正性肌力药物在心衰治疗中的应用

正性肌力药物在心衰治疗中的应用 编者按：心力衰竭（心衰）的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的进展，从而降低心衰的死亡率和住院率。随着对心力衰竭病理生理和治疗研究的进展，确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则，且已获得大量循证医学的依据。而针对心衰时心肌收缩力减弱的正性肌力药物的地位在降低，循证医学的试验只能显示此类药物有症状疗效，但不能改善预后、降低死亡率。洋地黄的适应症从I类降为IIa类，而非洋地黄类正性肌力药物多为静脉制剂，只是作为短期治疗措施来应用，这些药物能增加心肌耗氧及钙负荷，有潜在风险，因此应用更需谨慎。洋地黄已有专文讨论，故本文只限于非洋地黄类正性肌力药物的应用。 一、正性肌力药物的适应症     1、急性心力衰竭：2005年ESC推荐的急性心衰（包括新发的和慢性心衰急性失代偿）适应症为用于心排血量下降，外周低灌注状态（低血压、肾功能不全），不论有无淤血或肺水肿，虽已使用最佳剂量的利尿剂和血管扩张剂控制容量，但治疗反应不好的患者，可考虑静脉注射正性肌力药。可能会有血流动力学的改善，但可能会被心律失常、心肌缺血、能量消耗过多的风险所抵消。     2、在我国2007年发布的慢性心力衰竭诊断、治疗指南中不推荐静脉正性肌力药物的应用，属III类适应症。只是对难治性终末期心衰患者，可作为姑息疗法应用，以缓解症状（IIb类C级证据）。对心脏移植前终末期心衰，心脏手术后，心肌抑制导致的急性心衰，可以短期应用3-5天。 美国2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南中正性肌力药物也只是用于等待心脏移植的患者，或难治性心衰患者，只是在所有可能用于稳定病情的方法失效后，才考虑应用。 慢性心衰急性失代偿、难治性终末期心衰患者心脏扩大、左室射血分数降低、外周灌注减少、终末期肾功能不全、低心排血量综合征、多血管扩张剂、利尿剂效果差，可考虑静脉应用正性肌力药物。 但只有为数极少的研究来评价正性肌力药物对心衰症状、体征及长期预后的影响。 二、常用的非洋地黄类的正性肌力药物     1、多巴酚丁胺     多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物，主要通过兴奋β1受体和β2受体，产生剂量依赖性的正性肌力和正性变时作用，并反射性地降低交感紧张而降低血管阻力。小剂量时有缓和的血管扩张作用、后负荷下降而使心输出量增加，大剂量时则导致血管收缩。多巴酚丁胺短期应用有助于缓解症状，但没有相关对照的临床研究可证实降低病死率。FIRST研究显示重度心衰患者持续静脉滴注多巴酚丁胺使病死率增加。多巴酚丁胺在急性心衰中短期应用，主要是缓解症状。     应用方法：2-3μg/kg/min开始，最大剂量可达20μg/kg/min，约100-250μg/min。可根据症状的变化调整剂量。使用大剂量时不宜应用于接受β受体阻滞剂的患者。本药不宜长期应用，可以产生耐药性。停药前可逐渐减量，并调节血管扩张剂剂量，以免病情反复。 不良反应：室性或房性心律失常、心动过速，可触发冠心病患者胸痛，加重心肌缺血。     2、多巴胺     多巴胺是内源性儿茶酚胺、去甲肾上腺素的前体，其药理作用于呈剂量依赖性的三种受体，小剂量（<3μg/kg/min）作用于外周的多巴胺受体，降低外周阻力，扩张肾、脾、冠脉和脑血流，对于急性心衰、肾脏低灌注或肾功能不全者，可改善肾脏血流、利尿，来增加对利尿剂敏感性。中等剂量（3-5μg/kg/min）刺激β受体，直接或间接增加心肌收缩力及心排血量。大剂量（>5μg/kg/min）作用于α受体，具有收缩血管的作用，可用于低血压的心衰患者，但因其增加后负荷，故有可能使心衰恶化。多巴胺可用于伴有低血压的急性心衰患者，常用剂量250-500μg/min。小剂量可用于低血压、尿量减少的患者，可改善肾血流量及尿量。中等剂量有正性肌力作用，大剂量可用于急性心衰伴低血压的患者。患者用药的个体差异大，一般从小剂量开始，逐渐增加剂量。但需注意避免心率增快和血压升高。     3、磷酸二酯酶抑制剂（PDEIs）     其作用机制是抑制磷酸二酯酶活性，细胞内cAMP降解受阻，cAMP浓度升高，使细胞膜上的蛋白激酶活性升高，促进Ca2+通道激活，钙内流增加，心肌收缩力增加；并有周围血管舒张效应。可以增加心输出量；并伴随肺动脉压、肺毛楔压下降，降低肺循环、体循环阻力。可用于应用β受体阻滞剂的患者。     常用的药物为米力农，首剂为25μg/kg，稀释后，16-20分钟静脉注射，继之0.375-0.75μg/kg/min维持静脉点滴。对低充盈压患者可能会引起低血压，此时不宜大剂量推注，就可直接采用静点。     米力农通过肾脏代谢，肾衰竭时应减量。米力农的不良反应为低血压、心律失常。在OPTIME-CHF研究中，951例慢性心衰急性失代偿期患者，平均LVEF<23%,随机、双盲、安慰剂对照，米力农静点48-72小时，并不降低住院期、病死率及60天病死率，也不减少住院天数与再住院率。米力农治疗组发生低血压及房性心律失常者更多。     4、左西孟旦（Levosimendan）     （1）左西孟旦是新一代的钙增敏剂，由于治疗失代偿性急性心力衰竭的机制主要有以下几点：①增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，与肌钙蛋白C（cTNC）结合，在Ca2+存在的条件下，促进心肌收缩。