2012+年NCCN指南结直肠癌新辅助及解救化疗方案变更与解读

中国实用外科杂志 2012 年9 月 第 32 卷 第 9期 专家论坛 文章编号：1005-2208（2012）09-0716-04 2012年NCCN指南结直肠癌新辅助及解救 化疗方案变更与解读 巴 一 【摘要】 2012年美国国家癌症综合网（National Compre- hensive Cancer Network，NCCN）指南中结直肠癌新辅助和 解救化疗方案出现了一些变更。由于在两项Ⅲ期随机对 照研究中西妥昔单抗无法在奥沙利铂化疗的基础上进一 步延长病人生存期，FOLFOX联合西妥昔单抗的方案被从 KRAS野生型晚期结直肠癌病人的解救化疗和非转化性新 辅助化疗中剔除。但在转化性新辅助化疗中，EGFR单抗 联合奥沙利铂为基础的化疗方案仍具有合理性。卡培他 滨联合贝伐珠单抗具有良好安全性增加为不能耐受高强 度化疗的进展期或转移性结直肠癌的一种初始治疗选 择。Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前同步放化疗首选卡培他滨或静脉 输注氟尿嘧啶联合放疗。3项研究结果明，在直肠癌新 辅助同步放化疗中卡培他滨或静脉输注 5-FU联合放疗为 目前首选方案，增加奥沙利铂并不能进一步增加近期疗 效。 【关键词】 结直肠癌；新辅助；化疗；放疗 中图分类号：R6 文献标志码：A Interpretations of the changes of colorectal cancer neo-adjurant and salvage chemotherapy regimen in 2012 version NCCN guideline BA Yi. Department of Gastrointestinal Oncology ，Tianjin Medical University Cancer Hospital，Tianjin300060，China Abstract Some changes have been made on the colorectal cancer neo-adjuvant and the salvage chemotherapy regimens in the 2012 version of NCCN guideline. The combination of FOLFOX with cetuximab was removed from the salvage regimens and non-conversional neo-adjuvant chemotherapy regimens for KRAS wild type advanced colorectal cancer patients, because two phase Ⅲ randomized control trials presented with negative results. However, there are still rationales for the combination of oxaliplatin based regimens with EGFR antibody in the conversional neo-adjuvant chemotherapy. The combination of capecitabine with bevacizumab is well tolerated, which is recommended as one of the initial treatment options for the patients who can’t tolerate intensive chemotherapy with advanced colorectal cancer. The concurrent chemoradiotherapy with capecitabine or infusional 5fluorouracil is recommended as the prior option for the patients with stageⅡ orⅢ rectal cancer. Capecitabine or infusional 5fluorouracil concurrent with radiotherapy is the prior neo-adjuvant regimen for the patients with rectal cancer, based on the results of three trials. Oxaliplatin can’t produce additional short term benefits. Keywords colorectal cancer; neo-adjuvant; chemotherapy; radiotherapy 结直肠癌是恶性实体肿瘤中研究发展最为迅猛的病种 之一，大量基础和临床研究的持续涌现推动了结直肠癌诊 疗的快速变更。变更速度最快的全球性指南—美国 国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南 1年内甚至可以出现 4次更新。