先天性代谢缺陷-苯丙酮尿症PKU－尼尔森儿科学（第十七版）（上、下卷）

一句'二…一一-一一一一一一一一……→…ι…… m…一一…一一………一一……一一~一~山时…町、←+ 山山T刷H 基的病h日缺谢代性天 第先 晚一些出现的疾病表现不同)有助于诊断。 一一~，~ _c ~c _ _~_o 一一I吼叫…二一一 新生儿期 某些先天性代谢病在新生儿期即可有严重 的临床表现，倘若不及时有效地治疗，可危及生命。而 且这些临床表现通常不典型，与败血症相似，所以对于 新生儿期就出现严重临床症状的患儿，鉴别诊断应考虑 先天性代谢病，如果高度'问凝，需做进一步检查(图73一1)。 先天'性代谢病婴儿出生时一般并无异常;最早可 在生后数小时出现嗜睡、喂养困难、惊厥和呕吐。所 以，对于一个出生正常，而在生后逐步恶化的婴儿， 应疑为先天性代谢病。这一病程特点与许多遗传性疾 病或罔产期损伤的相反，后两者在出生时即可出现异 常。呕吐在一些先天性代谢病中非常突出，如尿素循 环代谢障碍、有机酸代谢障碍、脂肪酸氧化缺陷，有 时可非常严重，被误诊为幽门狭窄，当然在其中的一 曲婴儿中也可同时伴有幽门狭窄。有低血糖症(见81 章和96章)或低血钙症(见45.5章)时婴儿通常也有 嗜睡、喂养困难、惊厥和昏迷的表现，一般可通过测 定血糖和血钙浓度明确诊断，也可通过静脉注射葡萄 糖或钙剂后症状是否缓解鉴别。大多数先天性代谢病 的遗传方式是常染色体隐性遗传，所以近亲婚配和/ 或有新生儿死亡的病史应该考虑其可能性。→部分先 天性代谢病具有高度的区域性分布，例如酷氨酸血症 I 型在加拿大魁北克省法裔人群发病率较平均高，因 此患者的种族特点也有助于诊断。体格检查的结果通 常是非特异性的，其中以中枢神经系统的阳性体征为 主。许多先天性代谢病可伴有肝大。有时，婴儿分泌 物的特殊气味非常有助于正确诊断(表73-1) ，所以 医生应该注意其分泌物的气味，例如枫糖尿病患者的 尿液和汗液中有→种特殊的枫糖糖浆的气味。 先天性遗传病的诊断需要依赖特殊的实验室检 Iraj Rezvαni 儿童中的部分疾病是由编码特殊蛋白质的基因发 生突变所致，这些突变会造成相应蛋白质一级结构或 蛋白合成量的改变。蛋白功能，无论是蛋白酶、受 体、载体、膜还是构件分子的功能可能受到相对的或 严重的损害。上述遗传性生化代谢障碍被统称为先天 性代谢缺陷。 大多数突变在临床上表现不合逻辑且具有高度异 质性，所以使每个病人不同(遗传多态性) ，而且某 些突变造成的在病在严重程度上也大不一样，从轻度 到致命。许多先天性代谢缺陷在新生儿期或婴儿期就 可有临床表现。 随着科学技术的发展和经济的改善，目前针对许 多代谢疾病的新生儿筛查可使这些疾病尚未出现任何 临床表现时就明确诊断，从而能及时干预以避免疾病 造成的损害，特别是中枢神经系统的损害。现在对大 多数遗传性疾病可进行产前诊断，这有助于群体遗传 学工作的开展(见85章)ο 患先天性代谢病的儿童可出现以下众多症状的一 种或多种:升高或正常阴离子间隙的代谢性酸中毒、 持续呕吐、不能存活、意识改变、癫病发作、肌病、 生长发育迟缓、低血糖、某种特殊代谢物的血或尿浓 度升高、尿中有特殊气味(表73-1) ，或一些身体改 变，例如畸形、心肌肥大、皮摩、白内障、视网膜 炎、视神经萎缩、角膜1昆池、耳聋、骨髓发育不良、 大头、伴或不伴有肝衰竭的肝大、黄瘟或肝硬化。在 儿童期如出现这些表现需要考虑到代谢性疾病(与再 489 490 X l'飞说忖生$，腐 表 73-1 新生儿中与异常气味有关的氨基酸代谢缺陷 新生儿代谢缺陷 戊二酸血症 01 型) 霍金素尿 异戊酸血症 枫糖尿病 高甲二磺酸血症 多种竣化酶缺陷 啤酒花烤房尿病 苯丙酬酸尿 兰甲胶尿症 酷氨酸血症 尿液气昧 汗脚，辛辣 游泳池气味 汗脚，辛辣味 枫糖味 煮熟卷，心菜气味 雄猫尿 蛇麻草样气味 老鼠样的或发霉的 腐败的鱼昧 煮熟卷心菜气味，腐臭的黄油味 查。血糖、血氨、碳酸氢根浓度和pH对鉴别各种代 谢病通常非常有用(表73-1) 。参与尿素循环的酶的 缺陷可导致血氨水平的升高。一般情况下，血氨升高 婴儿的pH和碳酸氢根浓度可以正常，所以如果不测 定他们的血氨浓度，就会漏诊并且导致死亡。另外， 一些有机酸代谢障碍婴儿的血氨浓度也可升高，他们 常因体内有机酸的蓄积而表现严重的酸中毒。 如果血氨、 pH以及碳酸氢根浓度正常，就需要 考虑其他的氨基酸缺陷病(例如高甘氨酸血症)或半 乳糖血症;因为半乳糖血症婴儿也可有低血糖、白内 障、肝大、腹水和黄瘟等表现。 对大部分在新生儿期即有临床表现的先天性代谢 病的婴儿应该早期诊断、早期治疗。即使对那些濒临 死亡的婴儿，也应留取适当的标本，明确病因，为以 后的遗传咨询提供依据(见72章)。因此，应该在婴 儿存活阶段尽可能明确诊断，尸检的价值不大。先天 性代谢病的诊断需要依赖特殊的实验室检查，例如， 某些代谢物或其副产物的直接生化测定，测定某种酶 398 蛋白的功能;对基因的DNA分析;功能试验;神经放 射学检查;活检或尸检。随着串联质谱仪在新生儿先 天性代谢病筛查中的应用，许多代谢病在临床尚未有 表现时即可被明确诊断。 新生儿期以后的儿童 大部分在生后数日即有临床症 状的先天性代谢病一般起病隐匿，病情较轻，所以新 生儿筛查→般不易发现，不能及时明确诊断。而且， 这些类型的早期临床表现通常特异性不高，可被误诊 为不明原因的围产期损伤。 