极低出生体质量儿肠外营养相关性胆汁淤积危险因素的临床分析

�论著 � 作者简介: 陈桃英,女,住院医师,硕士生, 研究方向为新生儿疾病, 电子 信箱 taoyingchen@ 126. com。 DO I: 10. 3969 / j. issn. 1003- 515X. 2011. 02. 013 极低出生体质量儿肠外营养相关性胆汁淤积危险因素的 临床 陈桃英 1,贲晓明 2 ( 1.南京医科大学附属无锡市人民医院 新生儿科,江苏 无锡 214000; 2.南京医科大学附属南京儿童医院 新生 儿科,南京 210008) � � 摘要: 目的 � 回顾分析极低出生体质量儿 (VLBW I)肠外营养相关性胆汁淤积 ( PNAC)的发病率和危险因素。� 对 2006年 1月 - 2008年 12月在南京儿童医院 N ICU接受肠外营养 ( PN )支持超过 14 d的 64例 VLBW I的临床资料进行回顾分析,了解 PNAC 的发病率;并按 PNAC的有无进行分组,对 2组的临床资料进行分析比较,并应用 Logistic回归模型分析 PNAC的危险因素。结果 � 64例 VLBW I中 10例发生 PNAC,发生率 15. 63%。PNAC组胎龄为 ( 31. 54 2. 67 )周, 体质量增长 ( 12. 14 8. 44) g� d- 1,均小于无 PNAC组患儿 [ ( 33. 30 2. 01)周, ( 17. 66 4. 36) g� d- 1 ] (P a = 0. 003)。 PNAC组患儿住院天数 ( 50. 30 32. 15) d、PN持续时间 ( 35. 00 12. 12) d、全静脉营养时间 ( 9. 44 8. 52) d、氨基酸累计用量 ( 57. 62 25. 25) g� kg- 1、脂肪乳累计用量 ( 55. 23 30. 60) g� kg - 1 ,均高于无 PNAC组。PNAC组先天性心脏病的发病率为 30. 00%,高于非 PNAC组的 5. 56% ,差异有统计学意义 (P = 0�044)。 2组患儿的性别、日龄、出生体质量、PN开始日龄、氨基酸和脂肪乳日用量及感染、窒息、颅内出血、机械通气、坏死性小肠结肠炎的 发生率比较差异均无统计学意义。Log istic回归分析示: PN持续时间 (OR = 0. 87, 95% CI 0. 79~ 0. 96, P = 0. 005)和合并先天性心脏 病 (OR = 39. 44, 95% CI 2. 18~ 714. 24, P = 0. 013)是 PNAC的危险因素。结论 � 胎龄越小,全静脉营养时间越长、PN持续时间越长, 越易发生 PNAC。合并先天性心脏病的患儿使用静脉营养时更易发生 PNAC。尽早肠内喂养,缩短 PN时间, 是降低 PNAC的重要 措施。 实用儿科临床杂志, 2011, 26( 2): 111- 113 关键词: 极低出生体质量儿;肠外营养;胆汁淤积;危险因素;先天性心脏病 中图分类号: R 722. 1� � � 文献标识码: A� � � 文章编号: 1003- 515X( 2011) 02- 0111- 03 C linicalAnalysis of R isk Factors of ParenteralNu trition- A ssociated Cholestasis in Very Low BirthW eigh t Infants CHEN Tao- y ing 1, BEN X iao-m ing 2 ( 1. Department o fN eonato logy, W uxi People!s Hosptial A ffiliated to N anjingM edica lU niversity, W uxi 214000, Jiangsu P rovince, China; 2. D epartment of N eonatology, N anjing Ch ildren!sH osp ita lA ffiliated toN anjingM edicalU niversity, N anjing 210008, Jiangsu Prov ince, China) Abstrac t: Objective� To investiga te the incidence and ana lyze the risk factors of parentera l nutrition- associated cho lestasis( PNAC) in