海洛因成瘾者停用海洛因后的脑功能情况-静息状态下fMRI研究

海洛因成瘾者停用海洛因后的脑功能情况-静息状态下fMRI研究 海洛因成瘾者停用海洛因后的脑功能情况- 静息状态下fMRI研究 ? 428?ChineseJournalofClinicalPSychologyVo1.14No.42006 海洛因成瘾者停用海洛因后的脑功能情况... 一 静息状态下fMRI研究 王绪轶t,郝伟,.颜丽蓉,胡德文,刘铁桥,谌红献,向小军,张登科 (1.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所,湖南长沙410011; 2.国防科技大学机电与自动化学院,湖南长沙410073) :【摘要】目的:探讨海洛因成瘾者停止用药后静息状态下脑功能的变化情况.方法对海洛因成瘾者在停止使用海 洛因3天(1O人),1个月(1O人)以及2个月(14人)时分别在静息状态下进行功能磁共振检测.并与正常对照进行 比较.结果:成瘾者停用海洛因3天时出现额叶内侧,扣带回,颞上回等异常,停用1个月,额叶脑功能异常加重,海 马功能出现异常.停用2个月,脑功能逐步恢复.结论:脑区的变化可能反映出海洛因成瘾者停药后渴求和复发可能 性先增加.再下降的变化过程.额叶和海马发生变化时有时间上的关l茨性.本研究结果一方面为成瘾的动机假说提 供了新的支持.另一方面提出海洛因依赖者在停药1个月左右复发的风险最大.. 额叶;海马 【关键词】脑功能;功能磁共振;静息状态; 中图分类号:R395.2文献标识码:A文章编号:1005—3611(2006)04—0428一o3 TheBrainFunctionalChangesinHeroinDependentPatientsatConsciousRestingStateafter withdrawal--AfM砒Research WANGXu-yi,:HAOWei,YANGLi-rong,et【al MentalHealthInstitute,SecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410 011,China 【Abstract】 0bjective:Tostudythebrainfunctionalchangesinheroindependentpatientsatconsciousrestingstate during3days(n=10),afteronemonth(n=lo),taftertwomonths(n=14)aftergetting谢 ofthedruguse.Methods:Weinves? tigatedtherestingbrainfunctionwithfMRIinthreegroupsofheroindependentpatientsand12normalcontrols.10heroin addictsweretested3daysafterthelastuseofheroin;10heroinaddictsweretested1monthafterthe.lastuseofheroin; 14heroinaddictsweretestedwithin12monthsafterthelastuseofheroin.Results:Comparedwithcontrols,theheroinad— dictshadsignificant(P? O.05)BOLD.signalinMedialFrontalGyms,CingulateGyrus,andSuperiorTemporalGymsin【3 daysofabstinence.F/'ontallobedeficitswerefurtherworsenedandthehippoeampusbegantObeabnormalonemonth~after withdrawal;allthedysfunctionofabove-tendedmentionedtobecomenormalizedtwomonthsafterabstinence.Conclu- sion:ThisstudyshowsthatthefunctionofrestingbraininheroindependentpatientsfollowsasimilarU-shapedcurveaf- terwithdrawa1.Itprobablymeansthattheintensityofcravingandthepossibilityofrelapseinheroinaddictshavethe samechangepatternafterwithdrawa1.Inaddition,theresultsofthestudy,whichshowthetimecausalrelationshipbe— tweenworsenfunctioninginfrontallobandtheabnormityinhippoeampus,providethellewevidenceofmotivetheoryof drugaddiction.? 【Keywords】Functionofthebrain;fMRI;Resting;Frontallobe;Hippoeampus 强制性的使用和高复发率是海洛因成瘾的主要 特征.一般认为,停止使用海洛因后所导致明显的戒 断症状和负性情绪是导致成瘾行为的重要原因[1]. 成瘾的假说主要包括正一负性强化假说和动机假 说.