方案摘要 标题 比较阿瑞匹坦与甲氧氯普胺预防高致吐性化疗诱发的

摘要 标题 比较阿瑞匹坦与甲氧氯普胺预防高致吐性化疗诱发的 方案摘要 标题 比较阿瑞匹坦与甲氧氯普胺预防高致吐性化疗诱发的延迟性呕吐的有效性:一项随机、开放、 初步临床试验。 依据 阿瑞匹坦与甲氧氯普胺均为预防延迟性呕吐的有效药物，但目前比较阿瑞匹坦与甲氧氯普胺 对预防延迟性呕吐的研究并不多，此研究可进一步比较验证不同止吐方案之间的疗效差别， 为指导临床合理应用止吐方案及进一步大型临床研究提供依据。 主要目的 比较阿瑞匹坦与甲氧氯普胺对预防HEC患者中延迟期CINV的有效性。 研究设计 所有符合的患者随机进入以下四个组之一，随访时间为从化疗开始至化疗开始后第14 天。 A组:第1天 帕洛诺司琼(0.25mg，IV)+ 阿瑞匹坦(125mg，PO)+ 地塞米松(12mg， IV) 第2-3天阿瑞匹坦(80mg，PO); 第2-4天 地塞米松(8mg，IV); B组:第1天 托烷司琼(5mg，IV)+ 阿瑞匹坦(125mg，PO)+ 地塞米松(12mg，IV) 第2-3天 阿瑞匹坦(80mg，PO);第2-4天 地塞米松(8mg，IV); C组:第1天 帕洛诺司琼(0.25mg，IV)+ 地塞米松(20mg，IV) 第2-4天 地塞米松(8mg，IV，bid); D组:第1天 帕洛诺司琼(0.25mg，IV)+ 地塞米松(20mg，IV) 第2-4天 甲氧氯普胺(20mg，PO，bid)+ 地塞米松(8mg，IV，bid)。 研究人群 同意参与本项临床试验的中国男性和女性恶性实体瘤患者，按照试验设计接受任意一组止吐 方案治疗，必须符合以下标准: 1. 成年男性或女性，年龄? 18岁; 2. 均经病理组织学或细胞学检查确诊的实体瘤患者; 3. 化疗初治患者，准备接受高致吐性化疗方案(仅限于第一天使用); 4. 无严重的造血功能、心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷，血常规及肝、肾功能正常 ， 定义如下:白细胞计数? 3,500/μL，血红蛋白? 9 g/dL (未输血的情况下)，血小板计数? 100,000/μL，总胆红素< 1.5 倍正常值上限(ULN)，AST (SGOT)/ALT (SGPT) ? 2.5 ULN， 血肌酐? 1.5 ULN; 5. ECOG体力状况评分为? 2; 6. 配合治疗、观察并签署知情同意书。 研究持时间 约12个月 暴露和结局 1、延迟期(25-120小时)、急性期(0-24小时)、总观察期(0-120小时)CINV获得的完全 缓解率。 2、对恶心的控制程度(无恶心:0-120 小时;无临床意义的恶心:0-120 小时;明显的恶心: 0-120 小时) 3、对日常生活无影响或极小影响的患者百分比; 4、总观察期(0-120 小时)出现不良事件的患者比例。 统计方法 对主要和次要目标进行描述性统计、Pearson’s卡方检验、Fisher Exact 检验。 样本统计量 预计入组120例患者。 1 研究背景和依据 1.1 背景 恶心呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting ，CINV)是化疗中最常见的副反应之一，这些症状可以严重影响患者的生活质量及用药依从性，导致患者减少化疗药物剂量，甚至无法继续接受预期的化疗，所以也是肿瘤内科医生 [1]及患者都十分棘手的一个问题。一般CINV常发生于急性期(化疗用药后24小时内)和延迟期(化疗用药后25-120小时)。与急性期呕吐相比，出现延迟性呕 [2]吐的患者比例又更高。 在过去的25年里，尽管出现了多种有效的止吐药物可以有效预防大部分化疗 [3, 相关性恶心呕吐，但是仍有部分患者不能得到完全缓解。