硬皮病

概述 硬皮病是以局灶性或弥漫性皮肤变硬和增厚，也可影响血管和内脏的一种结缔组织病。 病因不明，女性多见，多在30~50岁，育龄中晚期女性比例高 根据累计范围分系统性硬化症、局限性硬皮病 硬皮病的疾病谱很广，其中SSc是所有结缔组织病中最具有临床异质性的一种 病因 1 遗传因素：部分有明显家族史 2 感染：人巨细胞病毒和其他病毒感染是本病潜在诱发因素（巨细胞病毒隐性感染通过直接损伤血管和免疫介导机制导致SSc血管损伤，推测某些病毒与SSc自身抗原有同源性，病毒感染可影响SSc疾病的易患性），也有报道50%以上患者骨髓中可检出细小病毒，正常人为阴性。 3 环境因素：长期服药、职业性化学物质接触、感染、恶性肿瘤、放疗等均增加发病概率 4 微嵌合状态：来自SSc患者的外周血中微嵌合型细胞明显增加，特别活跃并可以识别白细胞抗原 机制 目前认为，在有遗传易患基因的背景下，由于环境或感染因素影响，导致细胞和体液免疫异常，产生多种自身抗体和细胞因子导致发病，已知的发病机制包括3点： 1. 血管损伤：小动脉和微血管系统病变是发病的使动因素之一。血管内皮损害和功能障碍是最早的改变。多数首发表现雷诺现象就是血管损伤所致。可累及皮肤和内脏。最初血管内皮细胞和基质膜损伤，导致血管周围炎症，随着损伤加剧，产生的扩张剂减少，收缩剂增加，使血管异常收缩和舒张，引起进行性不可逆性血管重塑，出现内膜和平滑肌细胞增生，引起血小板聚集和原位血栓形成，最终导致血管闭塞，组织缺血。（SSc中自身抗原部分可能就是组织局部缺血产生活性氧族后引起的组织坏死碎片） 2. 自身免疫异常：固有免疫和适应性免疫均有参与。细胞免疫在纤维化中起主导作用。活化的巨噬细胞分泌的多种细胞因子参与SSc的发病。B细胞也有关键作用。95%体内有大量抗核抗体（特异性抗拓扑异构酶-I抗体、抗着丝点抗体ACA、抗RNA聚合酶III等，但未发现与那种临床亚型有绝对关系） 3. 组织纤维化：广泛的间质纤维化是SSc最具有特征性的病理表现，是慢性炎症、自身免疫、血管损伤、组织缺氧的最终结果。它的临床异质性可能是不同细胞因子发挥不同作用，导致病变复杂而异样。组织纤维化的发生、发展和转归取决于细胞外基质合成和降解过程的平衡 病理 皮肤、胃肠道、肺部、骨骼（早期的滑膜改变和RA早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞和浆细胞浸润）、心脏、肾（与恶性高血压肾改变类似，难鉴别） 临床分型 1. 局限性皮肤系统硬化症LSSc：皮肤增厚局限于肘膝关节的远端指提，但可累及面部、颈部。其中，CREST综合征是局限性皮肤型SSc的一个亚型。后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。ACA（+）多见，甲床毛细血管环扩张，常无缺失 2. 弥漫性皮肤系统硬化症DSSc：可累及肢体近端和躯干，早期可出现明显肺间质纤维化病变，肾功不全甚至衰竭、弥漫性胃肠病变和心肌、腱鞘摩擦音。抗Scl-70（+），甲床毛细血管环扩张，缺失 3. 无皮肤硬化的SSc：但有雷诺现象，特征性内脏受累，特征性血管和血清学异常 4. 重叠综合征：同时伴SLE、PM/DM、RA等1~3种疾病 5. 未分化结缔组织病UCTD：雷诺现象伴SSc的部分临床或血清学特点（肢端溃疡、手指水肿、甲床毛细血管异常、ACA阳性），无皮肤硬化，无内脏受累 临床表现 1. 一般表现：隐匿，在早期可有疲乏、无力、体重减轻等，疲劳感最明显。发热不常见 2. 雷诺现象：苍白、发绀、潮红，并非所有患者均有这3中颜色改变，苍白最可靠。雷诺是最常见的首发症状，也是常见早期症状，可早几个月或几年，也可同时发生。几乎所有SSc在整个病程中都会出现 3. 