very low birth w eight infants( VLBW I). Methods� Retrospective ana lysis on the da ta collected from Jan. 2006 to D ec. 2008 was performed. VLBW I rece ived parenteral nutr ition( PN ) form ore than 14 days in N anjing Children!sH osp ita lwere investigated in this study. Six ty- four neonatesw ere div ided into PNAC group and non- PNAC group. The associated factors w ere ana lyzed. R esults� The incidence of PNAC in VLBW Iwas 15. 63% ( 10/64 cases). The gestational age o f PNAC g roup was( 31. 54 2. 67 ) w eeks, lower than that o f non- PNAC group [ ( 33�30 2. 01) weeks] (P = 0. 003). The we ight gain o f PNAC g roup was( 12. 14 8. 44 ) g� d- 1, lower than that o f non- PNAC group [ ( 17�66 4. 36) g� d- 1 ] (P = 0. 003). In PNAC group, duration of hospitalization was ( 50. 30 32. 15) d, duration of PN was ( 35. 00 12. 12) d, duration of total PN was( 9. 44 8. 52) d, am io acid intake o f PN was( 57. 62 25. 25) g� kg- 1, fat intake o f PN w as ( 55. 23 30. 60) g� kg- 1, which w ere all sign ificantly h igher than those o f non- PNAC group. W hile the incidence of infection, asphyx ia and intracra� nial hemorrhage had no significant difference, the sam e as sex, birth we ight and age. O f these risk factors, duration of PN (OR= 0. 87, 95% CI 0. 79- 0. 96, P = 0�005) and w ith congen ita lheart d isease(OR = 39. 44, 95% CI 2. 18- 714. 24, P = 0. 013) weremost significant aftermulti� variateLogistic regression ana lysis. Conc lusions� Young gestational age, long duration of to ta l entera l feeding, long dura tion of PN are signifi� cant r isk factors for PNAC in this study. N eonates w ith congenital heart disease are prone to PNAC. Early entera l feed ing and shortened dura� tion o f PN are the mi portantmeasures to lower PNCA. J Appl C lin Ped iatr, 2011, 26( 2): 111- 113 K ey words: very low b irth we ight infan;t parenteral nutr ition; cho lestasis; risk factors; congenita l heart disease � � 随着新生儿重症监护技术的不断发展, 极低出生体 质量儿 (VLBW I)的存活率逐渐提高。