按照现有的国际指南4]中对接受高致吐性化疗(highly emetogenic chemotherapy，HEC)患者推荐的止吐方案:5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT)受体拮抗剂、地塞米松和神3 经激肽1(neurokinin1，NK-1)受体拮抗剂，对急性/延迟性CINV获得完全缓解(complete response，CR，定义为无呕吐及未使用解救性止吐药物)的有效率分别可以达到85-95%和70-90%。尽管如此，仍有部分使用HEC及中致吐性化疗方案(Moderate emetogenic chemotherapy ，MEC)的患者，其延迟性呕吐的治疗效果仍有待提高。临床上学者们一直在为延迟性恶心呕吐寻找高效、经济、安全的治疗方案。 1.2 依据 [3, 4]目前对于延迟期呕吐治疗效果最好的是阿瑞匹坦联合地塞米松，而在阿瑞匹坦进入临床使用前，地塞米松联合甲氧氯普胺被认为是预防延迟性呕吐最佳 [5]的治疗方案。近期有研究发现，在控制延迟期呕吐上阿瑞匹坦联合地塞米松所产生的疗效并不优于甲氧氯普胺联合地塞米松(CR率 82.5% vs 80.3%，P<0.38)。甲氧氯普胺虽然在治疗急性CINV上不如5-HT 受体拮抗剂,但对延迟性CINV3[6]与第一代5-HT 受体拮抗剂相似。在临床实际应用中，甲氧氯普胺一直是作为3[7, 8][7]一线用药，而且有证据表明甲氧氯普胺优于安慰剂。目前比较甲氧氯普胺与阿瑞匹坦对预防延迟性呕吐的研究并不多，进一步比较验证不同止吐方案之间的疗效差别具有较大的临床意义。 通过本临床试验拟初步探索以下几个问题:1、甲氧氯普胺联合地塞米松对预防HEC中延迟期CINV的疗效是否劣于阿瑞匹坦联合地塞米松;2、在三药止吐方案中，两代5-HT受体拮抗剂对预防HEC中总观察期CINV的疗效是否有差3 别。 2 目的 2.1 主要目的 比较阿瑞匹坦与甲氧氯普胺对预防HEC患者中延迟期CINV的有效性。 2.2 次要目的 1、比较四组止吐方案对预防HEC患者中急性期、总观察期CINV的有效性; 2、描述和比较四组止吐方案的对恶心的控制程度; 3、评估四组止吐方案的对日常生活质量的影响与安全性。 3 方法 3.1 研究设计概述 本研究为一项在广州军区总医院肿瘤科接受HEC治疗的患者中开展的随机、开放、初步临床试验，所有符合标准的患者按照电脑SPSS 19.0 软件产生的随机进入四个组(详见表1.)之一并从化疗开始随访至化疗开始后第14天。 表1. 止吐方案 **??天数 A组 B组 C组† D组† 第1天 帕洛诺司琼0.25 托烷司琼 5mg IV 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 mg IV +地塞米+地塞米松12mg 0.25mg IV +地0.25mg IV +地塞 松12mg IV+阿瑞IV +阿瑞匹坦塞米松20mg 米松 20mg IV 匹坦125mg PO 125mg PO IV 第2-3天 阿瑞匹坦 80mg 阿瑞匹坦 80mg PO PO 第2-4天 地塞米松 8mg 地塞米松 8mg IV 地塞米松 8mg 甲氧氯普胺 IV IV bid 20mg po bid + 地塞米松 8mg IV bid 缩写:IV 静脉滴注;PO 口服;bid 一日两次 *帕洛诺司琼与托烷司琼比较 ?阿瑞匹坦与甲氧氯普胺比较 †地塞米松为8mg 静滴，一日两次。 3.2 研究人群 预计从2015年12月01日至2016年12月31日，在广州军区总医院肿瘤科接受HEC治疗的18岁以上中国男性和女性恶性实体瘤患者。本研究将入组大约120名患者。 3.3 入组标准 1. 成年男性或女性，年龄? 18岁; 2. 均经病理组织学或细胞学检查确诊的实体瘤患者; 3. 化疗初治患者，准备接受高致吐性化疗方案(仅限于第一天使用); 4. 