不对称合成反应（上）

有机纯岸 YOU．TI HUAXUE 1989，，，475~480 学术动态 不对称合成反应(上) 向 山 光昭 (日本东京大擘名誉教授) 1．合成控翻(Synthetic ContrO1) 1矗着研究成桌的积累，研究组全体人员的成长和有机合成化学整体水平的提高，在我的思维中有个想法渐渐 地 了根，选就是广范围地有目的地控糊反应的选择性，即提高反应的效率。我设想将来必定有一个对贪成反 应进行高度控制的时代，因而在利用有机硫化物的反应中，开始了这方面的研究工作。 ‘ 通常，有机反应的选择性是由于反应点，即官能团的反虚性的差别而产生的。那jl}．是否可烈不只是利用反 应性的差别，而是利用其他的因素来控制反应的方向呢?于是 。我们以合成硫 醚的反血为模型 ，开始了对反应控制的 研究。将反应性基本相同的二种氯代物(C1-A，C1-D)和乙二硫醇l蕨 钕短落设 f： I的砘耐生艟A ，A— D’D-D：兰种二硫醚?而在式1所示的二种氯代物的情况下，虽然，它们的l反应性基本相同，但通过遣当变更亚 甲基链 ，，l与 I,g的数字以谓整分子内可生成氧键的点、电荷转移相互作用村部分等、识别点与反应点之间的麾育， 我们发现，在三乙胺存在条件下，与二硫醇反血中的三种二硫醚的生成比例有很大 变化【k (式 ±)。当 氯 化 物 (zt cI瑚 I R‘l-m l}RJ：H)A与D的亚甲基数reg和忭的组台为2和 2、i和1、2和1时，有选择性地生 成对称=碗醚(S-~A和s—D)。而 reg=1，n=2时，非对称二硫醚(u A，D)的产率比统计概率值略大。若在这种条 件下，将 RJ改成氢、则非对称二硫醚的生成比还将增加。 O O CI CHef． NH NH_z —C】一A· cl—A + cI—D + HlsH ． CHtSH 2 EtlN CH：S—A CH~S--D 。CH - D 一 H s—A 、 lH|5 A_+ H (s-A) (U-A．D) (S-D) 在氯仿中，酰基脲衙生物是可形成强的分子问氢键的。若用如式3所示的这对分子间缔台力差的氯代|酰胺进 行相同反虚，生成物的比倒大约为统计值1：卫：1。这个事寰确证f分子闻缔者力在上述的二烷基化反应的控制中 所起的重要作用【I】。 ‘ 、 ． ／ ⋯ ’ — ’ 【1 、 — № 删 O CICI'J．-CNH CaN~*eH 2 cs， ” — N№ cIfH 『 (3) 甲基数目或改变离反应点较远韵识别点上的硝基的个数控制二烷基化反应的选择性的壳簖。 ， ’ · ⋯ Ct．-A+⋯ +s s<：+《+《 取 厶 口 回 糊 。 lz 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 47R 有 f 化 学 ． 。 i c i'／／． 1989荦 作为座右镑进行了研究。茌新的 晃颂域里 以往鹄各种亲身体验，变成了 璃识趣速 枣塾乒离心肆枣蒌举 我的构思是 。 J甩‘÷子内、，}子间 互洋嗣 转别是借助简单÷ 金属 台物产生的相互作用来进行反l壹控制a即 如果利用 j。! 也 物 二 托 · 囊 《铡约眨 底物z州缓j 的方碍和方向，并且使反应点接近成曲可能的话， 我们就可 } 离选择 地 ， 矗熵变I_=‘ =瓠均象件 l、j健反应岛效誊地进行 ，这就是有意识地进行台成控制。存这 个基奉揖念 j导下，我们 继续进行了 一系列有机岔成反应的卅羹研 ' 、1 Ⅲ。 j ；嗜铸 电 金 i ～ ；粤 ￥ 。 