肠外营养 ( PN )在 临床的广泛应用拯救了无数危重症新生儿的生命, 然而 其相关并发症也日渐引起临床医师的重视。 PN相关并 发症包括脓毒症、代谢不平衡、血栓栓塞及肝胆并发症 (包括肝脏本身病变及胆汁淤积 ),这些并发症都有潜在 的生命威胁,其中由胆汁淤积引起的肝衰竭是最常见的 死亡原因 [ 1]。目前 PN相关性胆汁淤积 ( PNAC)的发生 机制尚不明,可能的危险因素包括低出生体质量、早产、 PN持续天数、缺乏肠内喂养、脓毒症、相关酶缺乏、遗传 因素、氨基酸的成分和水平、非蛋白热量摄入过多及有毒 微量元素作用等。除此之外,性别、围生期缺氧、颅内出 血及动脉导管未闭也可能与 PNAC的发生有关。本研究 对南京儿童医院近 3 a收治的 64例应用 PN> 14 d的 VL� BW I的临床资料进行回顾分析, 探讨与 PNAC发生相关 的危险因素,为该病的预防提供依据。 �111�第 26卷第 2期 2011年 1月 � J App l Clin P ed ia tr, Vo l. 26N o. 2, Jan. 2011 1� 资料与方法 1. 1� 一般资料 � 收集 2006年 1月 - 2008年 12月南京 儿童医院 NICU的全部 VLBW I病例的临床资料。入选标 准:出生 5 d内入院,出生体质量 < 1 500 g, PN> 14 d。共 64例入选。男 34例, 女 30例; 胎龄 ( 33. 0 2. 2 )周 ( 26 + 4 ~ 36 + 6周 ); 体质量 ( 1 278 174) g。生后窒息 15 例; 34例行呼吸机辅助通气, 30例存在喂养不耐受。入选 病例均无消化道畸形及外科手术史。 1. 2� 营养支持方法 � 生后开始用 50~ 100 g� L- 1葡萄 糖液,第 1- 3天加用 60 g� L- 1小儿复方氨基酸及 200 g� L- 1中短链脂肪乳剂, 自 0. 5 g� kg- 1 � d- 1开始, 每 1~ 2 d递增 0. 5 g� kg- 1,最大量均为 3 g� kg- 1 � d- 1。 同时补充水溶性维生素、脂溶维生素及电解质。使用 ∀全 合一 #营养液输注法,由周围或中心静脉输入。同时所有 病例一旦情况许可,均尽早给予微量肠内喂养。 1. 3� 方法 1. 3. 1� PNAC的诊断 [ 2] � PN持续时间 > 14 d,临床 出现黄疸和 (或 )大便颜色变浅等症状,血清结合胆红素 (DBIL ) > 26 �m ol� L- 1,排除其他明确病因引起者,诊断 PNAC。出院时 DBIL降至正常范围为治愈,较前降低为 好转。 1. 3. 2� 分组 � 根据是否发生 PNAC进行分组,对 2组患 儿的临床资料进行比较分析。 1. 3. 3� 观察指标 � 纳入分析的数据有性别、胎龄、入院 日龄、出生体质量、体质量增长、DBIL水平、喂养不耐受 情况、PN持续时间、全静脉营养时间、氨基酸用量、脂肪 乳用量、住院时间、机械通气、窒息、感染、坏死性小肠结 肠炎 (NEC)、先天性心脏病 (先心病 )及颅内出血等。 1. 4� 统计学处理 � 采用 SPSS 16. 0软件进行分析。计量 资料比较采用 t检验,计数资料用 �2检验,危险因素分析采 用 Logistic回归模型分析。P < 0. 05为差异有统计学意义。 2� 结果 2. 1� PNAC组资料 � 本组 64例中 PNAC 10例, 发生率 15. 63%。首次发现 DBIL > 26 �mol� L- 1时间为出生 ( 24. 6 9. 2) d(平均 11. 39 d) ,即使用 PN后 ( 22. 8 10�0) d(平均 6. 38 d)。一经诊断, 均给予门冬氨酸钾 镁、熊去氧胆酸等保肝治疗。临床资料见 1。 2. 2� PNAC组与无 PNAC组临床资料的比较 � 结果见 表 2。 表 1� PNAC患儿 10例的临床资料 编号 性别 胎龄 /周 出生体质量 /g 禁食时间 /d PN天数 / d 发生日龄 /d 氨基酸 /g� kg- 1 脂肪乳 /g� kg- 1 DBIL /�mo l� L - 1 住院天数 / d 预后 1 男 34. 86 1 360 2 31 23 41. 45 37. 82 53. 27 40 好转 2 女 30. 86 1 450 9 32 31 48. 77 43. 30 51. 