药物性肝损伤与代谢性肝损伤

药物性肝损伤与代谢性肝损伤 lO期 药物性肝损伤与代谢性肝损伤 RD 匕核,一?,’_’....’..’一’一 ,药物性肝捆謇衰1药物性肝扭謇相荚自身抗体 近年来,随着药物研制的进步与应用的普 及,其剐作用的发生率亦见增加.药物性肝损害 约占药物副作用的4,7,甚至偶可发生致 命的精倒.药物性肝损害分可预知l酌剂量依赖 性与不可璜知的非剂量依赖性,即以发热,嗜酸 粒细胞增多和发疹为主要病征的所谓药物过敏 两大类型. 1.发病机制大部分肝损害性药物本身 的毒性并不犬,而多系细胞色素P450在肝内 生成的反应性中间物质成为导致肝损害的原 因.此种中问代谢产物作为求电子体或自由基 与细胞内蛋白,脂质,棱酸等形成加台,导致肝 细胞损害.中间代谢产衡又可致细胞内高分子 氧化而造成细胞损害.对乙酰氨基酚以P450 反应性形成加台物.氯化细胞内蛋白之SH基 而抑材各种酶反应.又有报道称有抑制阳离子 膜传遵作用之可能.四氯化碳可介自由基而氧 化唐质,引致细胞损害. 药物加音物又与过敏性肝损害舶发生紧密 相关.引发过敏性肝损害的多种药物的中回_代 谢产l物船阿包括代谢该药街本身的细胞色素 P450徽粒休蛋白生成加合物.亩烷肝损害袭患 者血清中的丙酮酸脱氢酶E|亚单位抗体与卤 娩中间代谢产物形成加合物同细胞内蛋白具有 分子类似性而引起.此外,以毫吩利尿酸{tie— nilicd)为主的散种药物性肝损害证实有自 身抗体的形成(1).此种细胞内分子对应抗 体的生成机瓤,可能由于与药物加合而修饰的 包括P450在内的内质罔蛋白之向细胞膜上移 动变得容易. 现巳阐明,肝细胞膜上的抗原提呈量有个 体差异.例如.N乙酰转移酶缺陷者对异蝈肼 (INH)的感受性增强,P450ID6基因表达缺陷 可致异喹胍(debrisoquine)代谢障碍等,均说明 某些药物代谢与遗传学多态性有关. 靶抗一c药暂 P’5OIA2 P450lAl 丙?畦慝董膏(E2亚单位) P450IC9 取勃蛋白 对肼荤畦? 芳鲁丧抗杰章药 亩埴 ?吩辋最麓 蕾芙聿 药物过敏性肝揠害系以抗原抗体反应为基 础.关于抗原提呈细胞肝细胞方面的因子巳如 上述,唯对参与反应的iI|巴细胞之遗传学多态 性了解尚欠充分.目前为止,尽管已有HL.A— AII与卤烷肝炎,HLA-DR2及HLA-DR6与硝 基呋喃妥英肝炎,乃至HLA单元型与肝炎具 有因果关系的报道t但也有否定舶. 2.诊断首先应确认系继发于应用药物 这一点,因此必须了解何时用过什么药用多少. 关于药物性肝损害的原因,有抗生素,中枢神经 用药,循环幕疾精甩药,抗肿瘤药,化疗甩药等. 临床症状则有发热,发疹,嗜教性粒船臆增多, 皮肤疰痒和黄疽,淋巴细胞遁础试验和巨赡细 胞移动抑材试验具有辅助诊断价值.药物激惹 试验因有一定危险性不宜应用. 3.治疗一旦疑及药物性肝损害,无须等 待确诊,首先就要停用可疑药物.对黄疽,乏力 等症状严重的病例要住院治疗.伴胆汁淤滞皮 肤瘙瘴耆,可给消胆胺(降胆敏)或近期多用的 鸟索脱氢胆酸.SNMC(--种甘草舌II素制荆)或 可对肝损害显嫂.重症病伪常须换血浆治疗. 4.代表性药物引起的肝损害 (1)对乙酰氨基酚大剂量服甩可致肝损 害甚至致命,曾被认为是药物性肝损害的典 型.常用剂量亦可引起肝损害.此与有无习惯性 饮酒,营养状态年龄,酶缺陷以及其它药物代 谢酶诱导等因素相关.吸收入血的常用剂量的 大半是在肝内与葡糖醛酸或硫酸结合而解毒. 