无严重的造血功能、心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷，血常规及肝、肾功能正常 ，定义如下:白细胞计数? 3,500/μL，血红蛋白? 9 g/dL (未输血的情况下)，血小板计数? 100,000/μL，总胆红素< 1.5 倍正常值上限(ULN)，AST (SGOT)/ALT (SGPT) ? 2.5 ULN，血肌酐? 1.5 ULN; 5. ECOG体力状况评分为? 2; 6. 配合治疗、观察并签署知情同意书。 3.4 排除标准 1. 第2-8天打算使用化疗药物。 2. 化疗前24小时内出现呕吐; 3. 其他原因所致恶心、呕吐，如中枢神经系统原发恶性肿瘤、中枢神经系统转移瘤、胃肠道梗阻; 4. 采用地米或者苯二氮卓类药物(除非用于改善睡眠); 5. 放疗; 6. 怀孕或者哺乳期; 4 终点与数据收集 4.1 终点 4.1.1 主要终点 比较阿瑞匹坦与甲氧氯普胺对预防HEC患者中延迟期(25-120小时)CINV获得的完全缓解率。 4.1.2 次要终点 1、比较四组止吐方案对预防HEC患者中急性期(0-24小时)、总观察期(0-120小时)得的完全缓解; 2、描述和比较四组止吐方案的对恶心的控制程度，包括以下接受HEC的患者百分比: , 无恶心:0-120 小时; , 无临床意义的恶心:0-120 小时; , 明显的恶心:0-120 小时。 3、描述和比较四组止吐方案中CINV对日常生活无影响或极小影响的患者 百分比; 4、主要安全性终点为: , 药物相关不良事件的患者百分比; , 严重不良事件的患者百分比; , 因不良事件中止治疗的患者百分比。 4.2 结果评估和定义 (1) 完全缓解和呕吐、恶心 , 完全缓解:无呕吐并未接受解救治疗(解救治疗为对任何发生的恶心或 呕吐进行治疗。 , 呕吐:呕吐定义为一次或多次连续呕吐(胃内容物从口中吐出)或干呕 (想吐但无胃内容物呕出)。 , 恶心:在患者日志中使用0-100mm视觉评分量表(VAS)对恶心进行自 我评价，左边 (0)标记为“无恶心”，量表右边(100)标记为“最大 程度的恶心”。 , 无恶心:VAS < 5mm。 , 无临床意义的恶心:VAS < 25mm。 , 明显的恶心:VAS > 25mm。 (2) HEC 按照NCCN指南根据化疗方案中致吐风险最高的药物的致吐力大于90% (表2.)。详情参见2014NCCN止吐治疗指南(第2版，2014) 表2.静脉药物致吐力 致吐水平 药物 AC方案(蒽环类+环磷酰胺)、顺铂、环磷酰胺 > 1500 222mg/m、多柔比星 ?60 mg/m、表柔比星 ?90 mg/m、HEC 2卡莫司汀 > 250 mg/m、六甲蜜胺、达卡巴嗪、氮芥、 链脲霉素 (3)对日常生活无影响或影响最小(NIDL):定义为7 分量表中FLIE 评分大于6 分(>108 总分)。 对于FLIE评分量表的填写要求将对患者进行培训并审查这些要求(按需)。 (4)安全性评价 不良事件(AE)定义为与四组止吐方案药物的任何使用有时间关系的身体结构(体征)、功能(症状)或化学(实验室数据)的任何不利和非预期的变化，不论是否与产品的使用相关。 “严重不良事件”(SAE)定义为发生导致死亡、危及生命、导致永久或严重的伤残/能力丧失、导致住院或住院时间延长、先天性异常/出生缺陷、癌症、与药物过量相关或其他重要医学事件相关的不良事件。 止吐药物常见不良反应为:便秘、头痛、呃逆、食欲减退、消化不良、失眠、血糖升高、血肌酐升高、血钾升高、血尿素升高、蛋白尿。所有不良反应将按照美国国家癌症研究所发布的常见不良反应事件评价标准(CTCAE_4.03)进行分类和分级。所有出现的不良事件(分类、分级、持续时间、处理、预后及是否与所用止吐药物相关)将由研究者在病例观察表(见表3.)中。对每名患者的不良事件监查进行随访直至化疗给药后第14天。 