医药学论文-基于尿药参数的血药浓度检测模型

医药学论文-基于尿药参数的血药浓度检测模型 作者：岳能 【关键词】 血药浓度；尿药参数；检测；模型； 摘要：目的：为血药浓度的检测提供一条简便、无创、相关性高的途径。方法：在经典 的药代动力学模型基础上进行扩展，提出血药浓度与尿药参数之间的函数关系式，并给出不 同服药模式下血药浓度的测定方法。然后，对该模型的相关性及稳定性进行验证：首先取得 一组测定的关于人体片剂服药模式的在不同时间下药物(氨基)导眠能的血药浓度与尿药参数的对应值，将(氨基)导虑能的药代动力学参数、测定的尿药参数及时间代入理论模型算出理 论血药浓度值，并与实际测得的血药数据进行相关性对照；然后同理对一组关于人体静脉注 射服药模式下相关数据均已测得的药物x进行相关性检验。结果：(氨基)导眠能的理论与实际血药浓度总体方差为107%，其准确性已能被临床所接受；药物x的理论与实际血药浓度总体方差为0183%，两组数据几乎完全吻合。结论：该模型有良好的相关性，可作为独立的一 种血药浓度检测手段使用。 关键词：血药浓度；尿药参数；检测；模型； 相关性临床上测定血药浓度，制定安全、有效、合理的个体化给药是重要内容之一。 由于需得到多个不同时刻的血药浓度以达到监测目的，现在临床普遍做法是通过测定两个时 刻的血药浓度，再结合治疗药物监测软件中的贝叶斯后验公式给出血药浓度的预测值，其精 度有限。倘若能利用体外信息，如尿药参数估算出血药浓度，则它有可利用实时信息估算血 药浓度的特点，因此可信度应更高。另外，它也是一种无创的方法。然而，现在尚无一种相 关性高的通过尿药参数途径测定血药浓度的方法。基于此点，本研究提出一种较自然的利用 尿药参数估算血药浓度的理论模型，并经实际数据检验有良好的相关性。本模型建立流程大 致如下： 药代动力 学模型?血药浓度 时间函数?尿药积累质量 时间函数 ?? 理论血药浓度?实测尿药参数 本研究重点在于讨论尿药质量与血药浓度之间关系的建立，并通过实际数据验证模型的 相关程度及其稳定性。 1片剂模型 11参数设定 m0为片剂药物质量；m1为胃内药物残留量；m2为血管中药物质量；m3为尿液中药物质量；v为人循环系统表观容积；v2为单次排出的尿液体积；v3为药物在尿液中的积累速率；c2为血药浓度；c3为尿药浓度；ka为从胃和小肠进入血管的药物的吸收速率常数；k2为与 各类蛋白结合后能有效到达组织的药物比例；kel为血管中药物经组织的消除速率常数；ke 为尿排泄一级速率常数；t1为本周期服药时间；t4为本周期第一次排尿与t1的间隔时间； t6为上一周期最后一次排尿时间与t1的时间间隔；t7为本周期第二次排尿与t1的间隔时间； To为服药周期。 12片剂的两房室药动力学模型 下面先给出片剂的药动力学方程组： dm1 dt=-kam1［3］ dm2 dt=kak2m1-kelm2［3］ dm3 dt=kam2 m1(0)=m0 m2(0)=0 由上述方程组不难得出： m1=m0e-kat m2=kak2m0 ka-kel(e-kelt-e-kat)(1) v3=kak2kem0 ka-kel(e-kelt-e-kat) m2(t)=c2(t)v 又由dc2(t) dt=0得血药峰值时间：tm=1 ka-kel lnka kel(2) 峰值血药浓度： c2(tm)=kak2m0 (ka-kel)v(e-keltm-e-katm)(3) 13模型拓展 下面给出利用尿药参数推导血药浓度的思路及函数式。 尿药理论质量： m3=?v3dt=ke?m2dt=kak2kem0 ka-kel(-1 kele-kelt+1 kae-kat)(4) 尿药实际测得质量：m3(t4)=v2c3 。 考虑到m2(t),m3(t)在任一具体的时刻t4下均有唯一的理论值，也就是说在t4时刻m2(t) 与m3(t)的比值是唯一确定的。因此通过实际测得的v2(t4),c3(t4)及等比关系，不难得出关系式c2(t4) c3(t4)=(m2(t4) v) (m3(t4) v2)成立，将其等价变为c2(t4)的函数，即得到t4时刻单剂服药模式下血药浓度的具体关系式为： c2(t4)=m2(t4) v=m2(t4) m3(t4) v2c3 v(5) 由此，我们达到了通过测定从服药至t4时刻在尿液中积累的药物质量来推算出t4时刻 血药浓度的目的。