皮肤光老化的外用药物预防与治疗

276 圈 堕 堂 _9o6年9 fi 鲞 虬 JI】l J Der l !! 皮肤光老化的外用药物预防与治疗 高莹 孙建方 【摘要】 光老化是指皮肤衰老过程中南光线特别是紫外线辐射所造成的损伤。皮肤光老化可"发多 种皮肤病甚至与皮肤肿瘤的发生有病【天I学的联系 冈此 ，预防和治疗皮肤比老化很有必要。随着对光老化 认识的加深．对其预防与治疗的方法也取得了相应进展。为此，综述了近年来皮肤光老化预防和治疗中应 川的包括防晒剂、维 A酸类 、绿茶等多种外用药物，并从作用机制、临床应用及疗效等方面逐一介绍一 【关键词】 皮肤衰老；外用药；化学预防；治疗 Prevention and Treatment ofSkin Photoaging With Topical Drugs GAO Ying，SUNJian—fang．In— st~lute ofDermatology, Chinese Academy ofMedical Sciences&Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China 【Abstract】 Photoaging refers to cutaneous damage caused by light，especially ultraviolet radiation exposure，in the process of skin aging Photoaging can be complicated by many kinds of cutaneous diseases， and even results in cutaneous neoplasms．Thus it is necessary to prevent and treat skin photoaging．With fur- ther understanding of photoaging，many corresponding developments have been made in its prevention and treatment approaches． In this review a variety of topical drugs used in the prevention and treatment of skin photoaging，including sunscreen agents，retinoids and green tea，etc，are discussed about their mechanism of action．clinical use and curative effects． 【Key words】 Skin aging；External application drug；Chemoprevention；Therapy 皮肤光老化可并发多种皮肤病或引起损容性表 现，而且与多种皮肤肿瘤的发生有着密切的联系。因 此，预防和治疗皮肤光老化已成为研究者的关注点。 · 综 述 · 制，但 目前仍无的来确定防晒剂的免疫保 护指数(IPF)及多大的IPF值才能提供足够的皮肤 免疫防护作用。 1 防晒剂 2 维 A酸类 阳光中的紫外线(uV)辐射是引起皮肤过早老 化最重要的外源性因素，也是暴露部位皮肤肿瘤多 发的重要原因，因而有必要日常使用防晒剂。合理使 用防晒剂不仅能防止皮肤光老化，还有助于已受损 皮肤的修复和痊愈。美国皮肤科协会推荐每日使用 防晒系数在 15或更高的防晒霜。评价防晒护肤品的 防晒能力可用 目光防护系数(SPF，主要评价对中波 紫外线的防御能力及 UVA防护系数(PFA，主要评 价对长波紫外线的防御能力)评判。 日光中的 uV辐射引起皮肤肿瘤，其机制与辐 射诱导的免疫抑制有关。为了预防皮肤肿瘤的发生， Young E~：提出防晒剂应存在一定的SPF值．同时要求 能在一定程度上防止发生 uV诱导的皮肤免疫抑 作者单位：210042南京，中国陕学科学院、中国协和医科大学皮 肤病研究所 本文所用主要缩写：uV：紫外线，SPF：日光防护系数，PFA：UVA 防护系数，IPF：免疫保护指数，EGCG：左旋表没食子儿茶素一3一没食 子酸 AHA：a一羟荩酸 维 A酸是目前文献报道最多的用于光老化治 疗的药。外用的0．05％全反式维 A酸润肤霜是 目前 惟一被美国食品药品管理局批准的可用于光老化治 疗的产品，它对局部的皱纹、点状色斑以及皮肤的粗 糙程度均有显著的改善。维 A酸作为细胞增殖、分 化、基因表达的生物学调节剂，在抑制胶原酶的活 性 、增加胶原纤维的合成以及预防异常弹力纤维增 生等方面起重要作用。Griffithsi 在研究中发现，局部 外用维 A酸能明显改善皮肤光老化的临床表现，消 除或减少皱纹形成．