人血白蛋白的使用

人血白蛋白是临床常用的一种天然血液制品。按照《中国生物制品规程》制造和检定的产品，是由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血浆或血清，经低温乙醇法分离纯化，并经60℃10小时加温灭活病毒后制成，白蛋白含量在96%以上，含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素，供静脉输注。随着我们对危重病人病理生理过程的进一步深入了解，临床中使用白蛋白引起越来越多的争议。白蛋白具有很多生理学功能，在临床中应用的范围很广。在1998年世界范围内白蛋白的用量为300－400吨，很多医院白蛋白的用量占药房营业额的30％强。现在随着药物经济学的发展，对这种昂贵药物不加限制的使用引起了广泛的争议。 1. 蛋白的代谢血浆蛋白是血浆中主要固体物质，约占血浆总量的6－8％。可以分为白蛋白和球蛋白二大类。白蛋白含584个氨基酸，平均分子量69000道尔顿，易溶于水，表面带负电荷。血浆中白蛋白总量约为120g，浓度为40－50g/L。除了分布在血浆中，白蛋白还存在于组织液中，组织液中的白蛋白约为160g，浓度比血浆中的要低，为血浆中白蛋白浓度的一半。正常人体肝脏每天生成9-12g白蛋白，其生成的速度受血浆胶体渗透压、组织液胶体渗透压的影响。严重的蛋白缺乏症会降低白蛋白的生成。另外一些药物如胰岛素，可的松等会刺激白蛋白的生成，但生长激素对白蛋白的合成没有影响。 正常情况下，白蛋白在体内还存在一个循环过程，在血浆中白蛋白通过毛细血管壁间隙进入组织液中，然后通过淋巴系统重新进入血浆中，白蛋白的循环半衰期为16小时。 外源性白蛋白进入人体后，有一个快分布期，从血浆中迅速消失进入组织间隙，分布半衰期约为15小时，之后是一个缓慢的消除过程，消除半衰期约为19天。白蛋白的分解代谢主要发生在血管内皮中，代谢速率为9-12g/天，约为总量的4%。影响白蛋白代谢的主要因素为血浆中白蛋白浓度，人体热量和蛋白的不足也会加速白蛋白的代谢。感染，外伤，或手术引起炎性级联反应进会释放出许多炎性介质活化白细胞，这一过程引起了血管内表皮细胞的损伤，使毛细血管通透性增加，血管中的成分包括白蛋白渗透到组织中去，这加速了白蛋白的泄漏，炎性介质还会抑制了白蛋白的合成，促进了白蛋白的分解，因此从总体上降低了白蛋白的含量。 2. 白蛋白的生理作用 2.1 扩血容作用 每克白蛋白可结合18ml水，能阻止液体从血管内向血管外扩散。但是白蛋白的扩血容作用并不一定与理论值相等，还与患者的血容量，蛋白水平，毛细血管的通透性等有关。白蛋白还能聚集到血管水肿孔隙较大的地方，阻止液体的扩散。需要特别指出的是对于毛细血管通透性明显增大的病人，白蛋白的益处并不大，有研究表明白蛋白能够从毛细血管的间隙中渗出，使血管外部分渗透压增高，血管中液体外渗，引起或加重水肿。 2.2 维持血液正常渗透压和胶体渗透压 白蛋白贡献70-80%的血浆胶体渗透压，保持胶体渗透压有助于减少组织的水肿。虽然通过使用白蛋白有助于保持血液的胶体渗透压，但是研究表明与晶体溶液相比，白蛋白的使用并不能改善患者的死亡率、肺通气率、肾功能以及愈后等情况。 2.3 维持血浆蛋白水平 白蛋白为血浆蛋白中主要成份，占血浆蛋白的50－60％。