能否常规应用地塞米松促进极低出生体重儿拔管和撤机...陈自励

第 9卷第 3期 2007年 6月 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 中国当代儿科杂志 Chin J Contemp Pediatr Vol. 9 No. 3 Jun. 2007 ·社区医师园地· 编者按 由于早产儿医学的迅猛发展 ,极低出生体重儿的存活率在不断地提高 ,在救治这些早产儿时 , 撤氧和撤呼吸机成为一个难点 ,其现为对氧和对呼吸机的依赖。在临床工作的医师 ,依据多年 救治早产儿对呼吸机依赖的经验 ,提出了使用小剂量地塞米松有利于早产儿脱机的观点 ;而专家 们依据循证医学的观点 ,结合最新的国际上的研究成果 ,提出了重要的观点。据此 ,本刊尝试将临 床医师的经验与专家述评刊登出来 ,以提高广大儿科医师对此问题的认识 ,并展开讨论。 [收稿日期 ]2007 - 03 - 26 [作者简介 ]陈自励 ,男 ,教授。主攻方向 :新生儿疾病。 能否常规应用地塞米松促进极低出生体重儿拔管和撤机 陈自励 (北海市妇幼保健院新生儿科 ,广西 北海 　536000) 　　　　[中图分类号 ]　R722　　[文献标识码 ]　A　　[文章编号 ]　1008 - 8830 (2007) 03 - 0260 - 04 　　慢性肺疾病 ( chronic lung disease, CLD)在极低 出生体重儿中的发生率约 23% ～26% [ 1 ] , CLD或有 CLD趋势的极低出生体重儿 ,常表现对氧和呼吸机 的依赖 ,难以拔管和撤机。能否常规应用地塞米松 ( dexamethasone, DEX)防治 CLD 并促进拔管和撤 机 ? 复习一下国际新生儿学界的实践和认识过程 , 可从中获得答案。 1　应用 D EX防治极低出生体重儿 CLD 的 由来 Mammel[ 2 ] 1983年首次试用 DEX治疗 6例出生 4周后仍不能拔管撤机的极低出生体重儿 ,治疗组 3 例每日静脉给予 DEX 0. 5mg/kg, 对照组 3例用生 理盐水 , 3d后交换治疗。发现用 DEX期间肺功能 有改善 ,呼吸机的吸入氧浓度、吸气峰压、呼吸频率 均下调 ,肺泡 2动脉氧分压差降低 ,促进了拔管和撤 机。1983～1998年 ,应用 DEX防治 CLD日益广泛。 综合各家用药方法大致分 3类 : ①出生后 96 h内应 用 [ 3 ] ,常用剂量每日 0. 5 mg/kg静脉注射 ×3 d, 后 减至每日 0. 25 mg/kg、每日 0. 125 mg/kg、每日 0. 05 mg/kg, 各用 3 d。②出生 7～14 d应用 [ 4 ] , 始量每 日 0. 5 mg/kg静脉注射 , 7～42 d逐渐减量停药 ; 或 用 3 d, 间隔 10 d, 直至撤机停氧或校正胎龄 36周。 ③出生 3周后应用 [ 5 ] ,始量每日 0. 5 mg/kg ×3 d～3 周 , 然后每 3天递减 1次 ,直至停药。其共同的近 期效果为日龄 28 d或校正胎龄 36周时对氧和呼吸 机依赖的人数减少 ,气漏、动脉导管未闭的发生率降 低 ,但对病死率和住院天数无影响。近期不良反应 有高血糖、高血压、胃肠出血和穿孔、肥厚性心肌病、 体重头围增长落后等。 2　D EX的远期不良反应引起关注 1998年后 , 一系列随访研究 [ 6～14 ]发现 , 应用 DEX防治 CLD可导致远期脑损伤。Yeh等 [ 6 ]报道 133例因肺透明膜病上机的患儿 , DEX组 63例 ,剂 量 0. 25 mg/kg静脉注射 , Q12 h ×7 d,以后 3 周渐 减量停药 ;对照组 70例完全不用 DEX。2岁左右随 访 ,与对照组比 , DEX 组男孩体重、身长均落后 (10. 7 ±3. 0 kg vs 11. 9 ±2. 0 kg; 84. 9 ±5. 7 cm vs 87. 5 ±4. 8 cm, 均 P < 0. 