体 究诳 ， 们选择r 台成孕应 蛙-孕 1 堪是有 化学 瓴域辑枭如必 毫 南拳身枣 I 茜l设基困难的。簪个选择向只一个琢 最，我们 究ii 谚含氮化 物箱 盘在有机台成中耐一 角。时童瓤，毒 以龌 擘活硅的悼醇 面光学纯磨转牝或毫捧 型l锢晕妁{中转 尊代物- 鸥或聪 鼠屿， 1{ ；霉这个压 使蝎睁牢物_ 光学活性 仲醇 台成作擀 ■ 南 开始了 对称合 皆兽 一 I． ． ：；， ，． ． 。 1l ． ． 7 禺千萃而擘 穆合成反应 、一 ” 。 ，，一 _ ] 是缸 j 酾 鼋皤 ·醇 对利冶喊肇，剪非对 豫同的不对称还原和醛的不对称蜿基1=匕l二种声法 穗们蕾 、每鹎{E对稚 哳 譬 粤进{玎探订 ． r ． ．． _llr ．- --一 ． ． ．单然，旱萄许燕^辉舛：j 各乖 非对称酮的不对称还原的方藩，但它钰j的z对称产率不能令人满意 ： 藏 遗 藕斗较藉静骘器、并 品复鸡用手性源等优点的甩手性配俸修饰的氢牌 铝盼不对称迅丽剂嘏方精￡着手开戋 箍良曲千擘源嗥 龌 掌矗l两基本翘函是，台威r种有二个环站构躬． 并书和善化铝耀愿班卮 域藏体构 象可棼 固定的不对称还原剂。在开始 对 |『成达样R刁确i。。大范围的研宄时、截们的基本想法虽说毒舜箭鹄· 坦却成了 一 个极其蕈要朗工作上的假设。我们正醴想剥甩双晦配缸体束防止断锻成的手性还匾剜消旋化 基于这些想法， 我们合成r新的手母掰究 畸当 0 孳譬串 以制备新的还蛀剂反犀地章 _苯 酮的不对称还原的实验· 结果发现，在苯乙酮的不爵静还原中，由rs)一脯氨酸l衍生得到的光学活性二腰_斫修l碲的氢化铝锂络台物不对称产 率最高。特别是利用莅但6链上有苯基破 ! 6一二甲苯基的二胺为不对 称酥时 ，得到了极好 结果(式 5)。选使我们 在苯 乙酮的 对称还原壤域电 率先报道 了 导耍 具有 g5 以上 e．e．的 1-苯基 乙醇的结果 。 谚们认为这种高选簿进 千原嗣稿，兰膀和氢fI二铝锂生成曲 对称还原剂中 二个盖员环成顺式井环的非 常坚固的结构(式 6)。但是 个董 串I__4 一个{}r)由于被 二个环柜声而产生的位阻影响，反 应性很低 只有另外一 寸粤 骖鹕 辱觑 ．、 ⋯ 一 - 一 、 j _l { ⋯ H0 H Pht Ⅵ C-． c H| 。 s) R 萍墓 鸵 口．c ． tt 2，6一二甲苯基 95 e．e t 从这个不对称还原剂的结构着眼考察，我们可以说式 6中顺式并联 的二环 3．3．0]赓烷 嚼薛 不对第译爵审帮巨盯士盼关键的作用 ．我 豫 想这种手性二胺与醛反应，可以同样 出成 口 醉魍凑烷锋黜 争醛睦佬f台 批 因此，格氏试剂对 a一靛基醛胺附加成反应 有耳能 姒离l光学产事进而 将杈蒲昂酶甲醛承台物嗣手佳二胺制成的a一羰 基鹾胺与播 试荆反应} 用稀盐酸处理粗产物蹰，矗手性源后{得 到、了具有高光学纯度的 d一羟基醛 产物 (式。7)【-oj。 一F-- 是改变职代基， 成各种相光学活性的{l--轾基醛。试t哥仿效 上台成底物的，从烷基甲酰甲醛和 二胺音或戳肇醛胺化盘物，但溉能{导到居的产物 困此，我们考靡城己醛酸甲酯的半缩醛和手性 二 胺 得 到醛胺 后，将其与格式试：_f4反应。訇‘望得主l各种口一羟基醛胺。于是，获们就这个反虚的溶剂和添加剂等进行 丁 详 细探 、--蟊 帝彝噼妾： 珊奄．拙 - 帕 。五椎 H Y 0HC ／ 十 维普资讯 http://www.cqvip.com 靠5喇 对称台或反应(上) 竹 一 一 一 一 一 ， 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 讨 。