Herrmann等研究表明成年住院病人患低蛋白血症的达21％。蛋白浓度与病人愈后有一定的相关性。血浆蛋白浓度降低10g/L，死亡率会增加137％，发病率会增加89％，ICU住院时间延长28％，住院时间延长71％，医药费用增加66%。在危重病人中，如果血浆蛋白浓度低于2g/L，死亡率几乎达到100％。血浆蛋白的检测费用比较低，可以将血浆蛋白浓度作为高危险病人常规的诊断依据。低蛋白血症与较差愈后之间的关系刺激了临床医生给病人使用外源性白蛋白。但是白蛋白的降低是一种病理性的结果，而非引起病情恶化的起因，盲目添加外源性白蛋白的益处并不大。 2.4 运输各种物质白蛋白属于非专一性的运输蛋白，能与体内许多难溶性的小分子有机物和无机离子可逆地结合形成易溶性的复合物，成为这些物质在血液循环中的运输形式。白蛋白还可以运输许多药物，如某些激素、Ca2+、脂肪酸等。 2.5 抗血栓作用 白蛋白在凝血过程中也有一定作用，有一定的抗凝血功能，在体内有抗血栓作用，这可能是通过抑制血小板聚集作用产生的。 2.6 清除自由基，保持膜稳定性 白蛋白具有一定的清除自由基作用，因此有一定的膜保护作用。Rhee等研究表明嗜中性粒细胞的活化和嗜中性粒细胞黏附分子的表达都需要有白蛋白的作用，但是也有实验持相反态度。 2.7 其他作用 除此之外白蛋白还具有很多功能：改善血液载氧能力、治疗代谢性酸中毒、预防肠梗阻、营养作用和对球蛋白的胶体保护作用等。 3. 白蛋白的适应症 3.1 液体复苏 液体复苏又称容量替代治疗，是减少不必要输血的重要替代手段，其主要目标是恢复循环和微循环灌注。白蛋白能够扩血容和维持一定的心输出量，可用于治疗由于烧伤、手术、外伤和出血较多引起血容量不足而出现的休克。在美国26％的白蛋白应用于急性血容量过低（手术失血，外伤，其他大出血情况），12％的白蛋白应用其他原因引起的血容量过低（如感染）。在澳大利亚通过红十字会送到医院的病人都免费使用白蛋白，在ICU白蛋白广泛用作液体复苏剂。血容量过低是一系列病理过程必然结果，在危重病人中这种情况出现较多。血容量过低会引起组织的缺血，继发的多器官衰竭，使用白蛋白可以改善这种情况。为获得更好的效果，当使用低分子量的胶体（明胶，或白蛋白），需要同时使用的大量的晶体液体，但现在有众多文献认为晶体液体和白蛋白在危重病人的液体复苏方面效果相当。 3.2 休克 据美国UHC出版的一项指南指出出血性和非出血性休克病人的液体复苏一开始最好是使用晶体性液体。晶体性溶液是一种有效的血浆扩充剂，并不会增加肺水肿的发病率。在一些需要液体复苏的病人中，胶体溶液并没有表现出明显的优势。如果使用大量晶体液体（4L）还没有产生足够的效果，才考虑使用胶体性溶液。出血性休克可以采用胶体性溶液作为辅助治疗，基于药物经济学的考虑，可采用非蛋白胶体。非出血性休克也应采用晶体性溶液作为一线用药，有数据表明胶体溶液治疗脓毒血症的疗效并不优于晶体溶液。对于毛细血管通透性增高的病人和出现水肿的病人最好使用胶体溶液。 3.3 烧伤病人 液体复苏是烧伤病人治疗的基本措施，一般情况下使用晶体溶液，如果烧伤面积大于30%，则推荐使用胶体性溶液。在严重烧伤病人中合并使用胶体性溶液和晶体性溶液可以防止血液浓缩,水钠的丢失，抵消蛋白渗出导致的蛋白质缺乏。首先使用晶体性溶液还是胶体性溶液还存在疑问，有医生认为应该使用胶体溶液是不合适的，因为一开始使用胶体溶液，胶体会进入组织间隙，使未烧伤部位引起水肿。