皮肤改变：皮肤硬化从手的远端开始，组件向近端甚至躯干蔓延。经历3期，在DSSc中最典型：①肿胀期；②硬化期；③萎缩期 4. 关节、肌肉病变：60~80%可出现关节肌肉疼痛，且常为早期症状，少数也可出现明显侵蚀性关节炎。皮肤增厚和腱鞘纤维化致关节挛缩功能受限，特别腕、膝、踝关节，可感受皮革样摩擦感，屈曲处皮肤可溃疡。SSc早期可有肌痛、肌无力等非特异性症状，晚期的肌无力可由皮肤严重受累造成失用性肌萎缩造成。累及肌肉的有2种类型：①从肌腱向肌肉蔓延的纤维化，病理表现为肌纤维被纤维组织替代，无肌酶升高；②与皮肌炎重叠：有明显近端肌无力，肌酶持续增高 5. 胃肠道：仅次于皮肤受累和雷诺现象，食管受累最常见，肛门直肠次之，小肠和结肠少见。①口腔；②食管（长期反流性食管炎可引起出血、食管下段狭窄等并发症）。1/3可发生Barrett化生，发生狭窄和腺癌几率升高；③胃：“西瓜胃”，现定义为“胃窦血管扩张”，这种血管损伤可导致间断性出血，是SSc慢性贫血原因之一；④小肠：常轻度腹痛、腹泻、体重下降和营养不良（肠蠕动慢，微生物在肠液中过度增长所致）；⑤大肠：较轻，肛门括约肌受累可出现直肠脱垂和大便失禁；⑥肝和胰腺：肝受累少见，SSc可并发胆汁性肝硬化； 6. 肺部：2/3有不同程度肺部间质和血管病变，是最主要致死原因，表现为间质纤维化、肺血管病变甚至闭塞及炎症改变，最常见的严重肺部病变是肺间质纤维化（见于DSSc）和肺动脉高压(见于严重雷诺现象)，常同时存在，但往往是其中一个占主导。Scl-70阳性的DSSc中，肺间质纤维化常较重；在CREST综合征中，肺动脉高压常较明显。肺间质纤维化常以嗜酸性肺泡炎为先导，体检可闻及细小爆裂音，特别是肺底部。在早期或肺泡炎期，HRCT可早期显示毛玻璃样改变，后期出现蜂窝状。支气管肺泡灌洗。右心导管检查RHC是确诊PAH，评估血流动力学损伤严重程度及测试血管反应性的标准方法。 7. 心脏：主要是心包炎 8. 肾：20%，但病理活检显示半数以上均有受累，临床表现不一，可为镜下血尿，肾功能正常，也常表现为高血压、蛋白尿、氮质血症。部分在病程早期或病程中出现硬皮病肾危象SRC（突然发生严重高血压，急进性肾衰竭）， 9. 其他：在DSSc可出现神经病变，包括正中神经受压、腕管综合征及孤立或多发单神经炎，或者常与U1RNP抗体。相当一部分SSc可出现甲低，可伴高低度的抗甲状腺抗体。 辅助检查 1 常规：无特殊，贫血少见。可有轻度白蛋白减低，球蛋白升高，可有多克隆高丙种球蛋白血症，主要为IgG，有时可出现冷球蛋白血症 2 免疫学检查：15~20%Scl-70抗体是标志性抗体，与弥漫性皮肤硬化、肺纤维化、指关节畸形、远端骨质溶解有关。ACA15%阳性，是CREST的特异性抗体，与严重肺动脉高压、雷诺、指端缺血相关，但特异性不高。抗RNA多聚合酶I/III；抗U3RNP抗体；抗U1RNP；抗纤维蛋白Th/TO；抗PM/Scl 3 病理及甲床检查 4 影像学检查 诊断 主要：雷诺、自身抗体阳性、甲床毛细血管镜检查异常 次要：钙沉积、手指肿胀、手指溃疡、食管括约肌功能障碍、毛细血管扩张、HRCT提示“毛玻璃样”改变 具备主要的3个或2个+1个次要 皮肤硬化评分：与内脏器官受累密切相关，而内脏受累是预后的重要决定因素 治疗 抗炎及免疫调节 激素 不能阻止SSc的进展，但对SSc早期水肿期、炎症性肌病、间质肺的炎症期、心包积液、心肌病有一定疗效，30~40mg/d，连用数周后减至维持量，短期小剂量对早期关节痛、肌肉痛有效，晚期特别是氮质血症患者，激素能促进肾血管闭塞，故禁用 免疫抑制 MTX可使早期DSSc皮肤评分下降，故推荐早期DSSc的皮损。CTX改善间质肺功能 血管病变 相关的指端血管病变（雷诺和肢端溃疡） a.