2012 年的 NCCN指南中结直肠癌新辅助内科治疗方案和晚期结直肠 癌解救化疗方案则出现了明显的变更，这些变更将对目前 结直肠癌的临床实践带来巨大影响。 本文就2012年NCCN指南中出现的结直肠癌新辅助 内科治疗方案和晚期结直肠癌解救化疗方案的主要变更 作一浅析。 2012年NCCN指南中一个最重大的变更是在KRAS野 生型晚期结直肠癌病人的解救化疗和新辅助化疗中 FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶）联合西妥昔单抗的方案被 剔除。这一结果主要是由于近期COIN和NORDIC VII研 究［1-2］结果均提示西妥昔单抗不能在FOLFOX的基础上进 一步延长生存期。这两项随机对照研究相似，均设3 个组，并试图在一个研究中回答两个问题：化疗联合或不 联合西妥昔单抗是否有差异；持续化疗与间歇化疗有无差 异。文献［1］COIN研究中接受奥沙利铂联合5-FU或卡培 他滨持续化疗的初治晚期结直肠癌病人815例；另一组815 例病人使用相同持续化疗方案并联合西妥昔单抗。两组 病人其中KRAS野生型病人分别为367例和362例。结果 显示存两组总生存期无明显差异（17.9个月 vs. 17.0个月， P=0.67），两组无进展生存（progression free survival，PFS）均 作者单位：天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科，天津 300060 E-mail：dryiba@gmail.com ··716 ??? www.medlive.cn 中国实用外科杂志 2012年 9 月 第 32 卷 第 9期 为8.6个月。但加入西妥昔单抗后客观缓解获得明显提高 （57% vs. 64%，P=0.049）。文献［2］NORDIC VII研究中初治 晚期结直肠癌病人FLOX方案持续化疗组185例，FOLOX 方案联合西妥昔单抗持续化疗组194例。结果显示两组 PFS 分别为 8.3 个月和 7.9 个月，P=0.31，总生存（overall survival，OS）分别为19.7个月和20.4个月（P=0.67），客观缓 解率为49%和41%（P=0.15）。亚组分析野生型病人（303 例）生存和缓解率的差异同样无统计学意义。这两项研究 结果强烈提示奥沙利铂联合西妥昔单抗并不能延长生 存。因此，在最新的指南中奥沙利铂联合西妥昔单抗方案 被剔除。 这一变动引起了不少争议，争议的原因在于COIN研 究［1］的亚组分析结果并非完全阴性。亚组分析显示，联合 FOLFOX组相对于XELOX组获益稍大。在KRAS、BRAF、 NRAS均无突变的人群中，转移灶＜2个的病人亚组有OS （P=0.01）和PFS（P=0.04）获益。而全组的阴性结果可能是 由于减量化疗病人比例过大造成。研究中XELOX联合西 妥昔单抗病人严重腹泻发生率较高，导致20%病人被迫减 少了卡培他滨的剂量。因此，不少研究人员认为，卡培他 滨不是西妥昔单抗的理想配伍，而以持续静脉输注氟尿嘧 啶为基础的FOLFOX方案联合西妥昔单抗仍可能进一步延 长生存。目前一项国内多中心随机对照研究正在评价西 妥昔单抗联合FOLFOX对比FOLFOX有无增效，结果将对 争议做出更好判断。尽管仍存在一些争议，但NORDIC VII 研究并不存在化疗减量病人比例组间巨大差异的问题。 因此，西妥昔单抗无法在奥沙利铂的基础上进一步延长生 存的现象已清晰显现，提示奥沙利铂不是西妥昔单抗的良 好配伍。一些研究人员认为其机制可能是由于奥沙利铂 可以上调Src基因的活性，Src可以进一步激活EGFR通路， 干扰了西妥昔单抗的阻断效应［3］。 在最新的指南中，另一个EGFR单克隆抗体帕尼单抗 与奥沙利铂的联合方案并没有被剔除，其原因可能有两 个。其一，文献［4］研究结果支持两者的联合。研究中 1183 例结直肠癌病人随机 1 ∶ 1 分入 FOLFOX4 组或 FOLFOX4联合帕尼单抗组，60%病人为KRAS野生型。最 终在野生型病人帕尼单抗将无进展生存时间由8.0个月提 高到9.6个月（P=0.02），而客观缓解率提高了7%。另一个 原因可能是帕尼单抗开展的随机对照研究远少于西妥昔 单抗。不排除随着研究数目的增加和观察时间的延长，出 现与西妥昔单抗相似的阴性结果。因此对于帕尼单抗与 奥沙利铂的联合仍需保持谨慎。 尽管奥沙利铂与西妥昔单抗缺乏协同或相加效应的真 正分子机制仍不完全清楚，但对于临床实践而言更重要的 是某种现象和规律是否客观存在。目前客观存在的现象 包括西妥昔单抗无法在奥沙利铂化疗的基础上进一步延 长生存，但EGFR单抗仍可以将奥沙利铂为基础方案的客 观缓解率提高7%~8%［1-2，4］。Folprecht等［5］研究中FOLFOX 联合西妥昔单抗治疗结直肠癌肝转移病人R0切除率高达 38%。这些结果提示当以客观缓解率为目标时，西妥昔单 抗联合奥沙利铂仍有其合理性。 在临床实践中必需准确区分转化性新辅助化疗与非转 化性新辅助化疗。对于潜在可切除晚期结直肠癌应给予 转化性新辅助化疗。其目的之一是获得体内化疗药物敏 感性结果，并以此为依据决定术后的化疗药物和方案。