早期的临床症状包括以下→项或多项: 升高 a) 喂养闲难 b) 呕吐 c) 嗜睡 d) 惊厥:对静脉注射糖或钙无反应 e) 昏迷 代谢病 查血氨 正常 查血 pH 和 CO， 查血 pH 和 CO， 「二二E二丁「二二工二二丁 正常 |阴离子间隙升高| 正常离子间隙 酸中毒 尿素循环缺陷 有机酸血症 氨基酸病或半乳糖血症 | 感染 | 图 73-1 对怀疑代谢性疾病新生儿的临床 诊断方法。该是阐明新生儿中代谢性 疾病指南。虽然有对该方案有-些例外， 但是它适用于大多数病例。 较大儿童的临床表现有精神发育迟缓、运动缺 陷、发育停滞、惊顿、肌病，伴昏迷和肝功能障碍 的反复发作性呕吐以反心肌疾病。这些临床表现可 间歇性或周期性发作，不发作时临床无异常，发作时 为急性临床表现。应激或一些非特异性分解代谢损 害，例如感染，可诱发以上临床发作，严重时可导致 死亡。如出现以下表现的一项或多项则需要考虑先天 性代谢病的可能: ( 1)不明原因的精神发育迟缓、发 育停滞、运动缺陷或惊厥; (2) 不正常的汗味或尿昧， 特别在疾病的急J性期; (3) 不明原因的呕吐、酸中毒、 嗜睡或昏迷的间歇'性发作; (4) 肝大; (5) 肾结石; (6) 肌无力或心肌病二 第74 基酸代谢缺陷 一，一惧…-………'一……一也.，一………?…， 74.1 苯丙氨酸 Iraj Rezvani 苯丙氨酸是一种必需氨基酸，食物来源的苯丙氨 基酸不直接参与蛋白质合成，一般经醋氨酸途径降解 (图 74一1)。苯丙氨酸楚化酶或其辅助因子一一四氢 生物蝶岭缺乏可引起体液和中枢神经系统 (CNS) 中 苯丙氨酸蓄积。并 ÞLi亥酶的缺陷程度决定高苯丙氨酸 血症的严重程度，病情可由重度(血浆苯丙氨酸浓度 大于20mg/dl，或大于1200μM ， "典型苯丙酬尿症") 到轻度(血浆苯丙氨酸浓度2-6mg/dl或 120-360μM) 不等。当血浆苯丙氨酸浓度超过20mgldl时，过多的 苯丙氨酸形成苯田间(苯丙酬酸和苯乙酸，罔74-1) , 并且可经尿液排出，故称"苯丙酬尿症" (phen)仕e tonuria , PKU) 。这匙代谢物并不直接参与PKU患者 CNS的损伤，其体液浓度仅代表疾病的严重程度。高 苯丙氨酸血症患者的主要受累器官为脑组织， CNSt员 399 伤是由于脑组织中苯丙氨酸浓度升高，抑制了脑组织 其他中性氨基酸(酷氨酸、色氨酸)进入脑。少数典 型PKU成人患者从未接受低苯丙氨酸饮食， {8智力正 常，磁共振波谱分析 (MRS) 和核磁共振成像技术 (MRI)显示这些患者脑组织中苯丙氨酸浓度基本正常。 典型苯两周尿症 对王在度高苯丙氨酸血症(血浆苯丙 '雪 74 章氯总"1'飞谕缺陷 491 氨酸浓度大于20mg/dl)患者如果不及时治疗，通常 会逐渐出现典型PKU的症状和体征，个别情况除外c 临床表现 受累婴儿出生时正常。智力发育缓 慢，也可能出生后数月内不出现智力迟缓。如不治 疗，病情可恶化，大多数患者需要专业护理。疾病早 期有呕吐，严重者可被误诊为幽门狭窄。未经治疗的 年长儿童可出现无目的活动节律性摇晃和手足徐动的 400 活动过度。 体格检查显示，这类患儿的皮肤比正常同胞白 暂。部分有脂溢性或湿摩样皮膀，这种皮摩通常较 轻，随年龄增长可消失。另外，由于生成大量的苯乙 酸，患儿身上带有特殊的鼠臭味或霉味。在神经系统 检查中，除大多数患儿有肌张力增高，深脏反射亢进 外，尚无其他阳性体征。约 114患儿有癫病发作，其 中半数以上有脑电图异常。未经治疗患儿通常还有小 头畸形、上顿突出、牙齿间隙增宽、牙轴质发育不良 和生长停滞等表现。目前，一些国家已开展新生儿 PKU筛查，上述典型PKU的临床表现就非常罕见c 轻度高苯丙氨酸血症，非 PKU 型高苯丙氨酸血症 新生儿PKU筛查发现，部分新生儿的血浆苯丙氨酸放度 在2mg/dl (120μM) 与20mg/dl (1200μM) 之间，他们没 有大量的苯丙酬酸生成。这类患儿起病院、匿，开始没 有临床表现，但随着年龄的增长，可出现进行性加重 的脑损伤。其病因在于苯丙氨酸瓷化酶或辅助因 子一-四氢生物蝶岭 (BH4) 的轻度缺陷，人们也曾 试图根据高苯丙氨酸血症的病情程度将这类患儿分成 不同的亚型，但就其临床或治疗意义而言，似乎没有 太大价值。不过，对于所有这些轻度高苯丙氨酸血症，患 儿，都应该进行典型PKU及BH4缺乏症的筛查(见后)ο 诊断 高苯丙氨酸血症起病隐匿，早期诊断只能 通过新生儿筛查(见后)。一且检出高苯丙氨酸血症， 可通过血浆苯丙氨酸定量测定对各变异体做出鉴别。 筛查不包括尿苯丙酬酸测定。但是，对于那些出现发 育和神经系统异常的婴儿，尿三氧化铁试验检测苯丙 酣酸是一项简单的诊断方法。当明确为高苯丙氨酸血 症后，需进行严格的BH4缺乏症筛查(见后)。 高苯丙氨酸血症的新生儿筛查美国及其他一些 国家已逐步开展有效和相对价廉的大规模新生儿疾病 筛查。 Guthrie细菌抑制法是首个开展并且广泛用于新 生儿高苯丙氨酸血症的筛查方法，目前，一些更精确 的定量方法，如荧光方法和串联质谱技术已逐步取代 492 X '1飞说忖生~，腐 蛋白合成 酸A白Jd苯胶 汪叫叫胶、\才谷毗 酬liIU 但+脚 印苯酸'+与 A可/， EEEU --/司寸 ///酸苯 庐乳苯 四氢生物蝶岭 ① I ~ .HO 4α一甲醇胶- 四氢生物蝶岭 蛋白合成 \一叶?H一COOH NH2 PKU CH2一?H COOH NH2 苯丙氨酸 / , 酷氨酸 lil Tl 4 委主苯酣酸 上 !