残余的未结合部分则由细胞色素P4501E1代 谢为具氧化能力的求电子体有毒中间产物 NAPQI.NAPQI在肝细胞内与答胱甘肽 (GSH)聚合而解毒,变为琉醇酸排泄于尿中. 由于肝内蔼糖醛酸,硫酸以及答胱甘肽聚合能 力均有饱和界限,超过此值则可造成肝内 NAI:~I蓄积,导致与线粒体等细胞内高分子结 合丽引起细胞损害.值得注意的是NAPQI浓 度不单受用量的影响,并受代谢系统一切因素 的制约,倒如在景苷二磷酸(UDP)葡糖醛酸基 转移酶低下的Gilbert综合征,或在细胞色素 P450IE1诱导的习惯性饿酒者,极易发生对乙 睁}氮基酚性肝损害.另外,又可因营养不良或饿 {酉等解毒酶基质谷胱甘肽量减少而致NAP0.I 浓度上升. 治疗上,除一般性药物肝损害疗法外,还有 针对NAPQI浓度低下的治疗.N一乙酰半胱氨 酸可促进谷胱甘肽生成,增加细胞内谷胱甘肽 量而促进NAPQI解毒,奏明显的临床效果. (2)卤烷发生率为1/1万,3.5万应用 倒,易发生女性,肥胖者及反复应用病例.卤烷 中问代谢产物兰氟z=酸(TFA)可与细胞内蛋 白生成加合,重箍型卣烷肝炎可检出TFA抗 体,田丽认为其发病机制为抗体嵌稹性细胞损 害(ADCC).同时也须重视手术时低氧状态下 产生的自由基毒性作用.卤烷肝炎患者血清中 TFA体液性抗体检出率约为8O,亦有报告 可用ELISA法检谢.目前尚无特异性疗法,糖 皮质激素的效果亦未被认定. 二,代谢性肝瘸 1.血色病 (1)病因与基因背景血色病是6号染色 体短臂(6p)上2个等位基因异常的结果,系由 于消化道铗吸收过剩造成的以肝脏为主的多脏 器铗沉着而产生的肝功能障碍.近2O年来对本 病家系研究表明,乃常染色体隐性遗传.铗过剩 吸收要有2个等位基因异常,但实际上约有 25的杂台子可检证出铁过剩吸收和血清学异 常.唯杂合子在一般状态下不引起脏器损害,只 是在铁过幕i摄取状态下方发生损害.与铁相关 联的基因计有第11与19号染色体H?L一铗蛋 白,3号染色体中的转铗蛋白及其受体,以及9 号染色体铗效应元件结台蛋白(IRE~BP)等,但 其在血色病患者均无异常.HLA分型研究发 现,本病患者的HLA—A3检出率高达75.然 而从血色病家族保有不同的HLA等位基因来 看,可否定}A—A3的病因作用.避年研究 表明,本病的基因存在于6p之HLA—A与 HLA—F之问,加之可由93的血色病患者检 出卫星标志物D6S105,可以认为本病基因与此 相连锁.另外.又与D6S265—1等徽卫星相连 锁,今后尤须对基因区的突变加以研究. (2)铗过剩沉着引起的细胞损害及致癌机 制引致肝脏铗过剩性细胞损害与纤维化的机 制,可能缘于的铗但成细胞膜碑脂质多价不饱 和脂肪酸过氧化而致.肝细胞中铰过剩造成细 胞内低分子铗增多,并进而增加过氧化膳质之 合成,即在细胞内还原剂(aseorbate,NADPH) 存在下,脂质过氧化物通过与Fe反应生成烷 氧基,通过与Fe反应生成避氧化基,Fe”又 与过氯化氧生成羟基和某些自由基.这些化学 基导致细胞内细胞器瞎酶体膜揖害,藩蕾体内 酶进入细胞内,而损害细胞内的其它组胞器,继 而引致细胞苑亡.另方面,在线粒体的过氧化脂 质则因氧耗低下,ATP减少而致氧化代谢和 ca排除障碍,引起过氧化脂质的乙醛代谢障 碍.在微粒俸中也由于细胞色素C蛋白水平减 少和活力低下而招致ca”排泄障碍,遂致发生 细胞损害.细胞损害与细胞死亡可引发纤维化, 且又可引致枯否细胞被激活,释出与纤维化相 关之tGF等细胞因子,激活储脂细胞而促进? 