防止光照皮肤真皮乳头层胶原 的云失和刺激新胶原形成。 一 项多中心随机试验比较了0．01％，0．025％， 0．05％，0．1％4种不同浓度他扎罗汀软膏和 0．05％维 A酸软膏治疗光老化的疗效。结果显示，均能显著改 善色素斑、皱纹等皮肤光损伤。其中0．1％他扎罗汀 组和0．05％维A酸组皮损改善率接近，而后者在疗 效上稍强于相同浓度的他扎罗汀。0．1％他扎罗汀组 维普资讯 http://www.cqvip.com 国 鏖 瞳 堂 Q ! 自 2鲞 —II1lJ Derma Venereo1．September 2006,Vol ．、o． 起效快．在用药后 12周和 20周 ，0．1％他扎罗汀组 皮损的50％改善率明显高于 0．05％组，但在24周结 束时未见差异一。但 0．1％他扎罗汀软膏更易发生烧 灼感等刺激反应，建议先使用 0．05％浓度，然后根据 耐受程度逐渐加至 0．1％ 4。 外用维 A酸治疗应个体化，应根据患者年龄 、皮 肤类型、光老化程度和合并其他皮肤疾病等多个因 素来选择合适的药物。药物应在晚上睡觉前应用，用 前应用温和的肥皂清洁皮肤，并待皮肤干燥 30 rain 后使用。同时应用润肤剂和广谱防晒剂。药物发挥作 用较慢．通常在开女／na, -,z口a疗后 8～12个月时达到最大作 用 但如果持续使用 3～4个月未见改善应停药=5 277 现，在上述溶液中加入阿魏酸(ferulic acid)，能使皮 肤抗损伤能力由4倍提高到大约 8倍。阿魏酸是一 种酚类植物抗氧化剂，能防止维生素 C降解 ，保持 溶液的酸性环境 ，抑制 uV诱导的嘧啶二聚体产 生 Pinnell m认为 ，单用 5％硫辛酸或 1％维生素 c、维生素 E霜几乎没有保护作用，但i者联合应 用， 协同效应而达到保护作用。 炯酰胺与炯酸统称为维生素 B3 一项随机双盲 对照研究表明，外用维生素 B3霜每日2次，连用 12 周，能显著改善面部皮肤皱纹、红斑、色素沉着，并能 加强皮肤屏障作用，改善皮肤弹性⋯ 。该药性质温 和，耐受性好，不良反应少，是理想的化妆品成分。 3 绿茶 5 辅酶 Q10 茶多酚是绿茶的主要活性成分，左旋表没食子 儿茶素一没食子酸(EGCG)是茶多酚中最有效的主 要成分 动物体内外实验和人体试验 均证实茶多 酚可预防 UVB诱导的皮肤疾病，包括光老化、黑素 瘤和非黑素皮肤肿瘤等。外用茶多酚和EGCG或口 服茶多酚均能预防 UVB诱导的炎症反应 、免疫抑制 和氧化应激。动物实验表明，在暴露于 UVB前外用 茶多酚和 EGCG能减轻局部和系统的免疫抑制 ，抑 制 UVB诱导的炎症细胞浸润，减少照射部位及局部 引流淋巴结 IL一10的产生，但 IL—l2产生明显增多。 人体试验中皮肤外用茶多酚同样可以抑制 UVB照 射诱导的红斑，减少被日光晒伤的细胞数目，并保护 朗格汉斯细胞不受损伤。此外，茶多酚可防止 UVB 诱导的嘧啶二聚体的产生，后者被认为是 UVB诱导 免疫抑制和皮肤肿瘤的重要介质 ’。 4 维生素类 由于光老化与活性氧、自由基的作用有关，减少 它们的生成能延缓皮肤光老化。一些小分子物质如 维生素 c、维生素 E、8一胡萝 卜素等可以阻断表皮生 长因子受体磷酸化，以及 UVB辐射后产生的活性 氧、自由基参与的化学反应，达到清除自由基和活性 氧的目的。Lin等 sI}艮道外用 15％维生素 c和 1％维 生素 E的水溶液能使皮肤抗光损伤的能力提高 4 倍，有效抑制红斑和目光晒伤细胞数目，同时还能抑 制嘧啶二聚体生成。溶液的pH值应在 3．5或更低， 这样能促进维生素 c的经皮吸收。单独使用一种成 分也有效，但联合应用效果更佳。原因可能是二者协 同作用并相互保护从而提高总有效性。另有研究发 辅酶 Q10在人体内是一种游离基质清除剂，是 类似维生素的营养物质。年龄增长、不良的饮食习 惯 、紧张和感染等因素是影响人们合成足量辅酶 Q10的主要因素。光老化过程与细胞氧化损伤密切 相关。细胞氧化部分是由于内源性辅酶 QlO水平下 降。研究表明外用辅酶 Q10既能渗透到皮肤各层， 可以有效地对抗 UVA诱导的角质形成细胞中磷酸 酪氨酸激酶的氧化应激反应，同时也可阻止 DNA的 氧化破坏，还能显著地抑制成纤维细胞中胶原酶的 过度表达 。 6 曲酸 Mitani等=l3利用无毛小鼠长期照射模拟 日光的 uV作为动物模型，对曲酸的抗皱纹作用进行研究。 经20周照射，结果表明，在 uV照射前即开始局部 应用曲酸可产生明显的阻止表皮过度增生、皱纹产 生、真皮深层细胞外基质成分的增加和纤维化的作 用。其抗皱纹作用机制为皮肤中的铁与长期光老化 的皱纹产生有关，曲酸通过铁螯合作用阻止铁离子 催化的自由基的产生，从而产生抗皱纹活性。