酷氨酸血症 ml( T I ~- - -.. --- Haw~insine 6 起基-氧丙基 6 乳酸酸 四氢蝶岭 7-生物蝶岭 (原蝶岭)(尿) 环氧化物+一半脱氨酸 乙自E尿 6一丙酣眈四氢蝶岭 4-开环丙烧乙酸乙酣 PKU* 气磷酸鸟T背于酸)一一斗才卡←←一一二→…­ ① 酸 月 4 磷 -ou 一→ -a -EU 一岭 LV 棚 ①主 新蝶岭(尿) 盐 一黑一酸一尿一醋 黝lIM尿③剌 曰 "4 ① 酸乙酷酣嗣内A内|+敞酸咱咱唬玻 延胡索酸毗乙毗乙酸 ⑩丰 i酶氨酸血症 1 I 延胡 \ CO2 + H20 图 74-1 苯内氨酸和酷氨酸代谢途径。所涉先天代谢性疾病在反应箭头间用方框表示。辅酶 BH. 合成途径用紫色字体。 PKU* 是 指由于 BH4 代谢缺陷，影响了苯丙氨酸、酷氨酸、色氨酸委主化酶的活性。参见图 74一2 和 74斗。酶: ( 1)苯丙氨酸楚化酶; (2) 甲 醇胶脱水酶; (3) 二氢蝶岭还原酶; (4) 6一丙酣酿四氢蝶岭合成酶; (5) 鸟昔三磷酸环化水和酶; (6) 酶氨酸氨基转移酶; (7a) 分 子内重排; (7+7a) 4-玛苯丙酣酸双加氧酶; (8) 尿黑酸双加氧酶; (9) 马来酷乙酌乙酸异构酶; ( 10) 延胡索酸酷乙酷乙酸起化酶 Guthrie测试。以上所有方法仅需数滴血液，吸于滤纸 上邮寄给中心实验室测定即可。 PKU新生儿生后4小 时禁食任何蛋白质饮食，血苯丙氨酸就可上升至阳性 水平。 但一般建议血样获得筛查常在生后24-48/j、时， 即在喂食蛋白质后，这样可减少特别是在轻度高苯丙 氨酸血症时出现的假阴性结果。 治疗治疗目的是减少体内苯丙氨酸的量。目 前，市场己有低或无苯丙氨酸配方奶粉供应。一旦 诊断明确，就应该开始饮食治疗。低苯丙氨酸饮食 疗法的对象包括:典型PKU和血浆苯丙氨酸浓度持 续超过6mgldl (360μM)者 O 对于血浆苯丙氨酸浓度 在2-6mgldl者，目前不主张饮食限制。所有治疗对象 的血浆苯丙氨酸浓度应尽量维持于正常水平，因为机 体不能合成苯丙氨酸，如"娇枉过正"会导致苯丙氨 酸缺乏，表现为嗜睡、生长停滞、厌食、贫血、皮咳、 腹泻，甚至死亡。并且，相对这一疾病来说，酷氨酸 成为必需氨基酸，所以应保证足够的摄入。对于饮食治 疗期间血浆苯丙氨酸的水平尚有争议，一般认为，上 值至少在 12岁之前应维持于2-6mgldl (120-360μM) 之间。另外，对于饮食治疗的期限问题也存在争议， 因为，即使成人期时的不恰当停药也会导致智力和认 知功能的损害。目前认为，所有患者应该终生在饮食 上限制苯丙氨酸。 对于因苯丙氨酸在化酶缺陷导致的轻度高苯丙氨 酸血症患者，口服辅助因子 (BH4) 能明显降低血浆 苯丙氨酸水平J 这类患者能耐受不甚严格的饮食疗法 (参见BH 法的同时'必需密切监测血浆苯丙氨酸水平，有专业 的营养摄入指导，对这些患者和他们的家庭发放精心 设计的教育材料。总之，→个专业的区域性治疗中心 对这类患者的管理是必需的。 患高苯丙氨酸血症的娃撮妇女(虹振母亲的 PKU) 高苯 f};j氨酸血症的怀孕妇女如不饮食限制 (低苯丙氨酸饮食) ，后代中出现智力发育迟缓、小头 畸形和先天性心脏病的机会很大，这-情况与母亲怀 孕时血浆苯丙氨酸水平过高有关。所以，对于那些患高 苯丙氨酸血症.并已接受低苯丙氨酸饮食的准母亲， 孕前和怀孕期间都应该严格控制饮食，并使孕期的血 浆苯丙氨酸水平保持在6mg/dl (360μM) 以下。并 且，需在产前告之其后代出现先天性畸形的可能性们 四氢生物蝶岭缺乏症 ( BH4) 型高苯丙氨酸血症 1%-2%的高苯丙氨酸血症是辅助因子BH4合成或再生 过程中某一种酶的缺陷引起(图74-2) 。他们曾被诊 断为PKU，并且被严格控制而浆苯丙氨酸水平，但是 其神经系统症状仍不断恶化。 BH4是苯丙氨酸、醋氨 酸和色氨酸捍化酶的辅助因子，后两者是参与合成体 内神经递质多巴胶(图74-2) 和5一起色胶(图74-5) 的关键酶。 BH4也是含氮氧化物合成酶的辅助因子， 催化精氨酸合成含氮氧化物c 目前 ， BH4缺乏症也能 早期诊断，可对每一个PKU以及高苯丙氨酸血症患者 都进行BH4缺乏症的选择性筛查。 B凡是以 1:磷酸鸟背酸为前体，通过数个酶促反 应合成(罔74← 1) ，口前已有报道4种酶蛋白的缺陷 第 74 j世氨基酿忧谢缺陷 493 可导致BH4合成缺乏，其中半数以上是6-丙酬酷四氢 蝶岭合成酶( 6 -pyruvoyltetrahy出Jpterin synthase , PTPS) 的缺陷。 临床表现 BH4缺乏症通常在新生儿PKU筛查时 因血浆苯丙氨酸浓度升高的表现而检出。其血浆苯丙 氨酸水平可高至与典型PKU相当，也可在轻型的高苯 丙氨酸血症的范围。这些患儿的神经系统症状，如头 部失去自控能力、躯干肌张力低T(松软婴儿)、流 诞、吞咽因难以及阵孪性抽擂，即使经过三个月之久 401 严格的饮食治疗，同样会逐渐加章。 诊断 BH4缺乏症及其相关酶的缺陷可通过下列 实验明确诊断。 1.尿液新蝶岭(二氢新蝶岭71磷酸的氧化产物) 和生物蝶岭(二氢生物蝶岭和四氢生物蝶岭的氧化产 物)的测定(图74-1) 。其中， GTP环化水解酶缺陷 者，尿液新蝶岭和生物蝶岭的量均非常低下; 6一丙 酬酷四氢蝶岭合成酶缺陷者，新蝶岭明显升高，而生 物蝶岭降低;二氢蝶岭还原酶缺陷者，新蝶岭正常， 生物蝶岭升高，而这种酶缺陷引起的生物蝶岭升高 是由于醋型二氢生物蝶岭不能再生循环为BH4 ; 蝶 岭-4a一甲醇胶脱水酶缺陷者，尿液排出7-生物蝶岭 (一种生物蝶岭的异常同分异构体)。 2. BH4负荷试验。 BH4缺乏症患者在口服BH4 (2011昭kg) 后4-8小时，血浆苯丙氨酸浓度可恢复正 常(而这一试验在血浆苯丙氨酸水平大于400μM者中 更有说服力，所以→般在试验前两天暂停饮食治疗或 在试验前3小时口服苯丙氨酸 (100mglkg) 。 3. 酶的测定。目前可用干滤纸片采外周血数滴， 测定虹细胞中二氢蝶岭还原酶的活性，进行这一酶蛋 白缺陷的筛查诊断;肝、肾以及红细胞是测定6-丙 酬酌四氢蝶岭合成酶活性的组织;肝和肾是测定蝶 岭-4α一甲醇胶脱水酶活性的组织;肝和细胞因子 (干扰素γ) 剌激的单核细胞或成纤维细胞中可测定 GTP环化水解酶的活性(在没有经过刺激的细胞中， 此酶的活性很低)。 治疗 治疗的目的在于纠正苯丙氨酸血症和中枢 神经系统神经递质缺乏。 1.对于BH4缺乏症患者而言，控制血浆苯丙氨酸 浓度非常重要，因为高水平的苯丙氨酸将影响神经递质 前体(色氨酸和酷氨酸)进入脑组织。所以，血浆苯丙氨 494 X ft.髓'他接摘 酸浓度应尽可能维持于正常水平(小于6mgldl)。一般， 低苯丙氨酸饮食以及BH4替代疗法的联合可以达到上 述目的c BH4替代疗法(每日 5-10mg/kg) 在三磷酸鸟 昔环化水解酶缺陷或 6-丙酬酷四氢蝶岭合成酶 (PTPS) 缺陷的疗效较二氢蝶岭还原酶缺陷要好，但对 于后者， -EBHJll量加至20mgl(kg'd) ，血浆苯丙氨酸 水平也可控制。目前，市场供应的BHi价格仍非常昂贵。 2. 即使BH4替代疗法已经完全可以控制患者的血 浆苯丙氨酸水平，但临床一般推荐合用神经递质，如 L一多巴和5一起色胶酸，因为外源性BH4不能进入脑组 织参与神经递质的合成。二氢蝶岭还原酶缺陷者还需 要补充叶酸 3 q24. 1) ，目前在不同的家系中已发现了该基因的400 多种致病突变，其中大部分是杂合子，即两条等位基 因产生不同突变。 也已经了解清楚参与牛物合成BH4的各个酶蛋白 的编码基因，同苯丙氨酸楚化酶缺陷一样，在不同的 家系中也发现了许多种上述编码基因的突变类型。 6-丙酬酷囚氢蝶岭合成酶 (PTPS) 是导致BH4缺乏症 的最主要原因，编码这一酶蛋白的基因位于11号染色 体上 (11q22.3-22.3) ;编码二氢蝶岭还原酶的基因位于 4号染色体上 (4pI5.3) ;编码蝶岭4α一甲醇股脱水酶和 三磷酸鸟昔环化水解酶的基因分别位于10号(lOq22) 和 17号( 17q22.1-22.2) 染色体上。目前己可通过绒 毛膜活检、制作特殊的基因探针进行产前诊断。 402 BH4缺乏症患者可伴有高催乳素血症，因为这类 患者下丘脑位置多巴胶合成缺乏，而多巴胶是体内主 要的催乳素抑制因子。临床上，检测血浆催乳素水平 是监测这类患者神经递质应用是含有效的一个途径。 诸如磺牍类、氨甲蝶岭以及其他的一些抗白血病 药物都可影响二氢蝶岭还原酶的活性，所以在这类患 者中对以上药物的使用要谨慎。 遗传学和发病率所有临床表现为高苯丙氨酸血 症者属常染色体隐性遗传。据统计，美国PKU的发病 率为 1 : 20 00亿1:14000，而非PKU型高苯丙氨酸血 症的发病率为 1: 50000。各地的发病率不间，白人和 美国土人较高，黑人、西班牙人和亚洲人较低。人类 苯丙氨酸起化酶基因位于 12号染色体上( 12q22- 不伴有高苯丙氨酸血症的 B~ 缺乏 遗传性进行性 肌张力障碍，常染色体显性遗传的多巴反应性肌张力 障碍， SEGAWA综合征(见590.3章)。 这是一种罕见的肌张力障碍，是由日本人首先发 现并报道，目前认为二A磷酸鸟昔环化水解酶的缺陷是 导致发病的原因，属常染色体显性遗传，女性发病率 比男性高 (4: 1)。 患者通常5-6岁开始出现临床去现，先表现为下 肢的肌张力障碍，并在几年内逐步蔓延到四肢。其中 一些患者在出现下肢肌张力障碍之前有斜颈、上臂肌 张力障碍和协调性差。患者的早期生长发育一般正 常，以后逐渐表现出症状，并有明显的昼夜差异，晚 俨--_. 黑素体 …-----一------一---------------------一 --1 3 , 4一二好苯 丙氨酸(DOPA) ↓② 多巴胶 ↓③ 去甲肾上腺素 ↓④ 肾上腺素 |苯丙酣尿症* I f斗~\ / 酷氨酸酶 酷氨酸 多巴 酶氨酸酶 L_________~_______________ 、 ① 问 ?H COOH NH2 l 褐黑素(红黄质) 自昆型多巴 /~ / ~ / ~ ! ! 素 酸泉氨|↓|↓ MM 酷刷 真黑素 图 74-2 酶氨酸代谢的其他途径。 PKU* 是指由于 BH4 代谢缺陷导致的高苯丙氨酸血症。酶 : ( 1 )酶氨酸资化酶; (2) L-芳香族 氨基酸脱竣酶 (AADC);(3) 多巴胶起化酶; (4) 苯乙醇胶-N-甲基转移酶 (PNMT) 。 上较重，清晨症状改善。另外，一些患者可有帕金森 病的表现.并随年龄的增长而加重;也可有部分患者 症状不典型而被误诊为脑性麻痹。目前也已有成年后 起病的病例报道。 实验室检查显示没有高苯丙氨酸血症存在，但脑 脊液BH4和新蝶岭水平下降，多巴胶及其代谢产物 (同型香草酸)浓度在脑脊液均下降。在这种情况下 酶的缺乏被认为不如染色体隐性遗传的GTP cgchlohy- dro lase缺乏严重。后者与高苯丙氨酸血症有关。另 外，临床还有无症状的携带者存在，这表明该疾病的 病因可能包括其他的囚素或致病基因。 一般根据脑脊液BH4和新蝶岭水平降低、酶活性 测定以及致病基因分析即可。 