肝纤维化. 血色病并发肝细胞癌的讥率可能比健康对 照组增高200倍,其原因当为与硬化肝细胞再 生,同时铗过剩导致DNA氧化障碍.与核 DNA结合的铗,在超氧化物和Ht0存在下引 起DNA损害而生成定点羟基(site-dlrected hydroxylradicals).据最近动物实验报告,铁投 予过剩可使DNA中8羟基鸟昔(8-OHDG)含 量上升,吉8-OHDG的DNA模板则被误读而 发生氧化之变异.另外,铁螯合剂次氨基三乙酸 铁(FeNTA)可使细胞发生转化,含8一OHDG 之DNA在FTA催化下的氧化障碍可能在 早期致癌中起重要作用. (3)血色病病理生理铁之过剩沉着可在 肝,胰,心脏,关节和皮肤等有所表现,其中肝为 贮存铰之首要脏器,为最先引起损害者.肝细胞 之铁沉着由Rappaportl带区开始,逐渐扩展至 整个肝脏,但仍可存在末梢(1带区)至中心静 脉区(3带区)之分级区别.症候性血色病可有 不同程度的肝纤维化或肝硬化,铁沉着愈重的 区带其纤维增生亦愈为明显.r铁沉着程度不重 的肝硬化结节中可出现增殖能力高的不典型细 胞,此或可成为前瘟病变.血色病患者特别是肝 硬化病例lO年内肝细胞癌并发率可高达 7O,H随Ag阳性,瑚酒和55岁以上尤为高危 固素;所以,对于发展到了肝硬北的患者要警惕 肝细胞癌而早期诊断非常重要. (4)诊断与筛捡本病时,一般呈现血情 铁浓度上升,转铁蛋白饱和度上升,血清铁蛋白 浓度上升,但血清总铁饱和度及转铁蛋白浓度 与正常者差异不丈.另外.肝组织铁浓度上升, 肝组织铰浓度(.smol/g千重)豫以年龄的铁指 数(ironindex11-升在诊断上甚为重要(表2). 在血色病筛检上,无论l0岁儿童或30岁以上 成人当其转铁蛋白饱和度62%以上,铁蛋白 浓度达400ng/ml时,应检查其杂合子.除此之 外,对于先证患者家庭成员应检查HLA-A,B, 辱位基因一致者为杂合子,须注意其将来可能 发病.’ 衰2血色高之缺相关项目(Bacon1996) (5)治疗阔题血色病于其症状出现之前 便有脏器中铁过剩沉着,田而须早期诊断和治 疗.治疗原则为放血和应用铁整合剂去铁胺 (deferoxsmine)以驱除脏器中之铁.铁过剩损 害细胞之机制既为如b听述的过氧化脂质,则 投以抗氧化物质维生索E(a生育酚)当有可能 起预防作用.血色病时,可见a一生育鼢j爵低,并 与体内铁贮存量呈负相关.地中海贫血患者亦 见血浆a一生育酚减少并与过氧化脂质之增加 有关.至于生育酚祜疗血色病的有救性i尚 须今后验证.进展为肝硬化末期的病德宜行肝 移植t其25个月的生存率(53)远低于同龄组 其它病因移植者(81),不利因素可能_为心赃 病变,日惕遭感染和并发恶性肿瘤滩术前的敢 血疗法可以减轻心脏并发症. .2.肝豆状棱变性(wils0n病) (1)基因背景l985年有研究报道阐明 本病基因座与红细胞弹性蛋白酶D呈连锁;基 因位于染色体13q14.3,同I)13S31一Dl3S59 相邻.wilson病与Menkes病不同,其病因为 肝特异性铜输送蛋白缺陷.后经基因cDNA测 序证实,系与Menkes基因具高度同探性阳离 子输送P型ATPr酶之亚族l4l1氪基酸梅成 的蛋白.该基因蛋白具有金属结合功耗域, ATF结合功耗域,阳离子通道功能域,磷酸化 功能域和形质导入功能域,迄今已证实有多数 基因变异.