扑热息痛合成工艺的研究

扑热息痛合成工艺的研究 广东工业大学学报Vol . 14 No . 2 第 14 卷 第 2 期 1997 年 6 月 J une 1997 Journal of Guangdo ng U niversity of Technology Ξ 扑热息痛合成工艺的研究 关燕琼杨辉荣陈文庆李峰廖志云 () 广东工业大学化学工程系 ,广州 ,510090 摘要 讨论了扑热息痛的合成工艺. 研究了原料比 、温度和 p H 对苯酚亚硝基化的影响 ,用正交试验法优化了对氨基酚的合成工艺条件. 产物经熔点测定和红外光谱验证. 关键词 扑热息痛 ;正交试验法 ;对氨基酚 ;亚硝基化 中图资料法分类号 O621 . 36 ;O623 . 624 () 对乙酰氨基酚 俗名扑热息痛由于其毒性副作用低 ,目前在解热镇痛药类方面应用较多 ,1 ,2 用量也较大,因此对其工艺的研究也特别重要. 在制药工业中 ,以苯酚为原料 , 通过亚硝 3 化 、还原 、乙酰化合成扑热息痛的工艺路线虽然比较成熟,但对它的合成最佳工艺条件文献 报导甚少. 本文通过反复实验 ,优选出了它的合成最佳工艺条件 ,并提出了提高产品质量的几 个关键问题. 1 实验部分 1 . 1 主要仪器与试剂 () 主要仪器电动搅拌机 ;201 磨口玻璃仪器 ;红外光谱仪 日本日立公司产 260 —50 型主要试剂 () 苯酚 ;亚硝酸钠 ;硫酸 ;硫化钠 ;乙酸酐 均为工业纯.1 . 2 实验原理 O H O H ONa O H O H | | | | | ( )还原NaS 2 亚硝化乙酰化 < 40 ? ( ) NaNO+ HSO38,48 ?至 p H9 ,中和CHCO 2 2432| | | | - 5,0 ? 120,140 ? N H N H N HCOCH NO 2 2 3 1 . 3 实验步聚 1 . 3 . 1 苯酚的亚硝化 —对亚硝基苯酚的制备 在 250 mL 三口烧瓶中加入 15 mL 冰水 ,11g 的苯酚 ,再加入 5 mL 水搅拌 ,然后加入 12 . 4g 亚硝酸钠和 60 mL 水的混合液搅拌反应 ,温度控制到约 - 5 ?时 ,搅拌下缓慢滴加 40 %HSO, 2 4 控温在 - 4,0 ?,加酸毕 ,p H 约 1 . 5 ,继续搅拌 90 min 后静置 ,结晶 ,抽滤 ,得黄 —红橙色粉末 或短针状亚硝基酚. 1 . 3 . 2 亚硝基酚的还原 、中和 —对氨基酚的制备 按配比量加入硫化钠和水于三口烧瓶中 , 加热搅拌 , 待硫化钠完全溶解后把温度调至 ( ) 40 ?,搅拌下加入亚硝基酚 5 min 内加完,温度控制在 38,48 ?,加料完后继续搅拌 15 min , 待液体呈棕黑色时 ,加入原体积 4,5 倍水 ,稀释 ,继续搅拌 ,并加入 20 %稀硫酸调 p H8,9 至稳定不变 ,反应温度 < 40 ?至液面起泡时止 ,然后冷却结晶 ,抽滤 ,活性炭脱色后 ,加入 10 % NaO H 中和至 p H7 ,并加入少许 NaSO,间断搅拌降温至 25 ?以下 ,析出结晶 ,抽滤 ,得较纯产 2 3 物 ,纯度为 95 %. 1 . 3 . 3 对氨基苯酚的乙酰化 —扑热息痛的制备 ( ) 在三口烧瓶中按配比加入物料 对氨基苯酚?乙酸酐 = 1 ?1 . 3,回流搅拌反应 ,温度升至 120,140 ?,保温 15 min ,冷却结晶 ,抽滤 ,用少许冰水冲洗 ,得类白色晶体 ,为扑热息痛. 产率 A 为 87 % . 2 结果和讨论 2 . 1 苯酚的亚硝化反应中配料比 、温度及 p H 之间的关系 2 . 1 . 1 不同投料比对产率的影响 O H | 不同投料比 B 对产率的影响如图 1 所示 , 从图中可知 , 投料比 B 选取 NaNO?= 2 1 . 36?1 . 0最佳 ,NaNO用量太多反而会影响产率. 2 图 1 投料比与产率的关系图 2 温度变化与产率的关系 2 . 1 . 2 不同反应温度对产率的影响 取投料比为苯酚?NaNO= 1?1 . 36 ,p H 控制在 1 . 5 ?0 . 3 ,作温度与产率的曲线如图 2 . 2 由图 2 可知 ,反应温度为 - 3 ?时 ,对亚硝基酚的产率最高 ,因此 ,反应温度取 - 3 ?最佳. 2 . 1 . 3 p H 值对产率的影响 ( 温度控制在 - 3 ,0 ?,配料比 苯酚?NaNO=2 ) 1?1 . 367p H 与产率的曲线如图 3 .作 由图 3 可知 ,当 p H 为 1 . 5 时 ,对亚硝基酚的产 率最高 ,因此 ,反应 p H 值应控制在 1 . 5 ?0 . 3 为佳. 2 . 