I临床还需要同其他一些可 引起肌张力障碍的原因和l儿童期的帕金森综合征鉴别， 后者包括醋氨酸丑化酶(见74.2章)和芳香氨基酸脱竣酶 的缺陷。本病最显著的临床特点即明显的昼夜差异c L-多巴与周用性多巴脱竣酶抑制剂联合应用r1T 明显改善本病的临床症状。 74.2 酶 Iraj Rezvani 人体内的醋氨酸有两个来源:摄入的蛋白质和苯 丙氨酸内源性合成c 它可用于蛋白质合成以及作为合 成多巴胶、去甲肾上腺素、肾上腺素、黑色素和甲状 腺素的前质。体内过量的酷氨酸经一系列酶促反应， 最终被代谢成二氧化碳和水(图74-1)。参与酷氨酸 代谢过程的酷氨酸氨基转移酶、 4一起基苯丙酬酸二 氧化酶 (4-HPPD) 或延胡索M乙酷乙酸水解酶 (FAH) 中任何一种酶的缺陷都会导致高酷氨酸血症。 其中只有酷氨酸氨基转移酶缺陷导致的酷氨酸血症 H 型的临床表现与其高水平的醋氨酸浓度相关，而其他 两个酶缺陷引起的高醋氨酸血症同其发病机制之间的 关系还不清楚。 参与酷氨酸分解代谢过程的其他酶如果发生缺 陷，临床很少会引起血浆酷氨酸水平的改变。另外， 肝细胞功能障碍(肝衰竭)、坏血病(维生素C是 4-HPPD的辅助因子)和甲状腺功能亢进可导致获得 性高醋氨酸血症。 酷氨酸血症 I 型{酷氨酸病，遗传性酷氨酸血症，肝 肾酷氨酸血症) 延胡索毗乙酌乙酸水解酶的缺陷是 章 74 章 氨基冒失代谢缺陷 495 导致酷氨酸血症的原因，临床表现为血浆醋氨酸浓度 的中等程度升高以及肝、肾和中枢神经系统的严重损 害。以上这些损害与酷氨酸代谢中某些中间产物，如 唬E白酷丙自同在体内某些脏器的积聚有关。 临床表现加拿大法裔发病多见，且临床症状比 其他种族重。 有些患者早在生后2周即可出现症状，有些可­ 岁以后才发病，总之越早发病预后越差。据统计，生 后不到2个月即出现症状者的一岁死亡率为60%左右， 而生后6个月后才出现症状者只有4%。 醋氨酸血症 I 型主要累及肝、肾和周围神经c 可 以急性肝危象起病，也常因某一疾病引起的分解代谢 克进而使肝损害加重而导致肝衰竭。患者常表现发 热、激惹、呕吐、出血情况(便血、口区血、血尿)、 肝大、黄症、血清转氨酶升高以及低血糖。有些患者 身上带有洋白菜臭味，这与其血中的代谢产物甲硫氨 酸升高有关。大多数的肝危象可以自行缓解，但有时 可进展成肝衰竭甚至死亡。缓解期患者表现为不同程 度的生长发育迟滞、肝大，常有凝血障碍。 2岁以后 的患儿可有肝硬化并最终发生肝癌。这一疾病肝癌的 发病率可达37'1毛之高。 患者可有急性周围性神经危象的反复发作，类似 于急性叶琳尿。这些危象的发生常因轻微的感染而诱 发，表现为腿部剧痛伴肌张力亢进(使躯干和颈部过 伸)、呕吐、麻痹性肠梗阻以及偶发的自残行为，大 约30%患者的这类发作有明显的衰弱和瘫痪，严重时 可引起呼吸衰竭和死亡，每次发作可持续 1-7天不 等。急性发作前，尿中排泄的8-氨基-γ-嗣戊酸通常 就已经升高(见后) ，只是发作时可更高，所以监测 尿被8-氨基一γ-酣戊酸的浓度临床意义不大。 青受累表现为范科尼样综合征合并阴离子间隙正 常的代谢性酸中毒、高磷酸盐尿以及抗维生素Df句倭 病，超声检杏可见肾大和不同程度的钙化。 有些患者也可有肥厚性，L、肌病。 实验室检查 各种异常结果包括正细胞性贫血、 血清胆红素明显升高(结合和非结合)、血清转氨酶 和甲胎蛋白升高。如患儿脐血的甲胎蛋白水平升高， 这说明患儿在宫内己有肝损伤，各种凝血因子也是明 显减少。血浆酶氨酸以及其他氨基酸水平，特别是甲 硫氨酸(认为是甲硫氨酸腺昔转移酶的次级抑制物) 的浓度可中度升高，并常有氨基酸尿。高磷酸盐尿和 低磷血症多见，尿液中的8一氨基-γ-酬戊酸(通过境 496 X f飞说'他~j街 E自 1耽丙酣抑制5-氨基乙眈丙酸水解酶)可升高，血 清和尿中出现的境王自由先乙酷乙酸和璋王自酷丙田间具有诊 断意义(图74- 1) c 肝活检发现有慢性肝炎和非特异 性肝硬化的表现c 膜腺的膜岛细胞也有增生。 测定淋巴细胞、红细胞和肝活检标本中延胡索酣 乙酷乙酸水解酶的活性是诊断的依据，其中剩余酶的 活性程度可预测疾病的严重度。但是，本病还需同其 他会引起婴儿肝炎和肝衰竭的疾病鉴别，包括半乳糖 血症、遗传性果糖不耐受症、新生儿铁贮积病、胆道 闭锁和巨细胞肝炎 ο 治疗和预后 低苯丙氨酸和酷氨酸饮食对部分患 403 者临床症状的改善有一定的效果，但对大多数患者而 言，单纯的饮食疗法并不能控制疾病的进展。目前认 为 2- (2-硝基 -4 兰氮甲苯酌) -1, 3-环己二国同 (NTBC) 可以抑制4 起苯丙自15J酸纳二氧酶，便急性Mt 衰竭和神经危象的发生减少。尽管长期使用NTBC可 以预防肝癌发生的希望很大，但具体的疗效还有待进 一步研究。所以，现在对这类患者一般给予低苯丙氨 酸饮食疗法和NTBC联合治疗。肝移植术是目前唯一 的根治方法，但对NTBC的应用是否能缓解或延迟对 移植的需要还不清楚。 遗传学和发病率 酷氨酸血症 I 型属常染色体隐 性遗传，延胡索毗乙M乙酸水解酶的编码基因位于15 号染色体的长臂。目前在不同的家系中已发现30多种 基因突变，本病在加拿大法裔或斯堪的那维亚人中多 发。加拿大魁北克省的某一地区的发病率高达111 846 , 而全球的发病率为 11120000-11100000 0 通过羊水玻 王自1耽丙田间的测定和绒毛膜活检延胡索回先乙酌乙酸水解 酶活性分析可以进行产前诊断。在某些家系中直接进 行基因分析也是可行的。 醋氨酸血症 E 型(Richner-Hanhart 综合征，眼皮肤 性酷霞酸血症) 这是→种非常罕见的常染色体隐性 遗传病，有掌阳点状角化过度、痛痊样角膜愤殇以及 智力发育迟缓等表现。 