抗血小板聚集药（阿司匹林100mg/d、双嘧达莫25㎎，tid、前列地尔10㎎+10ml静推； b.扩血管：钙离子拮抗药为雷诺的一线用药，最常用硝苯地平10~20，tid、卡托普利、5磷酸二酯酶抑制药等； c.己酮可可碱：0.4g/d，口服或静推； d.西洛他唑50mg/d,bid） 相关的PAH ①氧疗 ②大剂量激素和免疫抑制药CTX首选、 ③抗血小板聚集药、 ④利尿药和强心药：PAH有低血钾倾向 ⑤肺动脉血管扩张药：a.钙离子拮抗：SSc除血管内膜和中层平滑肌增生外，肺血管痉挛也参与了PAH形成。急性血管扩张药物试验（+），提示肺循环内小动脉处于痉挛，（-）说明肺小动脉痉挛不是SScPAH的主要病理，对PAH使用钙离子拮抗之前，必须进行急性血管扩张药物试验，只有试验（+）的才考虑钙离子拮抗,并根据心率情况选择钙离子拮抗剂（基础心率快的用地尔硫卓，较慢的用二氢吡啶类），先从小剂量开始，在体循环没有明显变化时逐渐递增，争取数周达最大耐受剂量，然后维持，1年以上要再次行试验重新评价。b.前列环素药物：不仅扩血管，还有抑制血小板聚集、抗血管平滑肌增值作用，对雷诺现象和PAH疗效好，公认依前列醇是治疗PAH“金方法”，但半衰期短，中心静脉导管直接注入心脏有潜在并发症；曲前列环素是通过微泵持续注射；吸入性伊洛前列素突然停药会导致PAH反弹，故推荐用于严重SSc相关PAH；c.内皮素-1受体拮抗药：波生坦是一种特异性内皮素受体阻滞药，长期口服可减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大，用于早期PAH，是治疗心功能Ⅲ级PAH的首选，每月监测1次肝功。d.5型磷酸二酯酶抑制药：西地那非，能降低PAH和心钠素水平，有效改善临床症状，增加外周血流灌注，改善心肺功能。初始计量20Mg,tid,耐受性良好。e.氧化亚氮：长期吸入有一定疗效。 相关肾危象SRC SRC是SSc常见死亡原因之一，关键是迅速控制恶性高血压，早期用最大耐受剂量的ACEI，将血压控制在130/80mmHg以下。控制血压和长期应用ACEI对疾病预后很重要，及时肾功能不全进入终末期肾衰，仍常规应用ACEI。SRC患者肌酐265.2umol/L，血压高持续3天，出现充血性心衰常提示预后不良。避免用大剂量激素 抗纤维化治疗 相关的皮肤受累 青霉胺最常用，通过干扰胶原分子间的交联，一般采用小剂量进行0.125g/d，应用2~4周后每日增加0.125，坚持6~12个月后可改善。秋水仙碱能组织元胶原转变为胶原，0.5~1.5，连用3个月至数年，长期用相对安全，对晚期不能阻止皮肤硬化。积雪苷，对局限性硬皮病的效果更好 甲氨蝶呤对早期DSSc，CTX、MMF、他克莫司软膏，另外避免使用去污 ，定期涂抹亲水性保护液 间质性肺病 机制不清，无特效疗法。进展期可小剂量激素改善后减量至停药。CTX冲击对控制活动性肺泡炎有效。AZA有一定效果，抗胸腺细胞抗体和MMF对早期弥漫性病变包括IDL有一定效果。乙酰半胱氨酸对IDL有一定辅助效果 其他脏器受累 质子泵抑制剂对胃食管反流、胃肠胀气和腹泻提示小肠细菌过度生长可用抗生素，但需变换，避免耐药。心衰需密切监测洋地黄和利尿药 其他治疗 1. 维A酸：可调节结缔组织代谢，改善临床表现，抑制I和III型胶原的合成 2. 静脉注射丙种球蛋白及血浆置换：具有免疫调节和免疫替代的双重治疗作用，无论对改善病情或降低自身抗体均有效，主要用于原发性或继发性免疫球蛋白IgG缺乏或低下症、原发性血小板减少性紫癜、自身免疫性疾病的治疗 3. 干细胞移植：重建正常的免疫系统使从根本上治疗成为可能。近年的骨髓间充值干细胞 4. 光疗 5. 甲磺酸伊马替尼：抑制酪氨酸肌酶，组织纤维化发展，但是不良反应多 6. 利妥昔单抗：可改善皮肤纤维化，并伴随组织胶原沉积减少和纤维化