但它是选择性收缩期Ca2+增敏作用，不增加心肌耗氧量，不影响舒张功能。因为当舒张期Ca2+浓度下降时，药物可从cTNC上解离下来。药物不影响细胞内Ca2+的浓度，因此不影响心肌细胞的电生理，不易引起心律失常。②扩张血管：通过开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷。此外可通过内皮细胞性一氧化氮合酶（eNOS）活性增加，产生的NO量增多，发挥血管扩张作用，致使冠状动脉扩张，增加冠脉血流。③大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶III的抑制作用，从而进一步促进其正性肌力作用，但剂量需远大于一般应用剂量，故这一作用极少显现。④其它：抗炎、抗氧化应激作用。因为炎症、氧化应激与心衰的发生、发展有关，故本药能改善心衰患者心脏的收缩功能。也有作者认为尚能降低心衰患者神经内分泌激活，减少内皮素-1和脑钠肽的水平。     （2）临床应用：左西孟旦应用的适应症主要为失代偿性急性心力衰竭，收缩功能不全，伴有心排血量下降。也有报道能改善顿抑心肌的收缩功能及心脏手术围手术期心功能与心肌保护作用。     推荐剂量：当收缩压>100mmHg时可给予负荷量12-24ug/kg，10分钟内静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg，根据血压调节剂量。建议的治疗时间为24小时，但血液动力学效果可维持数天。心力衰竭患者左西孟旦可呈剂量依赖性，增加心输出量、每搏输出量和心率，减少肺毛楔压。静脉滴注48小时后，可以无耐药性产生。左西孟旦清除半衰期为1小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70-80小时。故停药后，对血流动力学影响尚可维持数天。本药可与其它治疗心衰药物合用（如多巴胺、ACEI、β受体阻滞剂等）。     （3）安全性与不良反应：头痛、低血压是常见的不良反应，发生率为2%-9%、5%，常发生在大剂量应用时。早期用药心率的增快与血管扩张剂引起的压力感受器反射有关，持续静点或停药后心率增快与代谢产物有关。发生低血压常与全身的血管扩张有关，特别是血容量不足的患者更易发生。大剂量应用可能会出现室性快速性心律失常。其他不良反应有心动过速，红细胞压积、血红蛋白及血钾降低。     （4） 临床试验：一些临床试验显示左西孟旦与心衰治疗比较，可改善失代偿性急性心衰患者的血流动力学和症状，有些还能改善预后。     LIDO试验：入选203例LVEF<35%, CI<2.5 L/min/m2, PCWP >15mmHg的心衰患者，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦组CO、PCWP改善更明显（P=0.022）。31天及180天随诊生存率也优于多巴酚丁胺（P均<0.05）。     CASINO试验：600例急性失代偿性低心排血量的患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效，主要终点为死亡和因心衰恶化再住院。结束6个月时，左西孟旦299例明显获益。死亡率左西孟旦 15.3%，多巴酚丁胺 24.7%，安慰剂组 39.6% （P <0.05）,故试验提前终止。     RUSSLAN试验：504例AMI 5天内出现急性肺水肿患者随机分为左西孟旦组402例（四种不同剂量0.1-0.4μg/kg/min），安慰组102例，用药6小时后，左西孟旦可以明显改善心衰症状；14日死亡率明显下降（11.7% VS 19.6% P=0.031）；半年后两组死亡率分别为22.6% VS 31.4%。但最高剂量组的低血压和/或缺血发生率高达19%，故建议AMI患者最大剂量为0.2μg/kg/min。     REVIVE试验：入选急性失代偿性心衰伴LVEF<35%,有静息呼吸困难，需静脉应用利尿剂的住院患者，在心衰标准治疗基础上随机接受左西孟旦或安慰剂治疗。左西孟旦负荷量12μg/kg，10分钟内静脉注射，随后0.1μg/kg/min静滴50分钟，耐受者剂量增加0.2μg/kg/min，继续静滴23小时。REVIVE-1 入选100例患者，随机左西孟旦或安慰剂组，随诊5天，结果24小时、5天心衰改善，左西孟旦组改善率49%，显著多于安慰剂组33%。心衰恶化两组无差异。24小时、5天的BNP浓度，左西孟旦组低于安慰剂组（P=0.027）。REVIVE-2入选600例患者，5天心衰症状改善也是左西孟旦组多于安慰剂组（P=0.001）。但低血压、室性心律失常等不良反应，左西孟旦组显著多于安慰剂组；31天、90天两组生存率无显著差异；但早期左西孟旦组死亡率增加。     SURVIVE试验：1327例严重失代偿心衰患者，LVEF 30%,临床应用利尿剂、正性肌力药和/或血管扩张剂治疗，比较左西孟旦、多巴酚丁胺180天死亡率无显著差异；两组低血压、房颤、室性心动过速、肾不良事件无显著差异。     小结：左西孟旦已用于3000多例心衰患者，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。可用于低排血量、左室充盈压升高、对其它治疗反应差的患者，可与其它治疗心衰药物合用。但应避免因血管扩张所出现低血压及心率的增快。欧洲2005年急性心衰的指南，推荐为IIa B级证据的应用。