但上述模型的前提是药物在体内实际代谢途径与理论基本相符，关于这点 我们可从本研究下面的实际数据检验中做初步评估。 另外一个客观事实是，药物的血浆蛋白结合率等因素有很大的个体差异性，且这种现象 非常普遍。因此同一药物在不同个体内的血浆药物浓度有很大波动。但是，只要这种因素是 起线性作用的，则均不对本模型的结果产生影响，因此在此模型中作等比关系时线性因子可 能消去，故可忽略这些因素不予考虑。 下面给出相邻两次服用片剂后尿液中药物积累速率曲线示意图： 下面考虑单剂服药模式下的重复可测性。 不妨设t1时刻进行了一次单剂服药，过了t4时间后进行了第一次排尿，则后一次排尿(距 t1有t7间隔)测得的尿液中药物质量应对应于理论中的m3(t7)-m3(t4)，即相当于上图中的斜线部分。所以将上式分母略做修改，即使分母的理论值与实际测得的值相对应，具体关系 式如下： c2(t7)=m2(t7) m3(t7)-m3(t4) v2c3 v(6) 上式代入m2,m3具体表达式得： c2(t7)=1 ke e-kelt7-e-kat7 (-1 kele-kelt7+1 kae-kat7)-(-1 kele-kelt4+1 kae-kat4) v2c3 v(7) 对t4与t7不断地向后递推，即可测得多个不同时刻下的血药浓度值。 作者：岳能 上述方法只对单次服药适用，对连续服药的情况需在服药时排尿一次以消除前摄影响(上 图竖线部分)，且这样仍会有一定误差(上图点部分)。 下面我们分?和?两种模型对连续周期性服药的血药浓度检测给出方案。 ? 相邻周期尿药浓度模型： 原理及方法同上。 此模型物理意义：即考虑第一次片剂周期中最后一次排尿至第二次片剂周期中第一次排 尿的间隔内第一片剂在尿液中积累的药物质量与第二片剂在服药后至第一次排尿时在尿液中 积累的质量之和，也就是第一曲线中时段t6和第二曲线中时段t4与第二曲线中时段t4的面积和(竖与横线)。其血药浓度关系式为： c2(t4)=m2(t4) m3(t4)+m3(T0+t4)-m3(T0-t6) v2c3 v 此模型考虑了上一周期药物的前摄影响，增加考虑了上一周期药物残留质量项 m3(T0+t4)-m3(T0-t6)，精确了计算且使用范围更灵活。 ? 同期尿药浓度模型： 原理及方法同上。 此模型物理意义：即考虑第一曲线中时段T0+t4至T0+t7与第二曲线中时段t4至t7的 面积和，即为在同一周期中第二次排尿时在尿液中积累的药物质量和(斜线与点)。 本模型讨论在同一周期内测定血药浓度的方法，也考虑了前摄影响。 其血药浓度关系式为： c2(t4)=m2(t4) m3(t7)-m3(t4)+m3(T0+t7)-m3(T0+t4) v2c3 v 可见，上述模型有效地排除了前摄影响引入的误差，并大大地扩展了有效检测范围。同 理，通过不同时间段(t4，t7)可得多个血药浓度计算值。 理论上，我们可对患者任意时间排尿进行检测。而且，检测前不需患者刻意排尿，增大 了灵活性。但由于实际中前摄影响误差较小，故一般由(6)式便可对片剂服药模式下的血药浓度进行计算。 2静脉注射模型 21静脉注射模型 先给出经典的静脉注射公式： dm2 dt=-kelm2 dm3 dt=kem2 m2(0)=m0 即有： m2(t)=m0e-kelt(8) m3(t)=-m0ke kel e-kelt(9) 22模型拓展 同理，对单次注射的血药浓度计算函数为： c2(t7)=-kel ke e-kelt7 ( e-kelt7-e-kelt4) v2c3(t7) v(10) 此处t4与t7的物理意义与片剂模型相同。 当然也可类似推出多次注射后的检测模型，在此不赘述。下面检验上述模型的相关性及 稳定性。 3模型验证 31检验1 我们选择(氨基)导眠能作为对上述片剂服药模式进行检验的药物。它的药物动力学常数 为［5］：血药浓度峰值时间15h，血浆半衰期12.5h，血浆蛋白结合率20%~25%，50%以原型由尿排出。