05) ,神经检查异常总人数 较多 ( 25 /63 vs 12 /70, P < 0. 01 ) ,双瘫、肌张力低 下、神经运动功能障碍人数较多 ( 13 /63 vs 4 /70, P < 0. 05) ,严重神经智力伤残比例较高 ( 41. 2% vs 31. 4% , P < 0. 05)。O shea等 [ 7 ]报道 93例出生后 15～25 d不能撤机的极低出生体重儿 , DEX组 48 例采用每日 0. 5 mg/kg 42 d递减法 , 对照组 45例。 ·062· 第 9卷第 3期 2007年 6月 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 中国当代儿科杂志 Chin J Contemp Pediatr Vol. 9 No. 3 Jun. 2007 1岁时随访 , DEX组 B 超诊断脑部异常人数较多 (21% vs 11% , OR 5. 3, 95% C I 1. 3～21. 4, P < 0. 01) , 脑瘫较多 (12 /48 vs 3 /45, OR 4. 6, 95% C I 1. 3～21. 7, P = 0. 02 ) , 神经检查异常人数较多 (20 /48 vs 8 /45, OR 3. 3, 95% C I 1. 3～9. 0, P < 0. 01)。Shinwell等 [ 8 ]报道 159例因肺透明膜病上 机的早产儿 , DEX 组 80 例于生后早期用每日 0. 5 mg/kg共 3 d, 对照组 79例用生理盐水 ,平均年 龄 53月时的随访结果表明 , DEX组脑瘫较多 ( 39 / 80 vs 12 /79, OR 4. 62, 95% C I 2. 38～8. 98, P < 0. 01) , 尤以痉挛性双瘫较多 ( 22 /80 vs 5 /79, OR 4. 45, 95% C I 1. 95～10. 15, P < 0. 01) , 发育迟缓 亦较多 ( 44 /80 vs 23 /79, OR 2. 87, 95% C I 1. 53～ 5. 38, P < 0. 01) , 多元逻辑回归分析提示用 DEX 与远期神经学异常显著相关。Powell等 [ 9 ]报道 162 例出生后因不易停氧撤机而用 DEX的极低出生体 重儿 , 10月后的随访表明脑瘫发生率 27. 3% ,多元 逻辑回归分析 , DEX是发生脑瘫最强的相关因素之 一。Pladys等 [ 10 ] 50对配对的研究发现 ,极低出生体 重儿早期应用 DEX与其后发生脑白质软化密切相 关 (78% vs 17% , OR 17. 1, 95% C I 3. 9～73, P < 0. 001)。佛蒙特牛津协作网的多中心研究 [ 11 ]共纳 入极低体重儿 542 例 , DEX 组 273 例采用每日 0. 5 mg/kg 12 d递减法 ,对照组 269例 ,结果也发现 DEX组脑室周围白质软化有增多趋势 (OR 1. 53, 95% C I 0. 99～5. 04% )。Yeh等 [ 12 ]报道 146例因呼 吸窘迫综合征上机的早产儿 , DEX 组 72 例 , 0. 25 mg/kg静脉注射 , Q12 h, 1周后渐减量停药 ,对 照组 74例 ,学龄期随访发现 DEX组身长落后 ( P = 0. 03) ,头围较小 ( P = 0. 04) ,运动技巧和运动协调 较差 (均 P < 0. 001 ) , 视觉运动整合较差 ( P = 0. 02) ,整体 IQ较低 ( P = 0. 008) ,语言 IQ较低 ( P = 0. 04) ,表演 IQ较低 ( P = 0. 001) ,明显残废人数也 较多 ( P < 0. 05)。近年 Murphy等 [ 13 ]用容积定量三 维核磁共振对 18例 (DEX组 8例 ,对照组 11例 )极 低出生体重儿足月时大脑的研究表明 , DEX组大脑 皮层灰质较对照组减少 35% ,整个大脑容积较对照 组减少 30%。