87 33 好转 3 男 28. 14 1 400 15 48 23 97. 01 99. 74 38. 33 54 好转 4 女 26. 00 950 28 55 23 71. 50 93. 83 74. 39 138 治愈 5 女 28. 14 1 450 2 42 39 63. 00 46. 03 53. 00 43 好转 6 女 33. 43 1 300 4 30 35 39. 87 46. 59 30. 59 36 好转 7 男 31. 56 1 260 11 36 30 49. 82 51. 44 57. 96 37 好转 8 男 33. 14 1 200 12 16 13 22. 59 16. 24 52. 58 16 自动出院 9 男 30. 17 1 400 25 19 11 42. 28 21. 30 68. 81 25 死亡 10 男 26. 56 950 2 41 18 99. 88 96. 02 53. 94 41 好转 表 2� PNAC组与无 PNAC组患儿临床资料比较 因素 PNAC组 ( n= 10) 无 PNAC组 ( n = 54 ) t/�2 P 胎龄 /周 31. 54 2. 67 33. 30 2. 01 - 2. 418 0. 003 日龄 / d 1. 55 1. 01 6. 07 18. 07 - 0. 786 0. 435 性别 (男 /女 ) 6 /4 28 /26 0. 225 0. 738 住院天数 / d 50. 30 32. 15 34. 93 14. 02 2. 504 0. 015 出生体质量 / g 1 227. 00 187. 78 1 279. 00 172. 93 - 0. 125 0. 901 体质量增长 / g� d - 1 12. 14 8. 44 17. 66 4. 36 - 3. 109 0. 003 感染 /% 50( 5 /10) 31( 17/54 ) 1. 283 0. 292 机械通气 /% 80. 00 ( 8 /10) 48. 15( 26/54 ) 3. 438 0. 088 窒息 /% 30. 00 ( 3 /10) 22. 22( 12/54 ) 0. 248 0. 687 喂养不耐受 /% 60. 00 ( 6 /10) 44. 44( 24/54 ) 0. 820 0. 495 NEC/% 20. 00 ( 2 /10) 5. 56( 3/ 54 ) 2. 368 0. 175 先心病 /% 30. 00 ( 3 /10) 5. 56( 3/ 54 ) 5. 934 0. 044 颅内出血 /% 70. 00 ( 7 /10) 92. 59( 50/54 ) 4. 421 0. 070 PN开始日龄 /d 2. 80 1. 32 2. 96 1. 05 - 0. 435 0. 665 PN持续时间 /d 35. 00 12. 12 22. 39 8. 16 3. 158 0. 002 全静脉营养时间 / d 9. 44 8. 52 5. 13 2. 65 3. 015 0. 004 氨基酸用量 / g� kg- 1� d- 1 1. 65 0. 42 1. 54 0. 32 0. 943 0. 349 脂肪用量 / g� kg- 1� d- 1 1. 49 0. 44 1. 42 0. 40 0. 517 0. 607 氨基酸总量 / g� kg- 1 57. 62 25. 25 39. 70 18. 47 2. 655 0. 010 脂肪乳总量 / g� kg- 1 55. 23 30. 60 36. 84 18. 04 2. 624 0. 011 2. 3� 危险因素分析 � PN持续时间 (OR = 0. 87, 95% CI 0. 79~ 0. 96, P = 0. 005)和合并先心病 ( OR = 39. 44, 95% CI 2. 18~ 714. 24, P = 0. 013)是 PNAC的危险因素。 3� 讨论 本组资料显示应用 PN的 VLBW I中 PNAC的发生率 为 15. 63% , 与国外报道 7. 4% ~ 84. 0% [ 3]及国内报道 14�7% ~ 23. 4% [ 4�5]均接近。本研究 PNAC 10例, 其中 1例治愈, 7例好转, 1例自动出院, 1例死亡。PNAC组和 无 PNAC组临床资料比较,胎龄、体质量增长、住院天数、 PN持续时间、全静脉营养时间、氨基酸累计用量、脂肪乳 累计用量、先心病的发生率之间的差异均有统计学意义 (P a < 0. 