其 次是通过新辅助化疗使瘤体缩小降期，并获得二期切除。 对于此类病人，为了提高“转化”效率，化疗应联合靶向药 物，FOLFOX联合EGFR单抗仍不失为合理的选择。而对 于无需“转化”即可切除的晚期结直肠癌，化疗最重要的目 的是获得体内药敏的证据。由于三项研究结果表明结直 肠癌术后辅助化疗联合靶向药物不能带来额外获益［6-8］，因 此，对于此类病人，新辅助化疗并不需要加上靶向药物。 除非病人同时伴有明显肿瘤相关症状或者疾病发展速度 很快，急需快速控制疾病。 需要进一步指出的是，目前尚无足够证据证实联合靶 向药物较单纯化疗能显著提高R0切除率。现有较高R0切 除率的研究入组存在人为提高R0切除率的缺陷。 Folprecht等［5］研究中FOLFOX联合西妥昔单抗R0切除率高 达38%，与FOLFIRI联合R0切除率达30%，KRAS野生型病 人联合西妥昔单抗后的R0切除率由32%提高到60%。但 是CELIM研究的关键入组标准为“有≥5个肝转移灶或肝 转移灶无法切除的结直肠癌病人”。此关键的入选标准中，“≥ 5个肝转移灶”纳入了较多可R0切除病人，无法真实反映 西妥昔单抗联合化疗的真实转化效率。Wong 等［9］和 Gruenberger等［10］的研究均存在相似的缺陷。入组标准的 混乱甚至导致了Gruenberger等的研究中化疗后R0切除率 大于实际客观缓解率的情况。因此，在决定新辅助化疗是 否联合靶向药物药物仍应非常谨慎，尤其在告知病人时不 能过分夸大靶向药物带来的R0切除率的增加。 2012年NCCN指南的另一项变更，卡培他滨联合或不 联合贝伐珠单抗增加为不能耐受高强度化疗的进展期或 转移性结直肠癌的一种初始治疗选择。贝伐珠单抗刚上 市时其不良反应一度让人担心，在身体耐受力较差的晚期 结直肠癌病人是否可以联合氟尿嘧啶类化疗存在较大争 议。随着在临床上应用渐广，人们已经认识到只要合理回 避一些具有特殊禁忌证病人，贝伐珠单抗仍具有较好的安 全性。文献［11］研究证实了贝伐珠单抗联合卡培他滨治 疗高龄晚期结直肠癌病人具有良好的疗效和耐受性。客 观缓解率34%，疾病控制率71%，无进展生存期和总生存期 分别为10.8和18个月。3~4级不良反应多与卡培他滨有 关，手足综合征发生率19%，腹泻发生率9%，与贝伐珠单抗 相关的深静脉血栓发生率7%。 直肠癌和结肠癌解剖学和生物学特征存在明显不同， 直肠癌术后存在较高的局部复发风险，而结肠癌主要以远 处转移为主。直肠癌辅助治疗的重要目的是控制局部复 发，因此放疗在直肠癌治疗中的价值较高。 与术后放疗相比，直肠癌术前同步放化疗理论上具有 ··717 ??? www.medlive.cn 中国实用外科杂志 2012 年9 月 第 32 卷 第 9期 众多的优点：术前肿瘤区域血供较好，利于放化疗；肿瘤缩 小后有利于提高保肛率，保留更多正常组织；可以避免小 肠受到放射性损伤；可以切除受到放射的大肠。德国的 CAO/ARO-94研究的结果证实，术前氟尿嘧啶联合放疗相 比术后同步放化疗，可以显著降低局部复发率（6% vs. 13%，P=0.006）、3~4级近期和远期毒性（27% vs. 40%，P= 0.001；14% vs. 24%，P=0.01)，明显提高保肛率（39% vs. 19%，P=0.004）［12］。T3以上或淋巴结阳性的直肠癌在行全 直肠系膜切除（TME）术前给予同步放化疗已经成为共识， 氟尿嘧啶是同步放化疗的基础药物。 虽然氟尿嘧啶是同步放化疗的基础化疗药已经得到公 认，但是同步放化疗的最佳化疗方案仍在不断的争论和探 索中。文献［13］INT0144研究将1917例Ⅱ-Ⅲ期直肠癌病 人随机分入三组，A组在放疗前后给予静脉推注5-FU，在 放疗同时持续静脉输注5-FU；B组持续静脉输注5-FU联 合放疗；C组静脉推注5-FU联合放疗。结果提示静脉输注 5-FU与静脉推注5-FU疗效无明显差异，但推注5-FU骨髓 抑制较明显。文献［14］NSABP R-04研究评价了Ⅱ~Ⅲ期 直肠癌术前同步放化疗不同方案的疗效。1608例病人随 机分入两组，一组给予持续静脉输注氟尿嘧啶联合放疗同 时加或不加奥沙利铂，另一组给予卡培他滨联合放疗加或 不加奥沙利铂。结果显示卡培他滨组和持续输注氟尿嘧 啶组主要研究终点病理完全缓解率、保肛率和降期率均相 似。文献［15］最新的一项研究再次比较了卡培他滨或 5-FU同步放化疗的疗效。401例Ⅱ或Ⅲ期直肠癌病人随 机接受了卡培他滨联步放疗或者持续静脉输注氟尿 嘧啶联合同步放疗。结果卡培他滨组淋巴结阴性率更高， 远处转移率更低。主要终点5年存活率卡培他滨不劣于氟 尿嘧啶（75.7% vs. 66.6%，P=0.0004），并且优效性检验也显 示了卡培他滨具有更优的趋势。卡培他滨的3年DFS显著 优于氟尿嘧啶（75.2% vs. 66.6%，P=0.034）。 正是基于上述研究结果，2012年NCCN指南将术前卡 培他滨联合放疗从2A类推荐改为1类推荐，并且与5-FU 推注/放疗相比，指南“首选”推荐。5-FU输注联合放疗和 卡培他滨联合放疗为1类推荐，并为“首选”推荐用于Ⅱ期 以及Ⅲ期直肠癌病人（之前仅限于Ⅲ期病人）。 