而另外一些医生认为在开始进行液体复苏时就应使用胶体溶液。此外还存在着使用非蛋白胶体溶液和白蛋白的争论，考虑到药物经济学的原因，建议使用非蛋白胶体溶液，除非病人不能使用非蛋白胶体溶液。儿童烧伤病人常使用白蛋白，但这并不能降低患者的发病率和死亡率。 3.4 肾病综合症和肾移植 肾病综合症的症状包括蛋白尿、低蛋白血症、浮肿、以及由此引起的血浆胶体渗透压的降低，这进一步促进了浮肿和钠潴留的发生。肝代谢产物的降低和肾代谢产物的增加引起了低蛋白血症，而钠潴留及易引起了浮肿。治疗肾病综合症主要应针对病因，同时缓解病理表现也是很重要的。急性严重的组织水肿和肺水肿如果单独使用利尿剂不能缓解，则可短期合用白蛋白和利尿剂。在肾移植术前后使用白蛋白效果不明确。对于慢性肾病患者来讲，虽然也存在低蛋白血症，但使用白蛋白没有多大效果。 3.5 白蛋白在肝脏疾病中作用 肝脏切除术后，晶体型溶液是更适于维持有效循环容量，肝脏手术切除术会引起大量失血和白蛋白生成的减少。如果晶体型溶液无效，同时出现凝血功能障碍，在使用白蛋白之前应优先考虑进行输血。使用晶体治疗后，如果出现浮肿现象，则应使用白蛋白。肝硬化和肝腹水病人首要是进行饮食控制（控制钠盐摄入，2g/day）和使用利尿剂。虽然存在低蛋白血症，慢性肝硬化病人不需要使用白蛋白进行治疗。对于急性代偿失调肝硬化伴随血容量减少和脑病的应使用白蛋白。在饮食调控和利尿剂无效或不能耐受时白蛋白可以作为二线药物。 肝硬化病人使用白蛋白的作用有： （1）在抽取肝腹水之后，防止循环功能混乱的发生； （2）减少肾损伤的发生率和自发性细菌性腹膜炎的死亡率； （3）肝肾综合症。在抽取肝腹水之后，使用白蛋白的争议很大，因为抽取肝腹水之后需补充白蛋白的量很大，白蛋白能够起效时间很短，与死亡率的关系不大。自发性细菌性腹膜炎（SBP）病人使用白蛋白的争议相对不大，但也存在一定疑问。一项前瞻性实验研究将SBP患者随机分成二组，一组单独使用头孢力新，另一组合并使用头孢力新和白蛋白，与对照组相比，肾功能伤害的病人从33％降为10％，院内死亡率由29％降为10％，三个月的死亡率由41％降为22％。但是该文没有使用血浆扩充剂（如其他胶体，晶体溶液）作比较。在肝肾综合症患者中，白蛋白的使用明显减低了死亡率。 3.6 营养支持 白蛋白可以加在TPN中，以恢复血浆中白蛋白的浓度，但在营养支持中，白蛋白不应作为氮源，在TPN中加入一定的白蛋白并不能降低病人的死亡率。如果白蛋白浓度高于4mg/dl,会增加白蛋白的降解。肠内肠外营养中足够氮源和热量有助于平衡白蛋白的合成和降解。 3.7 低蛋白血症 白蛋白的丢失和血管内外重新分布引起了白蛋白的快速降低，危重病人的低蛋白血症主要是由于毛细血管通透性增加引起的白蛋白重新分布。由合成减少引起的低蛋白血症发生的速度比较慢，通常要发生在几周以后。低蛋白血症使用白蛋白主要利用白蛋白可以增加血浆胶体渗透压，促进利尿，缓解低水肿。就目前的研究而言，对于低蛋白血症不建议使用白蛋白治疗，应对引起低蛋白血症的原因加以诊断治疗。许多研究表明低蛋白血症患者使用白蛋白在死亡率和发病率方面并不能够改善多少，因此得出结论，该类病人不建议使用白蛋白。但是也有一部分观点认为临床诊断明确，对白蛋白使用不能持片面的否定态度。 