临床去现:皮肤损害前可有多 泪、红痛和畏光;而角膜损害在生后数月就可出现， 这与酷氨酸的沉积有关;皮肤损害略迟，包括足底 部、手掌(特别是鱼际和小鱼际区)和指尖的疼痛性 以及非痛痒性过角化斑。约一半的患者有轻至中度的 智力发育迟缓，可能与自残有关。 实验室检查异常仅包括高酷氨酸血症。0-50mg/dl) 和1酷氨酸尿，这是由于肝细胞胞质中缺乏酷氨酸氨基 转移酶。与酷氨酸血症 I 型不同的是这类患者的肝、 肾功能和血清其他氨基酸浓度正常。 低苯丙氨酸和酷氨酸饮食不仅能纠正患者的生化 异常，而且对皮肤和眼部的损害有明显的治疗效果， 另外，早期的低酷氨酸饮食对预防智力发育迟缓有 效。酷氨酸氨基转移酶的编码基因位于 16号染色体 上，目前在不同的家系中已经发现了大约15种基因突 变，其中一半左右来自意大利。 酷氨酸血症E型[原发性 4-瓷基苯丙隅酸二氧化酶 (4-HPPD) 缺乏] 目前仅发现4例。所有患者有各 种神经症状，但整个临床表现谱还不清楚。对4一起 基苯丙酬酸二氧化酶缺陷在本疾病发病机制中的作用 还不清楚。一般生后1-17个月起病，表现发育迟缓、 抽播、间歇性共济失调和自残行为。没有肝和肾的损 害表现。 患者血浆醋氨酸浓度中度升高 (350-700μM) , 血清和尿中存在4一起基苯丙酣酸及其代谢产物 4-起基苯乳酸和4一起基苯乙酸。肝活检发现4-HPPD 的活性很低。 低酷氨酸和苯丙氨酸饮食和维生素C联合治疗可 以明显降低血浆酷氨酸水平，但尚未证实其对改善神 经系统症状的效果。对本病的遗传模式还不清楚c 新生儿暂时性酷氨酸血症部分新生儿在生后2周内 可出现血浆酷氨酸升高达到60mg/dl，其中大部分是 早产儿和有高蛋白饮食摄入史。目前认为本病与 4-理基苯丙国同酸二氧化酶成熟延迟有关。少数患者 可出现嗜睡、喂养网难和活动减少，但大部分没有症 状，只是因新生儿PKU筛查发现苯丙氨酸升高而就 诊。实验室检查发现血浆酶氨酸和苯丙氨酸明显升 高，前者的升高可与PKU鉴别。尿液中有4-起基苯丙 田间酸及其代谢产物一-4-理基苯乳酸和4-起草苯乙 酸的存在。一般在生后 1个月，其血浆酷氨酸水平可 自行恢复正常，也可通过限制饮食中的蛋白质含量 (每日 2g/kg) 和补充维生素C (200-400mg/24h) 而降 低。曾有报道在这类足月儿中部分有轻度的智力缺 陷，但这一缺陷同高酷氨酸血症的关系还不清楚。 乙酸尿症(Hawkinsinuria) 此病非常罕见(根据首 例受累家系命名)。其病因是4-起苯丙酬酸双加氧酶 复合物(图74-1)中某二组成部分发生缺陷，使重 排受阻，造成中间代谢物环氧化物的堆积，最终引起 4-起环己酷乙酸 (4-HCAA) 减少，或这些中间代谢物 与谷脱廿肤反应形成一种特殊的有机酸一-2-L-半 肮氨酸 -5 -yl 一 1-4 一二拜环己一5 -en 一 1 -yl 乙酸 (hawkinsin) ，同时可发生继发性谷脱昔肤缺乏。 本病通常在断奶后、开始高蛋白饮食时才出现临 床症状，所以一般见于婴儿。常见的表现包括严重的 代谢性酸中毒、国同中毒、生长停滞、轻度肝大和异常 气味(游泳池味)。以上症状在限制苯丙氨酸和酷氨 酸摄人量后可明显改善，并且在一岁以后这些症状也 可自行痊愈。成人患者尽管生化代谢异常，但通常没 有临床症状。另外，本病患者的智力发育正常。 受累儿童和成人的尿液中可排泄4一起基苯丙酬 酸及其代谢产物 (4一起基苯乳酸和4-起基苯乙酸)、 5一氧(仰脯氨酸和两种特殊的有机酸一-4-HCAA和 hawkinsi凡曾发现有一例轻度高酷氨酸血症患者 (1 96μM) 。 治疗包括低蛋白饮食(例如母乳)或低苯丙氨酸 和醋氨酸饮食。推荐hiL用大剂量维生素 C (大于 1000mg/24h) 0 1岁后就无须治疗。本病属常染色体显性 遗传，所有患者均为杂合子。还未发现相应的编码基因。 尿黑酸症 这是一种罕见的常染色体隐J性遗传病，发 病率11250 000。 它是因尿黑酸氧化酶的缺陷造成体 内大量尿黑酸的堆积，并从尿液排出(图74-1)0多 米尼加共和国和斯洛伐克最多见。 临床去现包括黄褐病和关节炎。这些表现在中年 以后才明显。儿童期本病的唯一体征是尿液静置后呈 暗黑色至黑色，这一现象是尿黑酸的氧化和聚合引 起，并且在碱'性pH时更加明显，然而酸性尿在静置 数小时后也不会变黑。这也是患者在未成年时不易发 现，直到成年后出现黄褐病及关节炎才明确诊断的原 404 因之一。黄褐病是由于黑色的尿黑酸聚合体在软骨及 其他间质组织中堆积，造成组织颜色变暗，临床表现 为巩膜有黑色斑点，或结膜、角膜及耳软骨出现散在 的黑色素沉着。所有受累者随着年龄的增长，会因关 节炎而造成关节功能的损害，其中主要累及腰椎、 髓、膝等大关节，男性一般更加严重。这种关节炎的 临床特征与风湿性关节炎相似，不同的是X线检查结 果是骨关节炎性改变。腰椎变性具有特征性，包括关 节间隙狭窄、锥体融合。这些关节病变的机制尚不清 楚。另外，心脏病变也常有发生，如二尖瓣、主动脉 '宫 74 章宴L.a.ø.ft.甜胁陆 497 瓣炎、心瓣膜钙化以及心肌梗死。 测定尿液中的尿黑酸水平可以明确诊断，患者每 天排泄的量可高达4-峙。尿黑酸是一种强还原剂，与 Fehling或Benedict试剂作用平阳性反应(不能同葡萄 糖氧化酶反应)。而黑色素瘤或酣中毒的黑色尿中没 有类似的还原剂。