5 研究流程图 研究事件 化疗前调查 第2第3第4第5第6第1随访 程序 天 天 天 天 天 天 11筛选编号与知情同意 X X 22分配入组号 X X 22患者特征与病史 X X 22CINV风险因素 X X 3333止吐方案给药 X X X X 4化疗给药 X 555555CINV解救治疗 X X X X X X 6FLIE问卷 X X 7电话联系 X 8归还填完的患者日志 X 8888888病例观察表 X X X X X X X 8研究中心审查 X 9999999不良反应事件监查 X X X X X X X 1:对于符合入排标准的患者分配筛选编号及提供知情同意书(ICF); 2:对已签署知情同意书的患者进行数据收集; 3:通过入组号随机分配进入四个止吐方案组(表1.); 4:所有患者接受的HEC均为第一天给药; 5:研究者判断是否进行恶心或呕吐的解救治疗。解救治疗为超过四个止吐方案之外的止吐药物，用于预防恶心和呕吐并治疗发生的恶心或呕吐。 6:第6天由患者完成。 7:研究者在患者接化疗给药后第10天对每名患者进行电话随访收集不良事件并确保记录在日志相应位置。注:如果患者中止调查，那么在72 小时内进行中止电话访视以确定中止原因并收集患者日志。 8:在化疗给药后第14(?2)天由患者亲自将患者日志归还至研究中心(建议)。最晚接受日期为止吐方案末次给药后第18(?2)天(下一次周期前)。病例观察表由研究者填写至化疗给药后第14天。研究者将审查患者日志确保所记录的信息正确。 9:对每名患者的不良事件监查进行随访直至化疗给药后第14天。 6 研究程序 第5节的试验流程图总结了研究期间各个时间点实施的研究程序。单个研究程序详细描述如下。研究者认为因临床需要则可在外时间点进行这些步骤。调查并不会影响患者的日常治疗。 6.1 筛选编号与一般知情同意 对所有符合入排标准的患者分配一个唯一的筛选编号，不可在不同的患者身上重复使用入组编号，任何筛查了多次的患者都将使用其在最初筛查访视时分配到的筛查编号。知情同意书(ICF)必须包含受试者本人或其授权的法定代理人及研究医生的签名并注明日期。在受试者参与试验前，应给予受试者一份已签名并注明签名日期的知情同意书副本。知情同意书将依照IRB/IEC要求、相关法律、法规以及申办方的要求。 6.2 入组编号的分配 所有签署知情同意的患者将被赋予一个唯一的入组编号。所有合格的患者将按非随机的方式分配一个入组编号，用于在治疗分配之后发生的所有程序中识别不同的患者。不可在不同的患者身上重复使用入组编号。一个患者不能被分配到一个以上的入组编号。 6.3 患者特征与病史、CINV风险因素 由研究者或合格的指定人员采集病史。出于调查目的考虑，如患者在签署知情同意书(ICF)前病症无显著变化，可使用1个月内的基线病史和体格检查结果。 6.4 止吐方案给药、化疗给药 止吐方案给药:所有签署知情同意的患者将按照入组编号随机分入四个止吐方案组(表1.)之一，如患者需服用特殊药物，经临床医师判断不影响患者恶心呕吐后方可使用。 化疗方案将记录在患者病历中，包括开始时间、药物名称、剂量/单位和给药途径。 6.5 CINV解救治疗 解救治疗定义为对已经发生的恶心或呕吐的止吐治疗。如果需要对恶心或呕吐进行治疗，研究者将允许并指导患者进行“解救治疗”，如果患者未出现这些症状则不进行“解救治疗”。接受解救治疗的患者须继续予原止吐方案并按要求填写患者日志。患者在任何情况下均可进行门诊访视，或就进一步的医学干预咨询研究者。解救药物的剂量和种类以及给药时间将由医生记录在患者病历中。当患者出院时，解救药物的剂量量和种类以及使用时间和日期也将由患者记录在患者日志中。 预计将解救治疗药物分为: - 5-HT3 拮抗剂(如托烷司琼、帕洛诺司琼) - 苯酰胺类(例如甲氧氯普胺) - 皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或倍他米松) - 其他如奥氮平。 