3.8 新生儿高胆红素症 白蛋白具有胆红素结合活性，治疗新生儿高胆红素症和红细胞增多症时白蛋白与交换输血合用可以减少交换输血的量。但是白蛋白不能单独用于治疗该病症。晶体型溶液和非蛋白胶体不具有胆红素结合活性，因此不能代替白蛋白。 3.9 呼吸功能不全 白蛋白有作为成人呼吸窘迫综合征的辅助治疗的应用，但是这种用法充满着争议（例如白蛋白可能会引起组织间液的聚集）。在使用白蛋白治疗呼吸功能不全，与晶体溶液相比，存在着有效、无效甚至有害的报道。使用白蛋白预防新生儿呼吸窘迫综合征的疗效也没得到确证。 3.10 脑损伤 白蛋白曾被用作减轻脑水肿，这种用法在非低蛋白血症中并没有多大实际意义。脑部出血和蛛网膜下出血病人中不建议使用白蛋白。 3.11 其他 在心脏手术前后、血浆滤过、卵巢过度刺激综合征等中也有一定应用，但是由于疗效和药物经济学的研究，最好使用晶体溶液和非蛋白胶体溶液。 4. 白蛋白的给药 5%的白蛋白常用于低血容量的病人，25%的白蛋白常用于低蛋白血症、儿童患者以及水钠限制的病人中。白蛋白的剂量主要根据病人的情况，综合评价病人的心跳、血压、是否存在休克以及严重程度、血浆蛋白浓度、水肿的程度、血色素以及红细胞压积等情况。常规的白蛋白起始剂量为25g，如果在15-30min内没有起效，重复用相同的剂量。一天的最大量可用到125g,但在48小时内不应超过250g，如果量还不够，则应考虑输血。治疗持续的时间应根据病人的反应情况。除非在急性出血期，治疗后的的白蛋白浓度不应高于正常浓度。如果是烧伤病人还应考虑通过肾排泄皮肤渗出的蛋白丢失以及蛋白合成的减少。作为血浆扩充剂白蛋白的给药速度应根据病人临床反应和和血压情况作出调整。治疗低血容休克，开始时快速滴注白蛋白，在血容量到达正常后，为避免血容量过大和肺水肿的发生，滴注5%白蛋白的速度不应超过2-4ml/min,25%白蛋白不应超过1ml/min。低蛋白血症患者的血容量基本正常，因此滴注白蛋白的速度应比较慢，5%的白蛋白不应超过5-10ml/min,20%的白蛋白不应超过2-3ml/min, 25%的白蛋白不应超过2ml/min。 5. 白蛋白的副作用 白蛋白常见的副作用有寒战、发热、恶心、呕吐等。可通过服用抗过敏药，减慢滴注速度，暂停使用白蛋白等来处理。使用白蛋白的病人应注意有血制品传染的疾病。毛细血管通透性大的病人，白蛋白有可能会透过毛细血管膜，进入组织，引起或加重肺水肿。白蛋白具有一定的抗凝血作用和降低血小板作用，这可能会增加术后或外伤后的失血。使用白蛋白治疗低血容休克可能会影响钠和水的排泄，影响肾功能。白蛋白在制备过程中会带有一定量的离子，大量白蛋白大量输入这对急性肾功能损伤的病人会有一定的影响。 六、文献的系统回顾 目前有关白蛋白的使用有许多系统评价，荟萃分析，调查会议，但是不同的研究方法、手段和评价指标使这些调查分析存在着不同的结论，白蛋白的使用仍存在很大争议。1998年Cochrane创伤组的一项研究荟萃了24个试验，涉及1419例患者，评价了晶体液或胶体液、含白蛋白液或不含白蛋白液对危重或普通患者生存率的影响。使用含白蛋白液体进行复苏较晶体液体使患者绝对死亡危险增加6%。这一结果的发表使白蛋白的使用受到了很多人的关注。而随后一项涉及55个试验，共3504例患者的荟萃分析则认为，使用含白蛋白液体和晶体性溶液复苏，二者的结果相当，白蛋白没有导致患者死亡危率的增加。