结果发现 ，在氯化镁存在下． 一乙醋与四氯映喃的} 台藩剂中进行反应，可 上完全抑制副产物报醇的 生成，而只生成目的产物——Ⅱ-麟基醛胺；将所得到的手性。一羰基毫譬与格氏询剂 }雹婀 j 名光学r“。率台 成各种B 羟基醛 式8)。壬L这十夏啦 ‘，只要选择二种格 试剂的舔加顺序，曲可 l按预期刚绝对构型，话到二 个 光学并构的 a一羟基醛 显髌 ．这是一种÷分有用的 对称反艇【“】a H J ⋯ 9 r 警毒{ CHO R’／ 【 R 1 。R|J 呷 利用这个反应，可必按式 9和j 0 台成玉然耜 lI天然的橙毛虫的性引 是融 R ta1 f 8) 椰海洋产抗生素 l一卜Malyngolide【 坤 口姆格氏 止剂搀啦二 T‘熊氢 ．捌 ¨ r成n位笼手#啪 巷拿盘 一强基醛，这个方 法可用于(一卜exo-．-Brcvicom~n翰 列称皇 域(式 11)【 “ 0 、 一 。 ． M ， 0 r：}·P ￡ f 掣 ．罨 盔 J lI一 卜 {al 天然型．84％e．e． Rt=一(CI：I )3e(G虹 )耋 特 t }；1盘2 _-e · - 土) Etontal 非_^然型，10D％e． ． R 一 GH5 R j q H 。I[ H ； ⋯ e。 e，一 警 0~"-0Me O ～气 型＆： 妊 ， ：”’ 。“ ． 一 一 社 ； ¨世 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 i砸 荤 0 S- a nu t l， !’Mc-S ．， 带晓 ．， 一 · 一 。 ，故,oj 、 坠!10’、『一“ r ＼／、 、、／、。．， 眦 ；氯旃 唪 ；= 胺锂 ?c 一鼢 i’’， ’ ’- 一 一 { ～ o小H L日 。o一、’c!瞻 、 !! !全 !：竺! ” № HI - t，一n‘ 2I Mk-S f1 、Bn cH ⋯ (1。) ]lll l0H 、． ／ 人 OH 6O ‘ 一 在以上反应的历程中 有二个选择性反碰 首先作为底物的 口一靛基醛 胺 有 生成两种立体异构体的可能 ，但由于 立体上的有利因素而只生成了酰基 处于 咖 的异构体。：呵对于后面格氏试剂的加成反应结果的最 合理的 解 释 是 按 式 l2的 ． Cram环状模型 l， 趴位阻较小的氢原子 懈对_强 基进行进攻。 将格氏试剂换成乙酸酯的金属烯酵盐进行相蔚反应，可以得到光学活砬 韵 (I2) 甲酶．B一羟基 羧酸酯。特别是 用Reformatsky试剂作为金属烯醇盐时 ，e．e．值可以接近 90 】。 紧接着，錾们开始甬由富马醛酸甲酯与不对称二胺台成的醛胺同格氏试剂的不对称． 蚶单d反应的试探。反 应正如预想的那样搏选择性地进行，以高} 光学产率得到了相应的加成产物3一取代琥珀醛酸申幽(式13)【 ’】。 一 一 —☆ 面■‘ 帐 簟 ，，3，‘t．‘ I3) + ● 0 ¨ 一 。 =呈l一 ． 维普资讯 http://www.cqvip.com 寨 s期 不对称合成反应(上 至此我们确证了可以将缩醛胺作为亲电试剂同格氏试剂警孝攘遗帮孝彳亍高选择哇的 替加廖厦靡·接下来， 我们进行了反过米把醛胺衍生物做为亲核试剂的反应研摩。若将 澳代苹甲醛和手性二胺台成蜘绾醛酸强 北 届 其啭略l环上的氮与锂之间将形成配位键。嗣为这晕 种构型比较固定的亲核讳剂，可 预想它争醛，特剐是 原来被认为难以进行对映面区别的脂肪醛的反应，也有可能得到高晦不对称产率 通过=反应睁实验 ，．