6.6 FLIE问卷 呕吐生活功能指数(FLIE)是一种有效衡量CINV对于日常生活影响，并由患者报告的指标。FLIE中恶心包括9项，呕吐包括9项。对于每一项的回答均标标记在7分视觉类比量表上。通过总结每一方面和总体回答来计算恶心评分、呕吐评分和总评分(参见FLIE评分手册)。在化疗后第6天(5天回忆期)填写问卷。 研究者将在患者出院前根据病历在CRF上记录所有不良事件和合并用药记录。在患者出院后，研究者将在化疗给药后第10天进行一次电话访视以评价患者状态、确保患者的记录日志正确，并评价不良事件，同时提醒患者在出现任何不良事件时应立即告知研究者。在化疗给药后第14(?2)天，患者需要返回研究中心并亲自归还患者日志同时评价不良事件。如果患者在止吐方案末次给药后第14天未亲自来研究中心进行审查，最晚接受日期为止吐方案末次给药后第18(?2)天(下一次周期前)。 如果患者在当前化疗周期内中止调查，同样需记录中止的原因。患者可能因如下原因从当前周期内中止调查:(1)撤消知情同意书;(2)不良事件;(3)妊娠;(4)研究者认为将患者排除研究的任何其它原因。 如果患者在周期内或调查完成前中止调查，应在72小时内进行中止电话访视以确定中止原因并收集患者日志。 7 统计分析计划 7.1 统计方法 采用描述性统计法来总结患者特征和CINV风险因素。连续性变量应以平均值、中位值、标准差、最小值和最大值来表示;分类变量应以频率和比例及95%置信区间(CI)来汇总。带有95%置信区间的点估计将用于估计包括总体、急性期和延迟期无呕吐、无止吐补救治疗的结果。这些有效性终点将按照计数、点估计值和相应95%置信区间进行总结，并可能根据年龄及性别进行分析。完全缓解率的比较采用Pearson卡方检验。在结果的比较中还可能采用其他检验方法如Fisher Exact检验。 7.2 局限性 主要的局限性是部分数据资料通过患者日志进行收集，不同患者的依从性、学历及对化疗相关性恶心呕吐的认识的差异，可能导致所记录的呕吐、恶心信息的准确性不一致。 8. 经费预算 经费自筹 9 管理和时间安排 9.1 保密 9.1.1 数据的保密 本次试验所取得的结果与资料归临床验证项目的实施者及医疗机构所有并无偿使用，我院伦理委员会、食品药品监督管理部门、实施者可以查阅的资料，通过签署知情同意书，除了本研究方案公开部分内包含的数据，研究者应对本研究所产生的数据保密。 9.1.2 受试者记录的保密 通过签署知情同意书，受试者同意这一程序。研究者同意按照所有适用当地法律、法规和处理所有与本研究有关的使用的和公开的受试者信息。 9.2 数据管理 所有数据保管均由广州军区总医院肿瘤科保管。 9.3 时间安排 , 2015年11月16日-2016年12月31日 征募观察对象、收集临床原始数据及随访; , 2017年1月1日-2017年3月31日 处理数据、文章撰写、投稿及发表、临床试验结题; 表3. 病例观察表(编号: ) 基本信息 患者姓名 年龄性别 ID号 原发肿瘤 确诊TNM分期 远处手术 ECOG学历 (岁) 依据 转移 评分 CINV高危因素 女性 年龄<55岁 低酒精摄入 晕动病 妊娠期严重焦虑情绪 对严重不良同病房发生 呕吐 反应的担忧 CINV 化疗后CINV观察信息 化疗药物、剂量、用药时间、给药途径: 化疗日期: 第1天(化疗开第2天(化疗后第3天(化疗后第4天(化疗后第5天(化疗后 始后0-24小时) 24-48小时) 49-72小时) 73-96小时) 97-120小时) 恶心VAS评分 恶心分级 呕吐次数 化疗及药物不良反应 化疗天数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 头晕、头痛 食欲下降 便秘 腹泻 腹痛 呃逆 乏力 白细胞下降 血红蛋白下降 血小板下降 肝功能 肾功能 心电图 肿瘤标记物 其他 数字评定量表 VAS 视觉 量表 ? 解救治疗