抗肿瘤药物的分类及用药注意事项

抗肿瘤药物的分类及用药注意事项 抗肿瘤药 分类 代药物 副作用 1.氮芥——最早。淋巴瘤/慢淋/小肺。 2.环磷酰胺——淋巴瘤(出血性膀 胱炎-美司钠)。 3.塞替派——癌性体腔积液注射、 一、烷化剂(4) 膀胱癌灌注。 4.卡莫司汀——脑瘤、脑膜白血病。 (呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。 膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。 TANG) 直接影响DNA结构和功能 顺铂(肾耳毒)、卡铂(骨髓)、 奥沙利铂(神经毒) 二、铂类(3) (铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓 TANG) 三、抗生素(2) 丝裂霉素、博来霉素(间质性肺炎) I(喜树碱/羟喜树碱、XX替康——延迟 性腹泻) 四、拓扑异构酶抑制剂(2) II(首选:依托泊苷——小肺; 替 尼泊苷——脑瘤) 干扰核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤 干扰RNA转录 多么温柔啊，令人放心。 柔红霉素、X柔比星(心脏毒性) (1)长春XX(神经毒性) 影响蛋白质合成 (2)紫杉醇、多西他赛 他莫昔芬、来曲唑、甲羟孕酮 调节体内激素平衡的药物 靶向抗肿瘤药 吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠单抗(赫赛汀)、利妥昔单抗、西妥昔单抗 止吐药 甲氧氯普胺昂丹司琼、格雷司琼、托烷司琼 第一节 直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药 第一亚类破坏DNA的烷化剂 一、药理作用与临床评价 烷化剂——最早问世的细胞毒类药——广谱抗癌。 (一)作用特点 1.氮芥——最早应用。 第1页 2.环磷酰胺——恶性淋巴瘤——疗效显著; 【适应证】 恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。 3.塞替派——癌，灌注。 4.卡莫司汀——脑瘤。 (二)典型不良反应 1.最常见——骨髓抑制:白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降(例外:长春新碱和博来霉素)。 2.恶心呕吐。 3.脱发。 4.口腔黏膜反应——咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎(口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞)。 5.出血性膀胱炎——环磷酰胺/异环磷酰胺。 6.塞替派、白消安——高尿酸血症(预防:别嘌醇)。 7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。 8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。 呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。 膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。 二、用药监护 (一)骨髓抑制 治疗前必须检査血象，如骨髓功能尚未恢复，应减少剂量或推迟治疗时间。 对中性白细胞计数减少或由此带来的发热患者，应使用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，必要时给予抗菌药。 (二)抗肿瘤药药液外渗的应对 (1)立即停止注射。 (2)局部使用解毒剂: ?地塞米松+利多卡因局部封闭，冷敷(禁忌热敷)。 第二亚类破坏DNA的铂类化合物 ——顺铂、卡铂、奥沙利铂。 第2页 一、药理作用与临床评价 (一)作用特点——与DNA结合，使肿瘤细胞DNA停止复制。 1.顺铂/卡铂——非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤的首选药之一; 卡铂——小细胞肺癌和头颈区鳞癌。 2.奥沙利铂——胃肠道癌，结直肠癌的首选药之一。 更有效抑制DNA合成，作用更强。 (二)典型不良反应 常见——消化道反应(恶心、呕吐、腹泻)、肾毒性、耳毒性、神经毒性、低镁血症;骨髓功能抑制、过敏反应。 小结2——铂类不良反应TANG 铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓。 1.顺铂——恶心、呕吐、肾毒性和耳毒性较重，骨髓功能抑制相对较轻; 2.卡铂——骨髓抑制较重，其他轻(骨头卡住了TANG); 3.奥沙利铂——神经毒性(包括感觉周围神经病)，可导致永久性感觉异常和功能障碍。 二、用药监护 (一)顺铂——关注肾毒性——最常见、最严重。多可逆。 (1)鼓励多饮水(3000,3500ml/d)，利尿剂，使尿量维持在2500ml以上。 (2)监测血电解质、肾功能、尿液酸碱度、尿液颜色。 (3)抑制尿酸形成——碳酸氢钠碱化尿液+别嘌醇。 (二)卡铂——监护骨髓造血功能。监测: ?血细胞比容，血红蛋白测定，每周检査1次白细胞与血小板计数; 第3页 ?听力; ?血尿素氮、肌酐清除率与血肌酐; ?神经功能; ?血清钙、镁、钾、钠。 (三)奥沙利铂——神经系统毒性 遇冷可加重神经毒性，甚至可因咽喉痉挛而致严重后果——应避免受凉，如禁食冷饮(果汁)、接触凉物及避风等。 (四)注意选择适宜的溶剂 顺铂——0.9%氯化钠，注意避光; 卡铂、奥沙利铂——5%葡萄糖溶液。 第三亚类破坏DNA的抗生素 一、药理作用与临床评价 (一)作用特点 1.丝裂霉素——机制与烷化剂相同; 2.博来霉素——天然存在的抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解——抑制肿瘤细胞增殖，肿瘤细胞死亡。 丝裂霉素——胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、宫体癌、乳腺癌、头颈区肿瘤、膀胱 第4页 肿瘤。 博来霉素——皮肤恶性肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌。 (三)典型不良反应 丝裂霉素 十分常见:骨髓抑制。恶心、呕吐。肝肾损害。 第四亚类拓扑异构酶抑制剂 一、药理作用与临床评价 (一)作用——抑制拓扑异构酶，阻止DNA复制及RNA合成。 1. 拓扑异构酶I抑制剂 ?喜树碱 ?羟喜树碱 ?依立替康、拓扑替康 2. 拓扑异构酶?抑制剂——两个首选～ ?依托泊苷——化疗指数较高——小细胞肺癌——首选药;单核细胞白血病。 ?替尼泊苷——可透过血-脑屏障，脑瘤——首选药(前后联系:卡莫司汀TANG)。其他:肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤。 (二)典型不良反应 依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。 二、用药监护——强调:依立替康 (一)迟发性腹泻——治疗:高剂量洛哌丁胺(2mg/2h)。 (二)监测血象——发热性中性粒细胞减少症(体温?38?，中性粒?0.1×109/L)——立即静滴广谱抗菌药。 (1)严重中性粒减少症(?0.05×109/L)，发热(体温?38?)或感染伴中性粒减少(,0.1×109/L)时，应减量。 (2)仅有当中性粒? 0.15×109/L后，方可恢复治疗。 第二节 干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药) 一、药理作用与临床评价 (一)作用特点 化学结构与体内某些核酸或蛋白质代谢物相似，从而影响或拮抗代谢功能——肿瘤细胞死亡。 用于:急性白血病和恶性淋巴瘤;乳腺癌、胃肠道癌、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤。 包括: (1)胸腺核苷合成酶抑制剂:氟尿嘧啶、卡培他滨。 (2)嘌呤核苷酸合成酶抑制剂:巯嘌呤、硫鸟嘌呤。 第5页 (3)核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲。 (4)二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤、培美曲塞。 (5)DNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷、吉西他滨。 1.氟尿嘧啶 ——消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌。 2.甲氨蝶呤 乳腺癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、急性白血病、恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、卵巢癌、 宫颈癌、睾丸癌、头颈部癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【注意】 (1)影响生殖功能。 (2)有肾功能异常时，大剂量疗法——准备好解救药:亚叶酸钙。 3.阿糖胞苷 急性白血病，慢性粒细胞白血病的急变期。 恶性淋巴瘤。 (二)典型不良反应与禁忌证 急性毒性——恶心呕吐腹泻; 迟发毒性——骨髓抑制、口腔溃疡、脱发(氟尿嘧啶)。 二、用药监护 (一)甲氨蝶昤 ——肾毒性、骨髓功能、心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化。 (二)氟尿嘧啶 ——监测血象;与亚叶酸钙、亚叶酸联合应用，可增强疗效和不良反应。 第三节 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物(作用于核酸转录) ―、药理作用与临床评价 (一)作用特点 蒽环类抗肿瘤抗生素——柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星——直接作用于DNA或嵌入DNA， 干扰DNA的功能，从而干扰转录过程，阻止mRNA形成。 (二)典型不良反应与禁忌证 急性毒性——恶心呕吐腹泻; 迟发毒性——骨髓抑制、心脏毒性(尤其多柔比星)、胃炎、脱发。