相应的酶仅在肝和肾表达，本病的 缺陷基因位于3号染色体的长臂，并且已经发现了几 种致病的突变类型。 对于本病尚未发现有效的治疗方法。尼替西农可 抑制尿黑酸盐的生成，但其长期的疗效还不清楚。 酷氨酸瓷化酶缺乏症{婴儿型帕金森综合征，常染色 体隐性型多巴反应性肌张力障碍) (见590.3章)酷氨 酸琵化酶催化醋氨酸合成L-多巴(图74-2) ，该酶的 缺陷可引起儿童期的肌张力障碍和帕金森综合征，临 床表现类似于GTP环化水解酶缺乏而引起的常染色体 显性型肌张力障碍(见74.1 章) ，但对于本病的了解 尚不完全。 临床去现包括肢体动作缓慢并发展至在茎孪和肌强 直、面部表情减少、险下垂、流涎、眼球运动危象， 并且婴儿早期即可发生帕金森综合征。一些患者还 可出现意识运动障碍。但在尚未发现以上症状的昼 夜变化。 实验室检查异常包括多巴胶及其代谢产物一一同 型香草酸水平的下降，而脑脊液BH4和新蝶岭浓度正 常。血清催乳素通常升高。 对于任何出现肌张力障碍和帕金森病的患者都应 该考虑本病的可能性，并且应排除GTP环化水解酶缺 乏症(参见前文)。诊断需依据各项实验室检查和基 因分析。 L一多巴有明显的治疗效果。本病属常染色体隐 性遗传，醋氨酸理化酶的编码基因位于11号染色体的 长臂。 白化病 白化病的病因是体内黑色素的生物合成和分 布发生障碍。黑素细胞内的黑色小体是将酷氨酸合成 黑色素的场所。黑素细胞来源于胚胎神经峙，并移行 至皮肤、眼(脉络膜和虹膜)以及发囊。眼部合成的 黑色素并不分泌到邻近组织，而皮肤和发囊处的黑色 素可以分泌到表皮和毛干。眼部黑色素生成的速率远 低于皮肤和毛发。对于黑色素合成的途径还没有完全 了解(图74-2) 。这-途径的终产物为两种色素:嗜 498 X ft.i时恤接病 眼皮肤白化病 (OCA) OCA 1 (酶氨酸酶缺乏) OCA1A (严重缺乏) OCA1B (中度缺乏) • OCA2 (陪氨酸酶阳件) t TYR 11 q 减退，根据遗传性质的不同可分为3个亚型: OCA) , OCA2和OCA30 OCA)患者的色素减退比其他两型更加 严重，但是临床上三者之间有一定程度的重叠，所以不 能完全区分。以上三种亚型均是常染色体隐性遗传。 OCA1 (酷氨酸酶缺乏型白化病)。是由于编码酷 氨酸酶的基因发生缺陷， i亥基因位于11号染色体的长 臂，至今已发现了多种突变类型，其中大多数为两个 不同等位基因突变组成的杂合型。这种类型的白化病 又可根据剩余酶的活性和临床表现分为OCA)A 、。 CA)B o OCA1A (酷氨酸酶阴性。CA) 。酷氨酸酶编码基 因的某些突变类型可造成酶活性的完全丧失，因此这 类患者的临床表现是普通型白化病中最严重的，他们 不能合成色素，所以出生时皮肤皇乳白色，毛发呈白 色，虹膜呈红灰色，并且随着年龄的增加以上病变不会 改善。他们不会被晒黑，痞和雀斑也不会有色素沉着。 OCA1B 醋氨酸酶编码基因的某些突变类型并不 405 造成酶活性的完全丧失，所以这类患者尽管出生时没 有色素沉着，但随着年龄的增长可逐渐改善，皮肤呈 Fl营或浅蓝，眼睛呈淡褐色。他们的症和雀斑可有色 素，也可被晒黑。这类患者根据他们色素沉着的程度 不同又可分为不同的亚型，这些亚型在遗传上是不同 的。其巾包括-种特殊的温度敏感性的白化病，这种 患者的剩余酷氨酸酶的活性在机体温度较低的部位较 高，如四肢，所以他们的头皮和躯干处没有色素沉 着，而手臂和腿可有部分的色素。 OCA2 (璐氨酸酶阳性白化病)。是普通型白化病 中最常见的类型，多见于非洲黑人。患者出生时在皮 肤和眼睛部位就可有部分的色素沉着，并随年龄的增 长而加深。其头发在出生时为黄色，随年龄增长可逐渐 加深，痞和雀斑也有色素沉着，但皮肤不会被晒黑， 故临床上很难与OCA2B的患者区分。本病患者的酷氨 酸酶活性正常，其缺陷基因是p基因(粉红眼稀释) , 位于15号染色体的长臂。该基因编码p蛋白，即黑色 素小体蛋白，对其功能尚未完全了解。 Prader-W山 和Angelman综合征患者也存在15号染色体的缺失，所 以也可出现本病的临床表现(见69章)。 OCA3 (赤发赤脸白化病)。这一类型的白化病仅 见于非洲人、非洲裔美国人和新几内亚人。成人患者 的头发呈红色，皮肤为虹棕色，并且其肤色为本病的 特征性表现。其未成年前的临床表现可与OCAz混淆。 这类患者能合成褐黑色素，而不能合成真黑素。其突 黑色素和真黑素，前者是→种黄红色素，而后者是一 种棕黑色素。 普通型白化病的临床去现包括皮肤和毛发的色素 减退。眼部受累者还可出现斜视、畏光、视力F降和 眼内存在红光反射3 在婴儿期，这类患者的虹膜呈半 透明的粉红色，并随着年龄的增长转为浅蓝色或棕 色。另外，因其视神经纤维 (90%) 的交叉缺损，造 成立体视觉障碍 r 并可发生不对称的视觉诱发电位。 严重型白化病的晚期后遗症主要有两种:致盲和皮肤 癌c 耳蜗处也有黑色素，所以白化病患者对→些有耳 毒性的药物如庆大霉素更加敏感。 至今已经识别了许多临床亚型的白化病。同一基 因的不同突变类型对应不同的表现型。目前已经发现 几对基因(绝大多数是常染色体隐J性，很少是常染色 体显性)和至少X染色体的一条短臂参与黑色素生成 (表74-1)。临床上很难根据遗传模式、酷氨酸酶以 及色素减退的程度来进行白化病-的分类，以下的分类 是依据病变部位和突变的基因型。 眼皮肤白化病(普通型) (ocuJocutaneous al- binism , OCA) 此类患者的皮肤、毛发和眼睛色素 类­分一的一病一化一臼-4·· 『 同一型表一类 基因 染色体 TYR llq TYR l1q p (粉红色眼睛) 15q Prader-Willi 和 Angelman 综合征 p 15 OCA, (红褐色，红色。