这二项系统评价的均以存活率作为唯一最终指标，这受到很多人的疑问，因为目前关于白蛋白的随机实验中有一半未采用存活率作为唯一最终指标。随后一项荟萃分析采用不同的选择指标，荟萃了55项随机实验，涉及了3504例病人，最终得出结论使用白蛋白和其他液体在死亡率方面没有多大差异。 澳大利亚和新西兰16家ICU进行白蛋白液体复苏实验的研究。结果证实了ICU患者使用4%白蛋白液体复苏较0.9%氯化钠溶液死亡率在28d试验期内无显著差异的假设。在白蛋白组3473人中726例（20.9%），生理盐水组3460人中729人（21.1%）在随机分组后的28d内死亡。白蛋白组和生理盐水组平均ICU住院时间分别为6.5±6.64天和6.2±6.24天（P=0.44），平均住院时间分别为15.3±9.64天和15.6±9.64天(P=0.30)；在所有外伤患者中，白蛋白组81人死亡（81/596=13.6%）生理盐水组59人死亡（59/590=10.0%）；白蛋白组603名重度脓毒症患者185人死亡（30.7%），生理盐水组615名脓毒血症患者217人死亡（35.3%）；急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者白蛋白组较生理盐水组死亡危险度为0.93。随机双盲试验研究结果表明，ICU特殊患者使用4%白蛋白或生理盐水进行液体复苏其死亡率、机械通气时间、肾脏替代治疗时间、ICU住院时间、住院时间及生存时间均无显著差异。两组患者出现单个或多个器官功能衰竭比例也相似，不支持先前Cochrane损伤组做出的白蛋白令危重患者死亡率上升的荟萃分析结论。外伤患者使用生理盐水进行液体复苏比无外伤的患者受益更多。SAFE研究结果证实了选用白蛋白或生理盐水对ICU非同类患者进行液体复苏临床效果相当。 最近的一项系统评价，荟萃了79项随机实验，涉及了4755例病人，结果表明术后病人白蛋白均有一定的效果。作者设立了低蛋白血症组、腹水组、脓毒血症组、烧伤病人组和脑损伤病人组。评价最终结论认为白蛋白对很多病人降低死亡率方面都有一定的益处，同时作者也指出白蛋白的合适剂量和给药都需要进一步的优化。 还有一项系统评价，荟萃了90项随机实验，涉及了291,433例病人，结果认为低蛋白血症与病人的死亡率发病率关系密切，外源性补充白蛋白使血浆白蛋白浓度到达30g/L以上可以明显减少并发症。目前，白蛋白的使用还有很多争议，在获得明确的证据之前，对白蛋白的使用不应存在偏见，综合考虑各方面情况正确使用白蛋白。 6. 结论 临床中如何合理使用白蛋白很难给出一个明确的评价。由于病人情况、治疗目的、治疗方案等一些情况的不同对于文献的很难作出统一的评价。其中白蛋白在危重病人中的使用一直争论的焦点，众多的文献表明白蛋白和晶体溶液进行液体复苏，二者在病人的死亡率方面差异很小，这一点得到了大多数人的认同。药物经济学应当成为医疗决定中的一个重要组成部分。白蛋白的价格比较昂贵，可能情况下应当选择合适的替代药物。如明胶羟乙基淀粉，明胶等。 目前没有证据认为应当大范围使用白蛋白，也没有明确的数据证明白蛋白能够治疗低血容量，纠正低蛋白血症。然而使用白蛋白也没有出现严重的不良反应，有很多证据证明白蛋白是足够安全的。在很多情况下白蛋白也是有一定效果的。只有出现关于正确使用白蛋白有力证据，目前白蛋白的不合理应用现象才会制止。