【心脏毒性的解毒剂——右雷佐 第6页 生】 第四节 抑制蛋白质合成与功能的药物(干扰有丝分裂药) 长春碱类、紫杉烷类、高三尖杉酯碱 ―、药理作用与临床评价 (一)作用特点 均为植物提取物或其半合成衍生物; 机制——干扰微管蛋白装配，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞生长停滞于分裂中期(M期)。 1.长春碱类—长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。 用于:白血病、淋巴瘤、乳腺癌和肺癌。 静注后进入肝脏较多，同时浓集于神经细胞，故神经毒性重，但很少通过血-脑屏障。 不良反应:骨髓抑制、消化道反应、神经系统毒性(四肢麻木、外周神经炎等)、血栓性静脉炎。避免日光直射。 长春碱 霍奇金病、淋巴瘤、晚期蕈样真菌病、晚期睾丸肿瘤、Kaposi肉瘤、组织细胞增生症、绒癌、乳腺癌、卵巢癌、单核细胞白血病。 长春新碱——白血病、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤。 第7页 儿童急淋 ——长春新碱 ——神经毒性 2.紫杉烷类——紫杉醇和多西他赛。 (1)紫杉醇——从紫杉树干和树皮中提取。 机制独特——作用于处于聚合状态的微管蛋白，妨碍纺锤体的形成，阻止细胞分裂，使细胞停止于G2/M期。 (2)多西他赛——半合成药。 水溶性好，毒性较小。抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。 紫杉醇——卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、淋巴瘤及与艾滋病相关性卡氏肉瘤(Kaposi肉瘤)。 多西他赛——乳腺癌、非小细胞肺癌。 第8页 (二)典型不良反应与禁忌症 1.长春碱、长春新碱——骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、血栓性静脉炎、脱发; 2.紫杉醇——骨髓抑制、脱发、过敏反应; 二、用药监护 (一)长春碱类:神经毒性——四肢麻木，腱反射消失，腹痛和便秘、麻痹性肠梗阻。 (二)紫杉醇:1.外周神经毒性;2.心脏毒性;3.超敏反应——特殊溶剂导致。 (三)多西他赛:骨髓抑制;液体潴留，超敏反应。 第五节 调节体内激素平衡的药物 ―、药理作用与临床评价 (一)作用特点 1.雌激素类——己烯雌酚和炔雌醇。 机制:对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用。 用于:绝经后乳腺癌。不良反应较多。 2.抗雌激素类 (1)雌激素受体拮抗剂——他莫昔芬和托瑞米芬。 机制——乳腺癌细胞胞浆内存在雌激素受体，他莫昔芬与雌激素竞争性结合雌激素受体，形成他莫昔芬-受体蛋白复合物，该复合物不能像雌激素与受体结合的复合物一样促使癌细胞的DNA与mRNA结合——抑制雌激素依赖性蛋白质的结合，最终抑制乳腺癌细胞的增殖。 ?他莫昔芬——目前最常用——乳腺癌(雌激素受体ER、孕激素受体PR阳性，绝经前、后均可)、卵巢癌和子宫内膜癌。 ?托瑞米芬——不良反应较少。 (2)芳香氨酶抑制剂——来曲唑、阿那曲唑。 机制——抑制芳香化酶活性，阻断雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素——抑制乳癌细胞生长。 第9页 不能抑制卵巢功能，故不能用于绝经前乳腺癌患者。 孕激素类——甲羟孕酮及甲地孕酮。 3. 适应证: 乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。 4.雄激素类——丙酸睾酮。用于:乳腺癌，已基本被替代。 5.抗雄激素类——氟他胺。 用于:前列腺癌。机制——与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体。 不良反应:雄激素作用减少——男性乳房女性化，乳房触痛、溢乳、性欲减退、精子计数减少。 氟他胺的羟基代谢物——更高亲和力，作用更强。 (二)典型不良反应 1.急性毒性——恶心呕吐为主;氟他胺尚有食欲增强、失眠; 2.迟发毒性 表13-5 调节体内激素平衡的药物主要不反应与禁忌症 药品分类 药品名称 急性毒性 迟发毒性 雌激素类 乙烯雌酚 恶心、呕吐 高钙血症、水潴留、血栓栓塞、子宫出血 抗雌激素类 他莫昔芬 恶心、呕吐 阴道出血、月经不调 孕激素类 甲地孕酮 注射部位疼痛 水滞留、高钙血症、黄疸 雄激素类 睾酮 无 男性化、水潴留、高钙血症、黄疸 抗雄激素类 氟他胺 恶心、呕吐、食欲增强、失眠 男子乳房发育 二、用药监护 ——强调:他莫昔芬 (1)可促进排卵，有导致怀孕的可能，未绝经妇女不宜应用。若必须使用，应+抗促性腺激素类药。 第10页 (2)严格避孕，并不得使用雌激素类药避孕。 (3)发现子宫异常出血，应立即进行检查。 第六节 靶向抗肿瘤药 第一亚类 酪氨酸激酶抑制剂 一、药理作用与临床评价 (一)作用特点 酪氨酸激酶在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂——吉非替尼、厄洛替尼— —阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖。 