第二信使神经酰胺

第二信使神经酰胺 ( 1995 年, 及其同事发现, 在原代 2蛋 白 激 酶 Bo u ch e r ce ram ideac t iva ted p ro te in k i2培养的小鼠脾 淋巴细胞中, 28 的信号 是一种 97的作用于脯氨酸 , , T CD n a seCA P K kD ( ) )传导能够通过鞘磷脂 通路而的丝氨酸ƒ苏氨酸蛋白激酶、和 细胞表sp h in gom y lin B T 活化核因子 2最终促进细胞的有丝分面的促癌基因产物 、胞质神经酰胺活化 , N F ϑB V av ( 的 蛋 白 磷 酸 酶 2裂。 与此同时, 2等发现,ce ram ideac t iva ted p ro te in H a im o v itzF r iedm an ) , 以 及 蛋 白 激 酶 在细胞受到电离辐射时, 能够经由神经酰胺p ho sp h a ta seCA P P C Ν ( ) 这一鞘磷脂通路的第二信使, 引 ce ram ide( ) 等。 最 近, 及 其 同 事 发 现P KC ΝV e rh e iij 发细胞的凋亡。所以, 神经酰胺作为第二信使 细胞和牛主动脉弓内皮细胞受辐射、 937 U 所具有的细胞生物学功能, 即对细胞的增殖 热休克或 2等因素的作用而发生凋亡TN F Α 和死亡的调节功能, 受到了日益广泛的关注。 时, 作为神经酰胺在细胞内的效应物的是一 1. 神经酰胺的产生( 种叫做应激活化的蛋白激酶 2st re ssac t iva t2 鞘磷脂通路是在细胞膜受体和胞核之间 )ƒ。神经酰胺经 , ed p ro te in k in a seSA P K JN K 一系列信号转导之后, 可引起核内多种基因 常见的信号传导系统。 神经酰胺由特异的磷 的表达或活化如诱导核因子 2的移位、 N F ϑB ( 脂酶 水解哺乳动物细胞质膜的鞘磷脂 2C N 活 化, 2基 因 的 表 达, 以 及 22 和T N F Α B c l ) 乙酰鞘氨醇212磷酸胆碱而生成。 该磷脂酶 2表达的调节等。B c lX L 具有中性和酸性两种形式: 前者和膜紧密 C 3. 神经酰胺对细胞的增殖、分化的调节 2+ 结合, 其生物活性依赖和中性 的环M gpH 作用 境, 可受多种因素的刺激而被激活; 后者存在 就目前的研究来看, 神经酰胺的细胞生物于溶酶体的酸性环境中, 主要和物质在溶酶 学作用呈现多样性。 首先, 有许多因素都可以 体区域的跨膜转运有关。 近来发现, 膜蛋白 引 起 鞘 磷 脂 的 水 解, 例 如 促 进 细 胞 分 化 的 () 2、2、麦角钙化三醇 TN F ΑIFN Χe rgca lc it r io l的活化可以刺激 细胞内的酸性鞘 937 F a s U () 和 神经生长因子 等, 引发细胞凋亡的 N GF 磷脂酶活性。 可以刺激细胞鞘磷脂酶活性而 抗原、2和地塞米松等, 导致细胞损 F a s TN F Α使神经酰胺水平增加的因素很多, 物理因素 伤的因素如化疗制剂和紫外线辐射及引发应 中有电磁和电离辐射、应激等, 化学因素则以 激反应的 21 和 2等; 其次, 在不同的 IL TN F Α 细胞系, 神经酰胺可引发不同的细胞反应如增 化 疗 药 物 以 及 细 胞 因 子 如 肿 瘤 坏 死 因 子 殖分化、周期阻断、凋亡或衰老等。 () 2等研究较多。TN F Α 神经酰胺促进细胞分化的作用是在 HL 2 2. 神经酰胺的细胞内效应物 神经酰胺产生后, 可能通过肿瘤坏死因 60 细胞中观察到的, 并且认为是通过一个独() 子 受体超家族的信号传导通路而转 TN F 导, 再作用于细胞内。目前发现神经酰胺在细 ( 发细胞凋亡的通用中介物 gen e ra lized m ed i2 , 尚有一些的生物学效应这一连串的事件中 ) 。 由于因神经酰胺水平升高而导致的分子事件有待阐明。首先是对其上、下游信号 a to r 2+ 2+ 断裂可被 抑制, 所以认为是 的转导及其效应了解不够, 例如神经酰胺能 DN A Zn C a 够调节哪些基因的表达、通过何种机制以及 依赖性核酸内切酶参与了这一反应。