2 亚硝基酚的还原 、中和反应中配比 、温度与 p H 三者关系 这一步聚试验选择正交试验法 , 实验结果如 1 和表 2 . 从表 2 可看到 , 最佳试验条表 1 三因子水平表 件为 A B C.2 2 3 ( ) 物料比 mol 因 子 温度 t ?p H 值亚硝基酚?NaS 2 实验证明 , 还原是反应的关 ( )( ) B C 水 平 ( ) 键步骤. 硫化钠与亚硝基苯酚的 A 配比以 1 . 16,1 . 23?1 . 0 较适宜 , . 0 1 40 8 1 . 0?1 . 16 1 . 0?1 . 22 8 . 5 2 45 过低 ,则反应不易进行完全 ,反应 1 . 0?1 . 30 3 48 9 有停留在中间还原状态的可能. 温度控制在 38 ,48 ?为好 , 若低 于 38 ?, 反应过慢造成反应不完 表 2正交试验表 全 ,高于 48 ?,则亚硝基酚未被还 A B C 列号 产率 %试验号 原即分解 ,同样影响产率和质量. 1 2 3 4 同时要严格控制中和的终点 p H 1 1 1 1 1 77 . 5 值. 首先要将反应液稀释 ,然后用 2 1 2 2 2 81 . 6 3 酸调到 p H7 ,8 , 否则升温后 , 硫 1 3 3 3 78 . 2 4 2 1 2 3 84 . 4 代硫酸钠水解产生粘稠状物质 , 5 2 2 3 1 80 . 2 造成过滤十分困难 , 并影响产品 6 2 3 1 2 81 . 1 的外观色泽. 7 3 1 3 2 79 . 8 2 . 3 对 氨 基 苯 酚 的 乙 酰 化 影 响 8 3 2 1 3 77 . 4 因素 9 3 3 2 1 78 . 7 这一 步 骤 主 要 是 控 制 好 温 度 ,实验结果如图 4 . 从图 4 曲线中可看出 ,当反应温度为 135 ?时 , 扑热息痛的产率最高 ,因此 ,反应温度以控制在 130 ,140 ?为佳. 2 . 4 产品测试结果 ( ) 2 . 4 . 1 取少许产品作熔点测定 毛细管法,熔程为 168,172 ?,与文献值数据基本一致. 2 . 4 . 2 作红外光谱试验. 得出的 IR 谱图与图 谱基本一致. 如图 5 . 3 小结 图 4 反应温度与产率的关系 本实验最佳工艺条件是 : O H | ()1 ?NaNO= 1 . 0?1 . 36 , t = - 3 ?. p H = 1 . 5 ?0 . 3 . 2 () 2亚硝基苯酚?NaS = 1 . 0?1 . 22 , t = 45 ?,中和后 p H 为 9 . 2 () 3对氨基苯酚?乙酸酐 = 1?1 . 3 , t ?130,140 ?. 按本实验的最佳工艺条件作试验 ,得到的产品产率高 ,纯度也高 ,具有较高的实用价值. 图 5 IR 谱图 参 考 文 献 1 山村雄一 ,林秀南. 抗炎症剂. 日本东京 :技报堂株式会社. 1975 ,70 2 Mo mf rad E wolff . Burger A Medicinal Chemist ry. New Yor k : Wiley. 1970 , 969 3 计志忠主编. 化学制药工艺学. 北京 :化学工业出版社. 1980 ,89,102 Study on Synthesis of Paraceta mol um Guan Yanqio ng Yang Huiro ng Chen wenqing Li Feng Liao Zhiyun ()Dep t . of Chemical Engineering , GDU T , Guangzho u , 510090 Abstract A synt hesis of paracetamolum was described. The effect s of ratio s of raw material , tem2 perat ure and p H o n t he nit ro satio n reactio n of p henol were st udied. The technological co nditio ns of synt hesiging P - Aminop hend were op timiged wit h t he expeimental - o rt hograp hic met ho d. Pro duct was identified by analysis of m. p and IR. Key words paracetamolum ; experimental - o rt hograp hic met ho d ; P - Aminop hend ; nit ro satio n p rocess