我们先利用上述数据及公式(2)，(3)算出此药的ka, kel, ke，再利用一组测得的不同时段下关于(氨基)导眠能的人体尿药参数与血药浓度对照数据［2］来检测本模型下血药浓度的理论值与实际值的相关性。 由(2)，(3)式及上述数据有： 1 ka-kellnka kel=1.5 ( e-12.5kel-e-12.5ka)=1 2( e-1.5kel-e-1.5ka) 得近似值： ka=2.45(h-1)， kel=0.065(h-1) 假定ke=1 2kel=0.034(h-1)及人循环血液的表观容积为2500(ml)，则由(7)式代入数据如表1。表1c2(t)的理论值与实际值对照表(片剂)原始理论值为基于上述假定的ke及人循 环血液表观容积得出的结果，而改进理论值为乘以一个使05h下理论值与实际值一致的常系数而得出的结果。由于假定的ke及人循环血液表观容积值与真实值之间的误差是比例关系的， 因此通过上述操作得出的改进理论值与实际值之间的相关性仍可认为是模型本身所具有的。 其时间变化曲线如下： 若假定标准误差范围内的值均视为准确值，则经上述线性拟和，只有2.5h处有1765%的 误差。若将平均值视为准确值，则上述理论值与实际值的总体方差为： ?4 i=1(c2(实际)(ti)-c2(理论)(ti))2 ?4 i=1c2(实际)(ti)=10.7% 上述只使用了乘一系数因子这最初步的线性拟和方法，这是因为我们只想通过此例说明 建立的理论模型本身的相关性的高低。当然，可以通过最优化及非线性拟和等工程处理方法 使模型有更高的相关性。 32检验2 为了检验静脉注射模式下本模型的相关性，我们另选了一组对药物x在单剂静脉注射服药模式下测定的不同时段的血药浓度与尿药参数对照数据［1］，且此药物的kel=0.25(h-1)［1］。我们仍假定此药的ke=1 2kel=0.125(h-1)。检验思路及步骤同上。将数据代入(10) 式，数据值见表2。表2c2(t)的理论值与实际值对照表(静脉注射)此处改进理论值的设置理由同上，其时间变化曲线如下： 其方差为： ?6 i=1(c2(实际)(ti)-c2(理论)(ti))2 ?6 i=1c2(实际)(ti)=0.183% 可见，静脉注射模型理论值几乎与实际值完全吻合。 对照上述两组数据检验结果，由于静脉注射组精度很高，我们认为血药尿药途径已能被 本理论模型较好模拟，且时间段是由服药开始至服后第18时，显示了本模型很好的稳定性与相关性。由此递推得片剂模型的误差主要在于对药物吸收过程的模拟。所以我们认为现阶段 以静脉注射服药模式作为本模型的应用对象是较好的选择。 4结语 通过上述工作，可以认为利用尿药参数检测血药浓度是可行的，在做完前期药物相关性 及相关参数测定的情况下，它可以作为独立的一种血药浓度检测手段进行使用。另外，此理 论模型在应用中对设备要求不高，在获得尿药参数时可利用化学传感器测定尿药浓度，省去 了光谱法、免疫法、HPLC法等所要求的复杂检测设备，因此它具有简便灵活的特点，具有普 及性。 当然，确定哪种药物在体内代谢过程中上述理论模型是稳定且相关性高的，此药通过尿 液途径排泄的比例及尿液中此原型药物的比例是首先要解决的问题。但是，通过对某一具体 药物进行实验，以上问题应不难回答。 参考文献 1Malcolm Rowland／Thomas N.Tozer 原著彭彬主译临床药动学中国湖南科学技术出版社， 1999 2Stephen H Curry. 药物处理和药物代谢动力学兼论药理学和临床的关系人民卫生出版 社，1981，9 3许虹药动力学的房室处置模型江汉大学学报(自然科学版)，2002，19(4)：13~14 4Gaulier JM Boulieu R, Fischer C, et al. Predictions of carbamazepine concentrations using a Bayesian program(PKS system, Abbott): A retrospective evaluation in an outpatient pulation, J Pharm Pharmacol, 1997,49:734~736.