聃 舔 期的那样，我们合成了高光学纯度的羟基内酯(式 14)【川。 1， ¨BuCH0 'H 0 ^t 粕 ％ B (14) 通过有效地利用二个顺武并联五员环的立体化学方面自由度 的化合物，井有效利用它与杂原子与金属试剂 之间的相互怍用，我们实现了高效率的 音戚控制 这 假设。我们设计了各种手性醛胺衍生物，并成功地开发了 高选择性的不对称合成反直。我们以这些结果为墓乱， 运 迪过金属的 形成了可向各方开展的不对称台成反碰曲体系。 3．用手性的二璇肆牦 体的不对称合成反应 另一个光学活性仲醇商备戚法 是有机金属试剂对醛的 对莉 加成 配位键或氢键而形成的环状反应中间体， 一 一 ． 、 一 一 、 ， 。 当时还发有 成功的文献报道 ，在这种方皓中，由于难于 中心金属与 对称修饰剖 蒜价键键 台，与不对豫话原相比，一般光学产率相低。然而，我们设想，用手性二胺或同样从 ’ l ， ： (s)一脯氨酸衍生得到的二胺醇为配体，可与有机金属试剂配位，形成有四个五员环曲 坚固结构的络合物，则可望提高反直的选择性。 我们 以40 e． 宣温下呈 予提高选 率 (95 得到的产 p～CIlO “㈣ ’ c < t ． n 太 · (15) (16) ∞ 。 一 中高 尉 帅篓 袖 裁地 牌 瑟 甲_- 属一 锂 静孤 歃～∞ 基 发得 鳓～拍 丁⋯种以睥备一 ℃鸭 ．．应 赫 醇一下东罐 龇峨 打唪 一麓 佳盈的。。扮 维普资讯 http://www.cqvip.com 插 有 钆 化 学 I驰 罐 我们还舷 醴南卦生船’ 甲 塞硫醚、雄亚硝甚二审胺、 一甲基硫代噻哇嘛的锂化畅，蔷谶了宥光学活 盎 砾 氧 鞫、艘醇釉酮氢睦 E外、--席艺囊街生物曲锺盎 袁了膏光学 蛙 的殃酵仡营锄‘舟1_)f t 。 凑毋照各 蒲性T_ 内 韵前体．可 高产率转化成旗苔隆酸、燕豢曲菌素的旨成年间椿I z|J。r此 钰赣 J 矗son等用于搬 磺 煮曲 对称叠台成f封】。 一 ’’ 。 、、h ； 。 ： ： - ． I s_‘·CLi 0H OH 蝴 ¨j一论述了从(爵卜脯氨艘衍 得刿n。光学活铝 二腔或二胺醣’ 划称古威T 的担厝。虽然，这些反 是可”』 &手性 陶 ．怛仍需要化学理 e鞋能手1_i-i~-：。 一琦 面，q ．偿化反应是【 量的手眭 奇成太量光学活性 物的 卧高效率的不封融：台威 法。但是．它内开发十 困艰，j时只有手性铑络台物阼催化剂进行氨基酸 对嗣：台 E埠少数几个离选择 、对称反 子【 。根据以}E的墨验，我们选择手性吡咯衍生物作为碱 ．催化剂进 玎硫酵对n，8一不饱和臻基 抒台物R 1Michael加成瓦斑 ，试探开发有效的不对称碱性催化剂的可能性 虽然用 (s)一 脯氨酸衍生物作储 剂 反应没能得到项期的结 果．怛是 ．我们是理存吡略环上有羟基的氯 基 酸L一4一羟基脯氨 酿衍生晡借 手性胺醇是芳香族硫醇两环状烯酮的 对髂加成反应的优良偌 f七l剂(式 18) j。 ． 、 d ～／ 。 反应j 0的c5) } 叔丁基葶硫墓环已酮， 体。找们蛊鞋行了之的官能圃转化厦应的 宄。 的二 陶}对映并构体(式 19)f。，】。 ． 时 e ． 通过重结晶日啊 碍到光学纯的产物。芭是能广泛使席的台成中闻 例如，选择通当的还 卉j可 分别有选择坎地得封环己醇衍生物 ’ 、 - (待续) 、 、 裘毂译 亨札拿蔓反应 向山光昭蕊 东亲化学同人袜式会杜， ‘ 第 l1章 吴厚铬校 ： 3 P ～ ^ l 1} 一 _ ．。 维普资讯 http://www.cqvip.com