强化假说认为用药减轻了戒断状态带来的不适 的感觉,所以这种行为被强化.随着戒断症状的减 轻,强化作用也减轻.动机假说则认为戒断状态是 通过戒断回避的学习过程增加了海洛因的动机价 值,导致用药行为变得具有强制性3].用药行为应 该在完成戒断回避学习过程后达到高峰. 【基金项目】国家973项目(项目号:2003C5154004)和国家自然科 学基金(项目号:30370522);通讯作者:郝伟 动物实验发现.戒断相关的记忆导致用药行为 的复发.还发现既往的戒断经历能易化大鼠以后 的成瘾行为.停止使用药物后,成瘾动物渴求和复发 的可能性随停药时间倒"U"形变化,开始逐渐升高, 然后开始下降【5】.我们以前的研究也有类似的发现16]. 但是,人类海洛因成瘾后,渴求,复发在戒断后的变化 情况仍不清楚,成瘾者自我渴求主观性大,不可 控制的因素多,所以很难精确的反映出停药后人类 渴求变化的趋势.功能影像技术可以相对客观的反 映出成瘾者在渴求时的状态嗍.使得我们研究这个 趋势及其机制成为可能.遗憾的是既往的功能影像 研究大多是仅仅特定时间点的脑功能情况,缺乏连 中国临床心理学杂志2006年第l4卷第4期?429? 续的动态观察或观察次数较少,研究结果也不一 致0】.本研究采用具有相对更高的空间和时间分辨 率的功能磁共振技术(fMnI)对海洛因成瘾者停止使 用后的不同时间的静息状态下脑功能进行动态的连 续观察,以期找出其中的变化规律. 1对象与方法 1.1对象 三组海洛因成瘾者.分别在停止使用海洛因72 小时以内(n=10),1个月(n=10)以及2个月时(n= 14)完成fMRI扫描,其中5例完成全部三次扫描,9 例完成了前二次扫描.海洛因成瘾者来自湖南长沙 市公安局强制戒毒所的强制戒毒人员,均为男性, 符合DSM一1V关于海洛因依赖的诊断标准.汉族, 右利手,人所时尿检呈阳性,目前已经可以确定没 有海洛因的使用.体格检查,心电图及生化检查无 异常,排除其他精神疾病.平均年龄分别为30.78+ 6.65岁,29.6+6.59岁.33.93+6.32岁.受教育年限分 别为9.44~2.19年9.40~2.07年,9.07~1.00年.使用 海洛因时间分别为4.03?3.60年,3.88?3_43年, 3.07~2.53年.平均每天使用海洛因的量为1.06~ 0.73克,1.07~0.73克,0.82~0.42克.三组组间均无 统计学差异. 对照组均为男性,汉族,右利手,尽可能在年龄, 受教育等方面与成瘾组相匹配,平均年龄30.58,- 7.94岁,受教育年限为10,5~2:91年与三组成瘾者 无统计学差异. 研究者事先告知被试参加此项研究的可能风险 和不适,所有被试都是自愿参加本研究. 1.2磁共振检查方法 使用通用电器公司(GE)l_5TSigna磁共振成像 系统,在标准的头线圈内完成扫描.扫描时受试者仰 卧,配套的泡沫垫固定头部位置.整个扫描过程被试 处于静息状态:即被试安静仰卧,闭上双眼,不给予任 何认知任务,嘱咐病人保持清醒,不能人睡,尽量避免 思考问题.所有被试首先完成T】定位像扫描,扫描 参数为:1924/7.5ms(TR/TE),反转时间为750ms,20 层,视野24cmx24cm,矩阵256x256,层厚5mm,层 距1mm.采用平面回波成像序列(echoplanar imaging,EPI)在T1结构像相同平面扫描静息状态 功能像,扫描参数:2000/40ms(TTE),90.翻转角, 20层,视野24cmx24cm,矩阵64x64,层厚5ram,层 距lmm,扫描时间6min.最后扫描矢状位全脑解剖 图像,扫描参数为:12/4.2ms(TR/TE),15.翻转角, 172层,视野24cmx24cm,层厚1.8mm,层距0ram. 1.3数据分析 第一组成瘾者中有一个被试的功能磁共振数据 不全,未进入统计分析.其余被试数据利用SPM2 (WellcomeDepartmentofCognitiveNeurology1分析. 首先利用空间变换(对齐,空间标准化),校正头动并 映射到标准脑;然后采用半高宽(FWHM)为8毫米 的高斯滤波器对数据进行平滑处理?在数据预处理 后进行模型设定和参数估计.采用AR(1)模型校正 序列的自相关.然后利用单t检验分析每个被 试的脑血流fP<O.001,uncorrected).最后对所得到的 结果进行随机效应分析.主要考察被试间的方差和 组间差异.利用方差分析fANOVA)考察病人组和正 常组的血流是否有显着差异(P<0.O05,uncorrected). 2结果 将停止使用海洛因3天,1个月以及2个月的 成瘾者的脑功能分别同正常对照相比,发现停用海 洛因3天组和1个月组多处脑区出现BOLD信号下 降,见1.而停止使用海洛因2个月后的成瘾者与 正常对照BOLD信号无统计学差异.三组成瘾者的 BOLD信号无明显差异. 附表停用海洛因3天组,1个月组与正常 对照相比BOLD信号下降的脑区 3讨论 1 本研究发现,同正常对照相比,成瘾者在急性戒 断期,即停用海洛因3天以内有多个脑区出现 BOLD信号的下降,主要是双侧额叶内侧和扣带回, 左侧颞上回以及颞枕交界处,与以前结果部分相 符【11圳.相比较而言,本研究的定位更加精确本研 ? 430?ChineseJournalofClinicalPsychologyVoLI4NO.42006 究还发现成瘾者停止使用海洛因1个月后,不但原 有的BOLD信号下降的脑区仍然存在.而且有其它 新的脑区出现BOLD信号下降.包括左右额上回,额 中回,双侧海马,右侧中央后回,说明停止使用海洛 因1个月后,成瘾者的脑部功能异常不但没有好转, 反而加重.停止使用海洛因2个月时脑功能异常恢 复,这与以前研究结果相符【,阍.上述情况说明:成 瘾者停止使用海洛因后脑功能异常开始逐渐加重, 然后才开始恢复,呈"U"型变化.大约在停止使用海 洛因1个月时脑功能异常最严重. 本研究还发现:成瘾者停用海洛因后.额叶的功 能异常先加重,同时海马功能出现异常.之后脑功能 才逐步恢复.额叶功能包括作出决定和控制冲动等 高级认知功能,还对外来刺激进行分析和整合,对其 重要性和动机价值进行评判.额叶受损的病人决定 能力下降,倾向于选择近期的犒赏而不顾远期的损 害对认识,行为的冲动抑制能力下降.这与成瘾者 的渴求和易复发的行为特征类似,所以我们认为额 叶损害导致药物的动机价值进一步增加,使得成瘾 者对药物强化因子更加重视而对其他正常犒赏更加 忽视,同时成瘾者决定能力下降,更加倾向于选择药 物来得到即刻的满足而不顾用药后的一系列不良后 果.加上成瘾者对认识上的冲动(用药的愿望)和用 药行为的冲动控制能力下降.导致复发风险加大[16?啊. Leshner认为,药物依赖形成的关键因素有二:一 个是神经回路发生被动的适应性变化:另一个是发 生在海马的记忆痕迹构建【l8】.成瘾涉及多个学习记 忆系统,条件性刺激学习,习惯学习,陈述性记忆 等[19/,海马是实现学习记忆功能的重要脑区.电生理 研究表明用0波电刺激含谷氨酸能纤维的海马腹侧 下脚,就可引起可卡因复吸,观察渴求的影像学研 究也表明渴求时海马是激活的.这都表明海马在渴 求和复发中发挥很大作用. 据此,我们认为:停止使用海洛因后,成瘾者额 叶和海马功能发生的变化可能反映出他们渴求和复 发可能性的变化情况. 本研究的另一个发现是:停止使用海洛因后,成 瘾者负责学习的脑区(海马)出现功能异常,而且此 时负责判断动机价值的脑区(额叶)的异常进一步加 重,两者具有时间的关联性,提示可能是某个学习过 程的变化影响了动机功能.这符合成瘾的动机假说. 这个结果一方面为成瘾的动机假说提供了新的支 持,另一方面提出海洛因依赖者在停药1个月左右 复发的风险最大.为预防海洛因成瘾的复发提供了 适当的:f预时间点.. :''参考文献". lSEHyman—andRCMalenka.Addictionandthebrain:The' neurobiologyofcompulsionanditspersistence—NatRev Neurosci,2001,2:695—7O3, 2DMHuteheson,BJEveritt,哪RobbinsI'etal:Theroleof withdrawalinheroinaddiction:enhancesrewa/dorpro— motesavoidance?NatNeurosci,2001'4:943-947 3TE+RobinsonandKCBerridge.Addiction.AnnuRev.Psy— chol,2003,54:25-53 4LLu,HChen,WSu,eta1.Roleofwithdrawalinreinstate- mentofmorphine—eonditmnedplace备re,erence.Psy— ehopharmaeology(Ber1),2005.,181:90—100' 5LLu,JWGrimm,BTHope,eta1.Incubationofcocaine cravingafterw~hdrawal:areviewOf:preeliniealdata.Nell- ropharmaeology,2004,47(1):214-226 6XLiu,YLi,LZhou,eta1.,Coiaditionedplacepreference associateswiththemRNAexpressionofdiazepambinding inhibitorinbrainregi'onsoftheaddictedratduring. with- drawa1.Brain.ResMolBrainRes.2005,137:47—54 7ACMagalhaes.Functionalmagneticresonanceandspec一 ' troseopyindrugandsubstanceabuseT0pMagl1Res0n Imaging,2005,16:247-251, 8TR:Kosten. 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PsychiatryRes,1996,67:39--47 ,下转第425页) 中国临床心理学杂志2006年第l4卷第4期?425? 进行测评,HAMA?l4分为明确的焦虑状.态, HAMD~17分为明确的抑郁状态.. 治疗前1周内和疗程结束后分别进行消化道症 状及临床心理学评定,并作相应比较. 2结果 2.1消化道临床症状的评分与疗效 抗抑郁药治疗疗程结束后,IBS患者以腹痛,排 便习惯改变等为主的临床症状明显得到改善,表现 为消化道临床症状严重度指数和频率指数均较治疗 前显着降低(分别为3.56+1.41比1.84+0.93及3.75+ 1.52比2.02+0.86,均P<0.O1);对控制消化道临床症 状的显效率,有效率,无效率分别为39.1%(18/46), 54.4%(25/46),6.5%(3/46),总有效率为93.5(43/46). 