适应证:非小细胞肺癌。 (二)典型不良反应——最常见:皮肤毒性、腹泻。 二、用药监护 (1)皮肤毒性:皮疹、皮肤干燥和指甲异常。 避免日晒，涂抹润肤露和含糖皮质激素软膏或口服氯苯那敏、阿司咪唑和氯雷他定。 (2)腹泻:中、重度——口服洛哌丁胺。 (3)间质性肺炎——罕见但可致命。 (4)无症状的肝脏转氨酶AST及ALT升高。 第二亚类 单克隆抗体抗肿瘤药(单抗药) ―、药理作用与临床评价 (一)作用特点 最突出的优点——选择性“杀灭”: 只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害，大幅降低毒副作用。 第11页 1.曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗 ——机制:在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程——阻止癌细胞生长扩散。 A.曲妥珠单抗——HER-2过度表达的转移性乳腺癌。 B.利妥昔单抗——滤泡性中央型淋巴瘤(CD20)。 C.西妥昔单抗——与伊立替康(拓扑异构酶I抑制剂)联用治疗表达表皮生长因子受体(EGFR)的转移性结直肠癌。 2.贝伐单抗 机制特殊:作用于血管内皮生长因子(VEGF)，阻止内皮细胞增殖和新血管生成 ——“饿死癌细胞TANG”。 (二)典型不良反应 1.过敏样反应，或其他超敏反应。 2.淋巴瘤患者——严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征。 3.西妥昔单抗——皮肤反应(80%以上)，其中约15%症状严重。 二、用药监护 (一)用前尽可能先做基因筛査 表皮生长因子受体(YEGFR)过量、B淋巴细胞表面高表达CD20抗原、雌激素受体阳性(ER)——先化疗，使肿瘤细胞凋亡，再使用单抗药。 1.曲妥珠单抗、西妥昔单抗——人表皮生长因子受体-2(HER-2)的单克隆抗体。HER-2在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多种人类肿瘤中过度表达。 第12页 2.利妥昔单抗——抗CD20抗体。 3.西妥昔单抗——仅可用于KRAS基因野生型患者。 (二)注意单抗药综合征 1.过敏反应 轻度——减慢输注速度或暂停输注。 严重——立即永久停药，并即用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。 2.曲妥珠单抗——心脏功能减退——心力衰竭、黏液栓子脑栓塞，甚至死亡。 利妥昔单抗——细胞因子释放综合征:严重呼吸困难、发热、寒战、荨麻疹和血管性水肿。 3. 4.西妥昔单抗——严重的皮肤反应，必须中断治疗。只有当皮肤反应恢复到2级，才能重新进行治疗。 如皮肤反应为第4次发生，或停药后无法缓解至2级，则永久停用。 5. 肿瘤溶解综合征 ——肿瘤细胞短期内大量溶解，释放细胞内代谢产物——高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急 性肾衰竭。 预防:放化疗前充分水化、利尿、碱化尿液、服用别嘌醇。 【小结3】单克隆抗体靶向治疗药TANG 1.酪氨酸激酶抑制剂——XX替尼——非小细胞肺癌 (皮肤毒性、腹泻) 2.单克隆抗体(单抗) (1)曲妥珠单抗(HER-2,乳腺癌，心功能减退) 利妥昔单抗(CD20，淋巴瘤，细胞因子释放) 西妥昔单抗(EGFR，结直肠癌、皮肤毒性) (2)贝伐单抗(血管内皮生长因子VEGF，饿死) 【核心小结TANG】抗肿瘤药?关键考点 第七节 放疗与化疗止吐药 ―、药理作用与临床评价 (一)作用特点 多巴胺受体阻断剂 5-HT受体阻断剂 3 神经激肽-1(NK-1)受体阻断剂 1.多巴胺受体阻断剂——甲氧氯普胺 作用于延髓催吐化学感受区中的多巴胺受体——中枢性止吐。 选择性差——锥体外系反应。 第13页 与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻毒副作用。 2. 5-HT受体阻断剂 3 ——昂丹司琼、格雷司琼、托烷司琼。 机制——拮抗外周和中枢神经元的5-HT3受体，阻断胃肠道嗜铬细胞释放的5-HT与5-HT受体的结合3——止吐。 高效选择性——无锥体外系反应和神经抑制症状。 与糖皮质激素(地塞米松)联合应用——显著提高疗效。 3.神经激肽-1受体阻断剂——阿瑞吡坦(唯一)。 P物质主要存在于胃肠道与中枢神经系统中，有致吐作用，与NK-1受体的亲和力最强。选择性NK-1受体阻断剂则能抑制P物质所致呕吐——用于迟发性化疗所致恶心与呕吐。 【适应证】化疗后的急性、延迟性恶心或呕吐;尚可用于重度抑郁症(伴焦虑)。 二、用药监护 1.不同呕吐的处理 ?轻度恶心与呕吐反应——口服多潘立酮、甲氧氯普胺;如效果不佳，可合用地塞米松或劳拉西泮。 ?严重呕吐——5-HT受体阻断剂:XX司琼。 3 ?急性或延迟性恶心与呕吐——口服地塞米松，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联用。 2.按出现的不同时间可分为: 第14页