转移性结直肠癌氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康已 经被证实优于单药氟尿嘧啶，但在直肠癌的辅助同步放化 疗中奥沙利铂能否在氟尿嘧啶的基础上带来进一步的获 益一直是探索的焦点。最新的三项研究结果提示，奥沙利 铂的加入并不能使氟尿嘧啶同步放化疗进一步增加近期 疗效。文献［16］STAR-01研究中747例T3~4或淋巴结阳 性的直肠癌病人随机接受静脉输注氟尿嘧啶同步放化疗 加或不加奥沙利铂方案治疗。结果使用奥沙利铂病人3~4 级不良反应发生率明显高于不加奥沙利铂病人（24% vs. 8%，P <0.001)。 两组的病理完全缓解（pCR）率均为16%。 N分期和T分期以及环周切缘阳性率均无明显差异。但加 上奥沙利铂的病人腹腔内转移比例更低（0.5% vs. 2.9%， P =0.014）。结果表明奥沙利铂联合氟尿嘧啶同步放化疗 近期疗效并不优于氟尿嘧啶同步放化疗，并且明显增加不 良反应。文献［17］ACCORD-12研究中598例直肠癌病人 随机接受同步放疗联合单药卡培他滨或Capox方案治疗。 与STAR-01研究相似，Capox方案大大增加了3~4级不良 反应（25% vs. 1%，P < 0.001），保肛率、pCR率与卡培他滨 单药无明显差别。仅仅降低了环周切缘阳性率（9.9% vs. 19.3%，P = 0.02）。该研究提示不应常规将奥沙利铂用于直 肠癌的新辅助同步放化疗。ACCORD-12的更新结果［18］显 示，Capox 方案和单药卡培他滨方案的 3 年总存活率 （88.3% vs. 87.6%）和无病存活率（73.7% vs. 68.3%）均无差 异。前述文献［14］NSABP R-04研究结果也证明在同步放 化疗中使用奥沙利铂病人的疗效并不优于不使用奥沙利 铂的病人（pCR 20.9% vs. 19.1%，保肛率 60.4% vs. 63.6%， 降期率19.2% vs. 23%），但3~4级毒性大于后者（15.4% vs. 6.6%，P < 0.0001）。 这3项研究结果表明，在直肠癌新辅助同步放化疗中 不应加上奥沙利铂，卡培他滨或静脉输注5-FU联合放疗 为目前首选推荐方案。值得注意的是，这些研究存在明显 的设计缺陷。加入奥沙利铂是为了强化化疗，而强化化疗 的真正目的和意义是控制远处转移，延长生存，并不能很 好的强化局部控制。但是这些研究并没有设定足够的术 后化疗，仅仅给予短疗程的术前强化化疗既不能改善局部 控制，更不能降低远处转移风险，难以达到提高生存的目 的。因此目前的以氟尿嘧啶类单药为基础的标准同步放 化疗方案是未被充分证明的标准。不仅如此，这些研究针 对的病人仅仅限于T3~4或淋巴结阳性直肠癌病人，而对于 原发灶T3~4/淋巴结阳性同时伴有可切除或潜在可切除肝 或肺转移的病人，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类同步放化疗仍 有其应用的价值。卡培他滨/氟尿嘧啶同步放化疗存在对 远处转移治疗强度不足的风险。 综上所述，在使用NCCN指南时应充分了解指南变更 的依据，洞悉其合理性和其中存在的不足。正确解读这些 变更才能在临床实践艺术中更好地平衡对规范的遵循和 治疗的个体化。 参 考 文 献 ［1］ Maughan TS,Adams RA,Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the ran- domised phase 3 MRC COIN trial［J］. Lancet, 2011,377(9783): 2103-2114. ［2］ Tveit K, Guren T, Glimelius B, et al. Randomized phase Ⅲ study of 5-fluorouracil/folinate/oxaliplatin given continuously or inter- mittently with or without cetuximab, as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: The NORDIC VII study (NCT00145314), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group［J］. J Clin Oncol, 2011,29(4s):365. ··718 ??? www.medlive.cn Administrator 高亮 Administrator 高亮 中国实用外科杂志 2012年 9 月 第 32 卷 第 9期 ［3］ Scott Kopetz. Targeting Src and Epidermal Growth Factor Re- ceptor in Colorectal Cancer: Rationale and Progress Into the Clinic［J］. Gastrointest Cancer Res, 2007,1(4s): 37-41. ［4］ Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase Ⅲ trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study［J］. J Clin Oncol, 2010,28 (31):4697-4705. ［5］ Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour re- sponse and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial［J］. Lancet Oncol, 2010,11(1):38-47. ［6］ Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, et al. Phase Ⅲ Trial As- sessing Bevacizumab in Stages Ⅱ and Ⅲ Carcinoma of the Co- lon: Results of NSABP Protocol C-08［J］. J Clin Oncol, 2011,29 (1):11-16. ［7］ Gramont AD, Van Cutsem E, Tabernero J, et al. AVANT: Re- sults from a randomized, three-arm multinational phase Ⅲ study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer ［J］. J Clin Oncol, 2011,29(4s):362. ［8］ Goldberg RM, Sargent DJ, Thibodeau SN, et al. Adjuvant mFOLFOX6 plus or minus cetuximab (Cmab) in patients (pts) with KRAS mutant (m) resected stage Ⅲ colon cancer (CC): NCCTG Intergroup Phase Ⅲ Trial N0147［J］. J Clin Oncol, 2010,28(15s):3508. ［9］ Wong R, Cunningham D, Barbachano Y, et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioper- ative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection［J］. Ann Oncol, 2011,22(9):2042-2048. ［10］ Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for pa- tients with potentially curable metastatic colorectal cancer［J］. J Clin Oncol, 2008,26(11):1830-1835. ［11］ Feliu J, Safont MJ, Salud A, et al. Capecitabine and bevacizum- ab as first-line treatment in elderly patients with metastatic colorectal cancer［J］. Br J Cancer, 2010,102(10):1468-1473. ［12］ Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer ［J］. N Engl J Med, 2004, 351(17):1731-1740. ［13］ Smalley SR, Benedetti JK, Williamson SK, et al. Phase Ⅲ trial of fluorouracil-based chemotherapy regimens plus radiotherapy in postoperative adjuvant rectal cancer: GI INT 0144［J］. J Clin Oncol, 2006,24(22):3542-3547. ［14］ Roh MS, Yothers GA, O'Connell MJ, et al. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-04［J］. J Clin Oncol, 2011,29(15s): 3503. ［15］ Hofheinz R, Wenz FK, Post S, et al. Capecitabine (Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)-based (neo)adjuvant chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced rectal cancer (LARC): Long-term results of a randomized, phase Ⅲ trial［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(15s): 3504. ［16］ Aschele C, Cionini L, Lonardi S, et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in lo- cally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase Ⅲ trial［J］. J Clin Oncol, 2011,29 (20):2773-2780. ［17］ Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally ad- vanced rectal cancer: results of the phase Ⅲ trial ACCORD 12/ 0405-Prodige 2［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(10): 1638-1644. ［18］ Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al. Clinical re- sults at 3 years of the ACCORD 12 randomized trial in rectal cancer［J］. J Clin Oncol, 2012,30(4s):389. （2012-06-22收稿） （上接715页） 参 考 文 献 ［1］ Steele SR, Varma MG, Melton GB et al. Practice Parameters for Anal Squamous Neoplasms［J］.Dis Colon Rectum,2012,55(7): 735-749. ［2］ Moriya Y, Sugihara K, Akasu T,et al. Importance of extended lymphadenectomy with lateral node dissection for advanced low- er rectal cancer［J］. World J Surg, 1997,21(7): 728-732. ［3］ Takahashi T, Ueno M, Azekura K,et al. Lateral node dissection and total mesorectal excision for rectal cancer［J］. Dis Colon Rectum, 2000, 43(suppl 10): 59-68. ［4］ Sugihara K, Kobayashi H, Kato T, et al. Indication and benefi t of pelvic sidewall dissection for rectal cancer［J］. Dis Colon Rec- tum, 2006,49(11):1663-1672. ［5］ Enker WE, Thaler HT, Cranor ML,et al. Total mesorectal exci- sion in the operative treatment of carcinoma of the rectum［J］. J Am Coll Surg, 1995,181(4): 335-346. ［6］ Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD,et al. Rectal cancer: the Basing- stoke experience of total mesorectal excision,1978-1997［J］. Arch Surg, 1998,133(8): 894-899. ［7］ Lopez-Kostner F, Lavery IC, Hool GR,et al. Total mesorectal ex- cision is not necessary for cancers of the upper rectum［J］. Sur- gery, 1998,124(4): 612-617. ［8］ Shin Fujita, Takayuki Akasu, Junki Mizusawa, et al.Postopera- tive morbidity and mortality after mesorectal excision with and without lateral lymph node dissection for clinical stage II or stage III lower rectal cancer (JCOG0212): results from a multi- centre, randomised controlled, non-inferiority trial［J］.Lancet Oncol, 2012,13(6): 616-621. （2012-07-03收稿） ··719 ??? www.medlive.cn