新近 Parikh等 [ 14 ]用容积定量三维核 磁共振对 53例极低出生体重儿的大脑进行了研究 , DEX组 11例 ,出生 28 d后接受过平均疗程 6. 8 d、 累积剂量 2. 8 mg/kg的 DEX,对照组 30例未用过 DEX,平均年龄 39. 5周时的检查结果表明 ,与对照 组比 , DEX组整个大脑容积小 10. 2% ,皮层容积小 8. 7% ,小脑小 20. 6% ,皮层下灰质小 19. 9%。大脑 发育异常直接影响远期神经学预后。新近加拿大一 项大型流行病学调查 [ 15 ]显示 , 1993～2002年 , 24～ 30周的早产儿的死亡率由 256‰下降到 114‰,而 脑瘫由 44. 4‰上升到 100‰,通过多元逻辑回归分 析 ,在与脑瘫密切相关的 6项因素中应用 DEX居第 二位。尽管有少数文献未发现 DEX组与对照组的 远期随访结果有统计学差异 ,但纳入大型资料汇 粹 [ 3, 16～18 ]后仍显示脑瘫较多 ,故目前普遍认为这一 疗法弊大于利 ,应停止或限制使用。 3　国际权威机构的述评 美国儿科学会 ( AAP ) 和加拿大儿科学会 (CPS) [ 1 ]在广泛复习文献的基础上 ,作出 3点结论 : ①上呼吸机的早产儿全身应用 DEX可降低 CLD的 发病率和促进拔管 ,但无助降低病死率 ; ②极低体重 儿应用 DEX增加近期和远期并发症的风险 ,包括生 长损害和神经发育迟缓 ; ③目前尚未证实应用糖皮 质激素吸入剂防治 CLD有实质性的近期和远期效 果。并提出五点建议 : ①有鉴于其近期益处有限而 无远期益处以及严重的近期和远期并发症 ,不推荐 常规全身应用 DEX防治极低出生体重儿 CLD; ②出 生后全身应用 DEX防治 CLD应限于精心的随 机双盲对照研究 ,首要的目标应是存活而无远期发 育损害 ,并避免样本污染、交换治疗等夹杂因素 ; ③ 强烈推荐对纳入或已经纳入用 DEX防治 CLD研究 的患儿作远期神经发育的评估 ; ④对替代 DEX的其 他全身性或吸入性抗炎糖皮质激素 ,在临床实验研 究之前无法提出建议 ; ⑤除随机对照研究之外 ,应用 糖皮质激素应限于非常的临床情况 ,即处于呼吸机 最高参数和最高氧浓度支持下的患儿 ,在此情况下 , 应充分告知家长已知的近期和远期风险 ,并取得家 长的同意。此前欧洲围产医学会也提出了类似建 议 [ 19 ]。上述建立在循证医学基础上的建议 ,在当前 仍有指导意义。 4　何去何从 1998年后尤其是 2002年美、加儿科学会发表 联合述评后 ,国际新生儿学界应用 DEX防治极低体 重儿 CLD 大 幅 减 少 , 国 际 上 3 个 大 型 协 作 网 [ 20 ] ———美国儿童保健和人类发展研究院新生儿 研究协作网 ( 18个医学中心 )、佛蒙特牛津协作网 (444个医学中心 )、加拿大新生儿协作网 ( 10个医 学中心 )对极低出生体重儿应用 DEX由 1996 ～ 1998年的 24% ～28% ,降至 2003年的 8%以下 ,而 ·162· 第 9卷第 3期 2007年 6月 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 中国当代儿科杂志 Chin J Contemp Pediatr Vol. 9 No. 3 Jun. 2007 死亡率、CLD发病率未见受影响。以色列新生儿协 作网 17个医学中心 [ 21 ]应用 DEX防治 CLD由 1993 ～1994 年的 22%降至 2001 年的 6% , CLD 仅由 13%稍升至 17% ,死亡率由 21%降至 15%。韩国 的一项统计 [ 22 ]显示 ,尽管 2002年 DEX用于极低体 重儿大幅减少 , CLD的发生率还在下降。美国俄亥 俄州的一项统计 [ 23 ] , 2000～2002年限制使用 DEX 后与此前 10年比 ,在极低出生体重儿存活率大幅上 升的同时 ,脑瘫发生率由 13%降至 5% ,神经发育损 害由 35%降至 23% ,而 CLD 的发生率未见上升。 