CA) TYRPl 1 9p Hermansky-Pudlak 综合征 Cht'dial←Higashi 综合Í!E HPSl 门吨， AU l OA xp 眼自化病 。A 1 (Nettleship-Fall ~) OA xp 局部白化病 Piebaldism KIT 4q Waardenburg 综合征 I 和皿 PAX3 2q waardenbl吨综合征 n MITF 3p *包括 Amish、最小的色素、黄化病、铅灰色和温度敏感变异。 +包括褐色 OCA c 1 赂氨酸酶相关蛋 r'1 1 变基因是酷氨酸酶相关蛋白 1基因( tyrosinase-related protein1 TYRPI) ，但对它的功能尚未了解。 赫-普二氏综合征 是一种酷氨酸酶阳性的眼皮 白化病，与血小板功能异常有关(缺乏血小板致密 体) ，引起组织中蜡样物质的沉积。其患者的白化程 度不一。破多黎各的发病率最高，为 1 : 2000。患者 常有出血倾向，表现为鼻阻和出血时间延长。本病在 组化上同神经元蜡样脂质沉积症类似，这种蜡样物在 组织中的积聚可导致患者在30-40岁时出现限制性肺 疾病、炎性肠道疾病、肾衰竭和心肌病。本病原因是 两个基因中的一个: HPSl或HPS2发生突变，大多数 是HPSl基因突变，其位置是10号染色体的短臂。对 本病的发病机制尚未了解清楚。 切-东二氏综合征 是一种罕见的常染色体隐性 遗传病，有部分性白化病，并圆其粒细胞中含巨过氧 化物酶阳性的榕酶体颗粒，所以易患感染性疾病(见 120.3章) 0 本病患者黑色素小体的数量减少，但体积 异常增大(巨大黑色小体)。成活的儿童可发展为恶 性淋巴增生 c 目前已经发现这类患者存在CHS1基因 突变，该基因位于1号染色体的长臂。 眼白化病 (ocular albinism , OA) 这类患者 的病变局限于眼，所有白化病的眼部表现(见前)在 这些患者中都可出现。根据遗传模式的不同可分成X 连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传，后者是一种轻型 的OCA2。 眼白化病 1 (OA1 Nettleship-Falls型) 0 这一类型 只在男性半合子患者中才具有完全的综合征表现，而 杂合子的女性携带者只呈现视网膜色素的异常。突变 基因位于X染色体的短臂。日前已有X连锁眼白化病 伴发感觉神经性耳聋的报道。 局部自化病 本病的特征为皮肤和头发的局部色 素减退，这一表现在出生时可出现，并随年龄的增长 而加重。 花斑。本病属常染色体显性遗传，出生时即可出 现白额，其皮下部分失色素。在脸、躯干和四肢有白 斑出现。白额及皮下失色素部位是没有黑色素细胞存 在的。目前已发现这类患者的KIT基因有突变。 瓦尔敦堡综合征。本综合征患者可出现白额、内 毗侧方移位、宽鼻柱、虹膜异色症和感觉神经性耳 聋。属常染色体显性遗传，并可分为4种亚型。 I 型 有内毗侧方移位，在其中的部分患者中发现了PAX3 基因的突变o 11 型内毗正常，在其中的部分患者中发 '雪 74 章氨基"1飞谢缺陷 499 现了MITF基因的突变。 E型患者除有 I 型中的所有 临床表现外，还可出现上肢发育不全和李缩，其突变 基因也是PAX3 0 N型与希施斯普龙病(先天性巨结 肠症)有关，遗传上皇杂合型，即不同的基因发生突 变 (EDN3 、 EDNRB或SOX10) 。 74.3 甲硫氨酸(蛋氨酸) lra} Rezvani和David S. Rosenblαtt 蛋氨酸是必需氨基酸，通过正常的分解代谢可产 生S一腺昔甲硫氨酸和半脱氨酸，前者作为体内多种 化合物甲基化的甲基直接供给体，而后者则是通过一 系列转硫反应合成(图74-3) 。 同型眈霞酸尿症{同型肮氨酸血症} 作为蛋氨酸代 谢过程中的正常中间化合物，大部分同型半脱氨酸 可接受甲基重新生成蚕氨酸，以上反应是由蛋氨酸 合成酶催化，这一反应需要叶酸 (5一甲基四氢叶酸) 提供甲基，维生素 B12 (甲钻胶)为辅助因子(图 74-3) 。正常人血浆中游离同型半脱氨酸(及其二聚 体同型肮氨酸)只占总量的20%-30% ，其余都和蛋 白结合。目前已识别出兰种不同类型的同型脱氨酸血 症和同型脱氨酸尿症。 肮硫酷合成酶缺乏型同型肮氨酸尿症{典型同型 肮氨酸尿症) 这是最为常见的一种先天性蛋氨酸代 谢障碍。其中40%的患者对大剂量维生素B6有效，这 些患者的临床表现比那些对维生素民治疗无效的患者 要轻得多，因为其拥有一定程度的剩余酶活性。 本病患者出生时正常。婴儿期出现临床症状，但 没有特异性，→般包括生长停滞和发育延迟。通常要 到3岁以后出现晶状体半脱位(晶状体异位)时方可 明确诊断。晶体异位可引起严重的近视、虹膜震颤。 随年龄的增长可出现散光、青光眼、葡萄肿、白内 障、视网膜剥离和视神经萎缩。进行性智力发育迟缓 常见，然而也有智力正常的报道。一项有600例患者 参加的国际性调查发现，其IQ值在 10-135 ，其中 IQ 值较高的患者对维生素B6治疗有效。 50%患者有精神 和行为的异常， 20%患者有抽播发作。同型胧氨酸尿 症患者的骨髓异常同马方综合征的骨髓异常相似(见 690章) ，他们一般体型瘦长、肢体长，并有蜘蛛指。 脊柱侧凸、漏斗胸或鸡胸、膝外翻、弓形足、高膊弓 和牙齿排列拥挤为常见的临床表现。这些患者面容清