就日本病例的研究发现,21个外显 子中4与采位之间有因剪接受体点突变而造成 的外显子跳跃变异.,根据Wilson痛动物模型 LEC大鼠证实,单一变异即可发生铜转送障碍 看来,变异位点的差异与临床症状之多态性相 关. (2)病因与肝病表现脏器中铜过剩可致 细胞内谷胱甘肽,过氧化脂质,酶和横驶肌蛋白 等减少而使自由基形成增加,导致脏器受损尽 管钢所致损害的细胞内作用靶尚不明确,但已 证实细胞内器官膜~DNA,微管,各种酶和蛋白 质等均有破坏.在肝损害初期,可见内质网,线 粒体,过氧化物酶和核结掏的异常改变,线粒体 酶活力减低以及继而发生脂质过氧化与,中性脂 质蓄积当为细胞损害的重要步骤.另从艄化道 铜吸收正常,胆汁排铜障碍来看,铜排泄障碍乃 为细胞内铜过剩蓄积的根本原因.又有对本病 血中铜蛋白浓度降低同病因的关联性进行研究 发现,Wilson疯基因金属结合功能域在铜蓝蛋 白摄取上虽然是不可或缺的,但却无基因水平 的变异,故难以考虑其为直接原因.血中铜蓝蛋 白之减少,可能缘于铜蓝蛋白摄取铜障碍,细胞 内增加的脱辅基铜蓝蛋白反馈地抑制铜蓝蛋白 转录所致 本病肝脏损害早于神经损害,在8,l2岁 儿童期便可出现.疾病表现可太体分为肝硬化, 慢性活动性肝炎和暴发型肝功衰竭.多数病例 在无症状性时就有轻度肝功能异常,但多突然 发生肝损害,如不及时合理处置便会迅速进展 为肝硬化并出现食管静脉曲张或肝性脑病.约 有5,30病例临床表现和实验室检查均呈 类似慢性活动性肝炎所见,亦不乏有发生肝大 块坏死而呈暴发型肝功衰竭症状者.时至此际, 除非肝移植则断无活命希望.可依血清胆红索, AST以及凝血酶原测值确定是否适应肝移植. (3)诊断与筛检诊断系依据临床表现和 生化学检查所见,其中主要指标列如下表3.本 病在临床症状出现之前,至少在3岁以前开始 治疗较为理想.因无症状纯合子或杂合子的鉴 别甚为困难,而基因诊断又繁杂,故当发现同胞 中有Wilson病者时,即可基本认定本病. , 襄3肝豆秩攘壹性曹鲁诊断依据(zucker) 试验所见 Kayser-F]eiseher环 钢蓝置自 肝组织锕古量 弘小时尿帽排1壁量 锕蓝蛋白非结台臻l帽维竞’ 锕蓝蛋白放射性恫埽c于结台性 <20mg/dl >ZSO~g/g于组织 >l0O >12~,g,dl 彀低 (4)治疗与展望首选为螯台剂D_青毒 胺,可使肝功能及神经,精神症状完全改善治 疗栅期,可因肝脏捧铜荷血中和滴内锅强度上 升出现一过性症状增重,减量用药即可.约 20病例可出现药物过敏症状和骨髓抑制荨副 作用,但停药率仅为5.锌可诱导湍弛道合成 金属硫蛋白t,结果使肠管上皮细胞铜减少.抑制 铜吸收但其效果出觋慢,不显示同螯合剂的增 效作用,故只限在螯合;}!l无效时方予选用.肝移 植可望有职业的难题,本院下专业继续面向垒崮常年招生.?中压专业和中西医结合@针灸推拿骨情意业@中国刮 痧疗法?皮肤性病性基学与不孕症@中医气功书法,绘甭计算机等.祖国医学,将以其独特的疗效赢得世 界人民的欢迎,成为世界热门.本教材博采众家精华,通俗易懂,厦理精探,价值千金I更以数百幅中医针灸推 章图像和彩色性痛图谱指导临床和教学I学习中医气功书法,绘画,计算机等乃是自我保健修身葬性之道, 将使您跻身21世纪紧缺人才的行列,为您的前程增添光彩.各专业均由着名专家教授任教,为您解答疑难问 题,结业发钢印证书.参加中医专业高等教育自考及格国家承认其大专学历.详见简章,汇款5元至200085上 海085—314信箱上海市清华科技授学院招生办即寄电话021?58554512