05) ,可见 PNAC是多因素共同作用的结果。 早产是诱发新生儿 PNAC的重要因素之一, 是黄疸 发展过程中的重要因素,主要由于早产儿肝胆功能不成 熟易受肠外营养液的毒性损伤 [ 6]。研究表明,胎龄越小、 出生体质量越低, PNAC的发生率越高 [ 7]。本研究 PNAC 组 VLBW I胎龄明显小于无 PNAC组 (P = 0. 003),提示胎 龄与 PNAC的发生可能有一定关系。而本研究中 2组患 儿出生体质量无统计学差异, 分析其可能原因: ( 1 )样本 量小; ( 2 )本研究已限定为 VLBW I。有待大样本研究进 �112� 第 26卷第 2期 2011年 1月 � J App l Clin P ed iatr, Vo l. 26No. 2, Jan. 2011 一步探讨。 VLBW I应尽早开始肠内喂养。缺乏肠内营养可使肠 道分泌激素分泌减少、胆汁流动减少, 从而导致胆汁淤 积 [8]。肠内营养在早产儿肝胆、胃肠功能发育过程中非常 重要 [ 9�10]。一般肠内进食占总热量的 10% ~ 20%,即可防 止许多并发症的发生。研究表明,早期微量喂养能够帮助 VLBW I更早、更快地建立全肠道营养,缩短 PN时间,同时 减少 PN相关并发症 [ 11]。本研究中 PNAC组全静脉营养时 间明显长于无 PNAC组 (P = 0. 004),提示缺乏肠内喂养可 能对 PNAC的发生有影响。研究发现接受 PN 1周后的兔 肝脏组织学检查已出现肝细胞水肿、变性、增殖改变,接受 PN 1个月后可见门静脉周围纤维化、胆管增生、浸润、胆囊 扩张, 故 PN时间越长, 对肝胆毒性越大 [ 12]。本研究中 PNAC组 PN持续时间较无 PNAC组明显延长 (P = 0. 002), 提示 PN持续时间对 PNAC的发生有影响。 本研究中 PNAC组先心病的发生率为 30. 00% ,较无 PNAC组 ( 5. 56% )明显延长 (P = 0. 044) ,提示合并先心 病可能是 PNAC发生的重要因素。而相关机制尚不清 楚。本研究将相关变量引入 Logistic回归模型行危险因 素分析。结果提示, PN持续时间 ( OR = 0. 87, 95% CI 0�79~ 0�96, P = 0. 005)和合并先心病 (OR = 39. 44, 95% CI 2�18~ 714�24, P = 0. 013)是 PNAC的危险因素。因此, 应 用 PN持续时间越长,合并先心病者, 其 PNAC的发生率 越高。 静脉营养期间发生的全身或局部感染均可促进 PNAC发生。 Sondhemi er等 [ 13]报道接受静脉营养的新生 儿首次感染后 90%的患儿很快出现了胆汁淤积。其原因 可能为革兰阴性菌感染后可导致肝酶异常, 胆汁分泌减 少,产生的内毒素抑制肝细胞膜的 Na+ �K + �ATP酶活性, 从而抑制了肝细胞对胆酸的摄取及转运 [ 14]。本研究 PNAC组与无 PNAC组感染发生率无统计学差异 ( P = 0�292),可能与本院进行了积极有效的抗感染措施有关。 PNAC组患 儿住院天 数高于非 PNAC 组 ( P = 0�015)。除 1例患儿外,余均获得体质量增长, PNAC组 患儿体质量增长为 ( 12. 14 8. 44) g� d- 1,无 PNAC组患 儿为 ( 17. 66 4. 36) g� d- 1 (P = 0. 003) ,说明静脉营养 有利于促进生长。另外结果提示 PNAC组患儿体质量增 长相对缓慢,从而使得住院时间延长。 本研究中 PNAC组患儿氨基酸累计用量、脂肪乳累 计用量均高于无 PNAC组患儿, 差异有统计学意义 (P = 0. 010, 0. 011)。而 PNAC组患儿氨基酸用量、脂肪乳累 计用量,与无 PNAC组患儿比较, 无统计学差异。故 2组 患儿氨基酸、脂肪乳累计摄入量的差异主要还是由 PN持 续时间的差异造成的。本研究结果显示 PNAC组窒息、 颅内出血、机械通气、NEC发生率与无 PNAC组比较也无 明显差异,提示静脉营养相对较安全。 本研究不足之处在于: ( 1 )样本量较少; ( 2)纳入分 析指标不够全面; ( 3 )出院患者未进行跟踪随访, 疾病的 远期预后不详,有待进一步研究。 参考文献: [ 1] W illis TC, Carter BA, Rogers SP, et a l. 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