2.2HAMA,HAMD评分 抗抑郁药治疗前患者HAMA,HAMD评分分别 为19.22+3.32,20.56+1.97,疗程结束后分为9.03+ 1.10,9.58+1.21,均较治疗前显着降低(均P<0.01). 2.3药物不良反应 所有患者治疗前后血尿常规,肝肾功能及心电 图检查均未见明显异常改变,治疗过程中1例出现 恶心,头昏,1例出现头痛,乏力,但均较轻微,经对 症处理后症状消失.不影响继续服药. 3讨论 IBS是目前最常见的功能性胃肠病之一.临床 上表现为慢性反复发作的腹痛,腹胀以及排便频率 和(或)粪便性状异常,并影响患者生活质量.近年来 众多研究显示.心理社会因素与IBS,尤其是与非便 秘型IBS的发生,发展和预后密切相关.本研究发 现,用新型抗抑郁药5一羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 治疗难治性IBS患者,用药后一般2周左右开始感 觉到症状减轻,药物疗程结束时,患者的HAMA, HAMD评分较治疗前明显降低;与此同时,消化道 临床症状严重程度和频率指数明显下降,消化道临 床症状缓解的总有效率达到93.5%.这说明小剂量 抗抑郁药对难治性IBS患者具有良好的临床疗效. 也进一步提示了情绪障碍对IBS的发病及其疗效的 . 影响【l】o 抗抑郁类药物治疗IBS的理论基础是.临床上 就诊的患者常常伴有明显的以抑郁,焦虑为主的心 理障碍.但新近的慢性躯体痛的研究结果显示,小剂 量抗抑郁药用于慢性疼痛治疗的疗效与心理障碍的 改善无关圆.这说明抗抑郁药可能通过抗抑郁以外的 途经发挥作用.国外研究结果显示,抗抑郁药可以提 高下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴的稳定性,减缓对 应激的反应性,并可能参与中枢认识功能调节f3,41. 胃肠道5一羟色胺(5HI含量极为丰富,并且肠粘膜 ..威肠神经系统有5一HT转运体.新近研究表明SSRI 和三环类抗抑郁药对胃肠道感觉神经元有直接作用 向.Gorard等发现抗抑药对正常人和IBS患者胃肠运 动的影响不同.因此我们认为小剂量抗抑郁药可能 通过脑一肠互动联系.发挥中枢止痛,降低内脏敏感 性,改善肠道运转,减轻并存的焦虑抑郁而起作用. 参考文献 lJacksonJL,O'MalleyPG,TomkinsG,eta1.Treatmentof functionalgastrointestinaldisorderswithantidepressant medications:Ameta-analysis.AmJMed,2000,108:65-72 2BarkinBE,FawceaJ.111emanagementchallengesofchron— icpain:theroleofantidepressants.AmJTherapeutics, 2Ooo.7:31-'47 3BardenN.HolsboerF.Doantidepressantsstabilizemood throughactiononthehypothalamic-pituitary-adrenocort- icalsystem.TrendsNeurosei.1995,18:6一ll 4CassanoGB,PucaF,SeapieehioPL,eta1.Paroxefineand fluoxetineeffectsonmoodandcognitivefunctionsinde— pressedmondementedelderlypatiets.JClinPsyehiartry, 2002.63:396—402 5BielefeldtK,OzakiN,WhitesC,eta1.Amitriptylineinhibits voltage-sensitivesodiumcurrentsinratgastricsensory neurons.DidDisSci,2002,47:959—966 (收稿日期:2006-03=-23) (上接第430页) 15NDVolkow,JSFowler,APWolf,eta1.AlpertandAHog Changesinbrainglucosemetabolismincocainedepen— denceandwithdrawa1.AmJPsychiatry,1991,148:621—626 l6ABeehara.Riskybusini~ss:Emotion,decision—making,and addiction.JGamblStud,2003,19:23—51 l7NDVolkow,JSFowlerandGJWang.Theaddictedhuman brain:Insightsfromimagingstudies.JClinInvest,2003, l11:1444—1451 l8CHolden.Drugaddiction.Zappingmemorycentertriggers drugcraving.Science,2001,292:1039 19NM珊lite.Addictivedrugsasreinforcers:Multiplepartial actionsonmemorysystems.Addiction,1996,91:921-949 20SRVorel,XLiu,lUHayes,eta1.Relapsetococaine—seek— ingafterhippoeampalthetaburststimulation.Science, 2001.292:1175"1178 (收稿日期:2006—0卜一04)