国际新生儿学界正在探索和施行一套更好的去 降低 CLD的发生率和严重度 ,佛蒙特牛津新生儿监 护质量改进协作网一项多中心的合作研究项目 (N IC /Q 2000) [ 24 ]除尽早使用肺泡表面活性物质和 CLD的常规治疗外 ,采用的 3项主要措施为 : ①温和 的低潮气量复苏和通气策略 ,允许性高碳酸血症 ,鼻 塞 CPAP; ②限制使用 DEX; ③应用维生素 A。结果 DEX应用总量减少 85% ,并未影响 CLD的发生率 和严重度以及住院天数 ,而呼吸机的应用减少 ,肺炎 和晚发性败血症的发生率下降。参与协作的 9个单 位采用的措施累计达 57种 [ 25 ] ,其他医院也在作相 应的改进 [ 26 ]。但目前我国有些医院尤其是基层医 院仍在因袭上世纪 80～90年代的作法。能否常规 全身应用 DEX促进极低出生体重儿拔管和撤机 ? 上述国际新生儿学界在此问题上的实践、认识、再实 践、再认识的过程 ,当有助我们的观念从经验主义转 变到循证医学模式上来。 [参 　考 　文 　献 ] [ 1 ]　American Academy of Pediatrics, Comm ittee on Fetus and New2 born and Canadian Pediatric Society, Fetus and Newborn Comm it2 tee. 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(本文编辑 :吉耕中 ) 使用小剂量地塞米松有利于早产儿撤机 高喜容 (湖南省儿童医院新生儿科 ,湖南 长沙 　410007) 　　　　[中图分类号 ]　R722　　[文献标识码 ]　D　　[文章编号 ]　1008 - 8830 (2007) 03 - 0263 - 01 　　目前对早产儿呼吸机依赖患儿地塞米松使用的 问题 ,有两种观点 ,理论上认为全身使用地塞米松有 增加近期、远期并发症的风险 ,且无助于降低病死 率 ;而实践中对一些不易停氧撤机的患儿使用小剂 量地塞米松后 ,肺功能有所改善 ,呼吸机的吸入氧浓 度、吸气峰压、呼吸频率均下调 ,促进了拔管和撤机。 我科对早产儿呼吸机依赖的患儿使用地塞米松治 疗 ,均取得有利于拔管撤机的效果 ,介绍如下。 典型病例 :例 1, 28周出生体重 500 g早产儿 , 生后出现呼吸窘迫 ,诊断为呼吸窘迫综合征 ,予以呼 吸机治疗 ,在生后 52 h呼吸机参数下降为 FiO2 0. 25, P IP 16 cm H2 O, Ti 0. 40 s,但撤机困难。24 d 时加用地塞米松 ,开始剂量每日 0. 5 mg/kg分 2次 静脉用药 ,每 3天减半量 ,共用 18 d,总量 3. 345 mg。 6 d后顺利拔除气管导管 (机械通气共 30 d) ,改鼻 塞持续气道正压呼吸 ( nCPAP) ,再 6 d后试撤机不 成功。地塞米松第 1疗程结束后 , nCPAP参数下降 至 :流量 4 L /m , FiO2 0. 21, PEEP 3 cmH2 O ,但仍难 于撤机。间隔 7 d后开始第 2疗程地塞米松治疗 (剂量同上 ) ,并将 PEEP每天下调 1 cmH2 O, 3 d后 成功撤机。共使用 nCPAP 23 d。CT示两肺野较弥 漫网状及条索状影 ,提示早产儿慢性肺疾病。 例 2, 34周早产儿生后 7 d因重症肺炎入院 ,血 气 PaO2 20. 3 mmHg, PaCO2 64. 4 mmHg,重度低氧血 症需吸入 100%的氧气 ,经一氧化氮、高频通气 ,均 难以下调呼吸机参数 ,痰培养为金黄色葡萄球菌 ,对 青霉素类全部耐药。12 d后 FiO2仍需 0. 6。加用地 塞米松每日 0. 5 mg/kg, 3 d后顺利撤机 ,地塞米松 共用 7 d,总量 6. 6 mg。 (本文编辑 :吉耕中 ) ·362·