另外, 神 这种调节的意义何在等等; 其次, 由于细胞是 经酰胺的不同异构体的细胞生物学作用是不 一个有机的整体, 所以神经酰胺作为第二信 同的。神经酸胺可引发细胞周期在 ƒ期 G0 G1 使在调节细胞的生物学作用时, 有没有其它 的阻断并且是一个剂量和反应时间依赖性的 信号系统的参与, 或与其它信号转导系统有 过程。 神经酰胺的细胞周期阻断作用可能和 () 视 网膜母细胞瘤基因产物 的去磷酸化 R b 无互相作用? 特别值得注意的是, 神经酰胺和 有关, 同时这一反应过程和它引发的细胞凋 ( ) 1, 22二脂酰甘油 1, 22都 , d iacy lg lyce ro lD G 亡不同。 能作为第二信使对细胞的增殖、分化具有调 4. 几个有待解决的问题节作用, 并且两者在发挥作用时有密切的相 各种因素在激活对鞘磷脂特异的磷脂酶 互协调, 其协调的方式、机制则尚待阐明。 而使神经酰胺的水平升高后, 再经过一系 C ( ) 本文 1996 年 8 月 22 日收到列的信号转导、级联放大作用, 最终导致细胞 人造的人染色体研究 新发现的癌相关基因 美国的 等在今年 4 . H u n t in g FW illa rd 休斯敦的得克萨斯脑肿瘤中心大学的 月的 上报道, 首次构建了人 N a tu n e G en e t ics 研究组在 1997 年 4 月的 . P e te r AS teck N a 2 () 造 的人染色体 , 其大小为正常人染 HA C s上报道, 首次发现与脑癌有关的 tu re G en e t ics 色体的 1ƒ5, 1ƒ10, 含有 6 百万到 1 千万个 基因, 名为1 或 。 该基因位于M M A C P T EN 碱基对, 可在细胞中存活 6 个月, 在细胞分裂 10 号染色体的 1, 2 个拷贝上, 当 1 个拷贝 期间能自我复制并保持完整性。在 1993 年 6 上该基因缺失或损伤时, 另一个染色单体上 月的 上, 曾有制造了人造酵母染色体 S c ien ce () 的报道。 人造酵母染色体与人造人 YA C s 的这个基因便沉默了。纽约哥伦比亚大学内、染色体都含有三种主要成分: 端粒、复制起点 与着丝粒。在酵母中, 加入这三种成分, DN A 外科医师学院的 及其 同 事 R am o n P a r so n s 便能自我装配成人造酵母染色体。 在人细胞 在 3 月 28 日 上报道, 美国每年诊断 S c ien ce 中, 单单加入这三种 还不能构建成人 DN A 为 非 家 族 性 乳 癌 的 有 些 患 者 也 有 1M M CA 造人染色体。 研究者将不编码蛋白质而被某 基因的差错。这两个研究组都已鉴定了 M M 2些人认为是“废料”的“卫星 ”, 即在哺乳 DN A 类染色体着丝粒附近的 5, 171 个碱基对的 1 基因。 该基因突变最常见于脑肿瘤中,CA 重复序列, 加进了 配方中。断 HA C W illa rd 此外, 也见于黑素瘤、前列腺癌与肾癌中。 该 言, 型卫星 确是着丝粒的主要成分。 ΑDN A 基因的正常功能是一个肿瘤抑制基因。 和其 在大多数情况下, 加入的 会与天然染 DN A 它抗癌基因不一样, 它不直接中止反常细胞色体相互作用, 把它们分裂成碎片或盗用它 们的 来创建新的人微小染色体。DN A 的复制。它作用时间的选择提示, 它是一个刹 ( 李潇摘译自 T rav is J. S cience N ew s, 1997, 151: 204; 车, 防止开始发展的肿瘤转变为恶性, 亦即它 ). , 1997, 276: 38Ro u sh W S cience 决定肿瘤走向良性或恶性。研究者猜测, 可能 该基因产生一种从别的蛋白质上去除磷酸分 子的酶, 该酶的产生是信号级联放大中的第 一步, 就是这一步阻止了细胞的生长。 ( ) 李潇摘译自 S te rnbe rg S. S cience N ew s, 1977, 151: 191