机制还未完全弄清，因此，要应用该方法修复神经损伤任重道远。 3. 总结 总之，有关工作虽然已取得一些成果，但研究远未透彻。神经损伤修复障碍原因相当复杂，即使体内所有再生抑制因素均被克服，也不一定能保证成年动物神经损伤修复成功，更不要说功能完全恢复。尽管如此，从不同角度探讨神经损伤修复障碍的原因和解决方法，将为多种神经损伤疾病的治疗提供越来越多的和希望。 参考文献 [1] 罗其中， 包映晖， 董斌. 中枢神经损伤后的神经再生与修复策略[J]. 中国 微侵袭神经外科杂志2004,9(2):49~52 [2] 唐艳萍， 涂玲. 一氧化氮合酶与舌下神经损伤和修复[J]. 临床口腔医学杂志 2005,21(6):382~383 [3] 周健， 孙克华. 神经损伤后的再生与神经营养因子[J]. 中国微侵袭神经外科 杂志2006,11(1):36~38 [4] 张彭跃， 沙红英， 彭钢，等. 神经干细胞在治疗脑损伤中的应用[J]. 生命 科学2008,20(4):646~650 [5] 扎拉嘎胡， 于海泉. 神经干细胞研究现状与展望[J]. 内蒙古科技与经济 2002(1):67~68 [6] 吕雪欣， 张少军. 神经干细胞研究进展[J]. 重庆医学2004,33(5):778~780 [7] 逯素梅， 刘鲁华， 孙涛，等. 羟基红花黄色素A抗谷氨酸氧化性神经损伤 的保护作用[J]. 山东大学学报(医学版)2008,46(3):232~236 [8] 鲁玲玲， 杨慧， 徐群渊. 骨髓基质细胞及其在神经损伤修复中的应用[J]. 解 剖科学进展2002,8(4):319~323 [9] 王廷华， 李劲涛， 朱兴宝. 对神经干细胞的初步认识[C]. 第五届海内外生 命科学论坛2000