目前曲 酸已作为皮肤增白剂有市售。 7 化学剥脱剂 目前化学剥脱术中使用的药物有多种，在选择 药物时应先根据光老化指数进行皮肤的．确定 皮肤修复所需要的级别。较轻的损害如色斑可应用 剥脱的谷物清洁剂 、羟基酸和含维生素 A的洗剂， 可刺激胶原新生，逆转早期老化的表现。当光老化指 数增加时，应用浅表剥脱剂和微型皮肤磨削术。严重 的损害应单独或联合使用例如皮肤磨削术 、激光、苯 维普资讯 http://www.cqvip.com 278 国 廑 眭病学杂志2006年9月第32卷第5期 Inl 酚、三氯乙酸等更深的皮肤修复方法 。目前以仪一 羟基酸使用最为广泛。高浓度仪一羟基酸用于表皮的 化学剥脱，而低浓度 仪一羟基酸能使活性表皮增厚． 同时能降低表皮角质形成细胞的粘连性和增加真皮 粘多糖、透明质酸含量，使胶原形成增加，增加真皮 的厚度和弹性，在降低皮肤皱纹的同时增加皮肤的 光滑性和坚韧度，从而改善光老化引起的皮肤衰老 表现。Kim等 ：以化学剥脱法治疗光老化皮肤．结果 显示真皮弹力纤维修复，体积增加。低浓度(5％)的 仪一羟基酸，可以通过增加表皮剥脱和增加片层体的 数量及分泌来提高无毛鼠皮肤屏障功能，而且水分 的经皮丢失不增加。仪一羟基酸嫩肤术的优点是操作 简单、疗效好、恢复快，是使皮肤老化的逆转方法 8 其他 8．1 2一氟甲基鸟氨酸：是鸟氨酸脱羧酶的抑制剂． 在人皮肤上外用 2一氟甲基鸟氨酸能减少 日光性角 化的形成。鸟氨酸脱羧酶在多胺合成过程中发挥重 要作用 ，而多胺含量的增加常与肿瘤发生有关。有研 究证实，高危个体应用 2一氟甲基鸟氨酸 6个月后其 日光性角化的数量明显下降 l6 。因它能下调与黑素 瘤相关基因的表达，也用来预防器官移植患者光暴 露部位皮肤肿瘤的发生。 8．2 橄榄油：在 UVB照射小鼠皮肤后立即外涂橄 榄油能显著减少和延缓皮肤癌的发生，但在照射前 或后外涂橄榄油未见明显效果。照射后立即外涂橄 榄油的小鼠表皮活性氧诱发的DNA损伤明显减少。 其有效成分为橄榄苦苷。说明在 日光浴后外用橄榄油 能减少活J生氧诱发的DNA损伤。防止皮肤癌的发生 8-3 染料木黄酮(genistein)：是大豆中的异黄酮成分。 实验表明，口服或外用大豆异黄酮均能抑制日光照射 致癌作用。已证实它能下调与促进肿瘤发生相关的信 号转导通路．同时抑制UVB介导的金属蛋白酶的表 达。后者与光老化相关 。 8．4 川陈皮素(六甲氧基黄酮)：外用于无毛小鼠背部 皮肤．能防止UVB诱导的透皮水分增加和表皮的过度 增生。作用机制包括抑制人角质形成细胞环氧化酶一2 的表达和磷脂酶A2的作用 19：。 总之。随着对光老化发生组织病理学、生物化学 及分子学发生机制认识的加深。对其预防与治疗的 方法也日趋成熟。取得了相应的进展。但临床上被广 泛接受的有效的防止光老化的手段并不多。目前已 被应用的方法。临床效果也有限，只能起到程度不等 J Dermato1 Venereo1． September 2oo6．Vo1 32．No．5 的改善作用。和治疗相比。使人们认识到 uV照射引 起光老化的危害，自觉采取简单有效的预防措施．可 能是防止光老化和皮肤肿瘤更为有效的方法。 参 考 文 献 l Young AR．Methods used to evaluate the immune protection factor of a sunscreen： advantages and disadvantages of difrerent in vivo techniques．Cuffs．2004，74(5 Supp1)：1 9—23． 2 Gri硒ths CE． The role of retinoids in the prevention and repair of aged and photoaged skin Clin Exp Dermato1．200 1．26：6 l 3—6 1 8 3 Kang S，Leyden JJ，Lowe NJ，et a1．Tazarotene cream for the treat— ment of facial photodamage： a multicenter， investigator-masked， randomized， vehicle—controlled， parallel comparison of 0．0l％ ． 0 025％，0．05％，and 0 l％ tazarotene creams with 0．05％ tretinoin emollient cream applied once daily for 24 weeks． Arch Dermato1． 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