03子宫颈上皮内瘤样病变

03子宫颈上皮内瘤样病变 子宫颈上皮内瘤样病变 【概述】 子宫颈上皮内瘤样病变(CIN)包括子宫颈不典型增生及子宫颈原位癌(ClS)，为一组癌前病变的统称。1953年Broder首先提出了这一名称以描述浸润前期宫颈癌的鳞状上皮的变化。此后Reagen进一步描述了宫颈不典型增生与宫颈原位癌性质的一致性和病变程度之差异。1967年Richart将这二种病变归类于癌前病变。子宫颈上皮内瘤样病变与宫颈癌一样，它的发生起源于宫颈外口、移行带的鳞柱交界处或宫颈管内膜表面，有时在宫颈腺体表面也可以见到。子宫颈不典型增生以往有多种不同名称，1975年由世界卫生组织统一规定命名。1967年Richart将这一组病变归类于癌前病变，并根据细胞异常的程度不同将CIN分为3级:CIN I级是指子宫颈轻度不典型增生，CIN?是指子宫颈中度不典型增生，CIN?子宫颈重度不典型增生和(或)子宫颈原位癌。宫颈原位癌是指宫颈不典型增生累及鳞状上皮全层，但未突破基底膜，未侵犯间质，癌变局限在鳞状上皮层内。以往对此病有多种不同的名称，1967年第二次国际细胞学会议统一名称为子宫颈原位癌。Richart认为子宫颈不典型增生和子宫颈原位癌属于同一个上皮变化谱，两者有连续的关系。 【病因】 1.人类乳头状瘤病毒感染 近年来随着人类乳头状瘤病毒(HPV)感染与下生殖道关系研究的不断深入，发现HPV感染与子宫颈癌前病变的发生有着一定的关联。HPV感染作为一种特殊类型的性传播疾病是子宫颈上皮内瘤样病变发生的病因。分子生物学及流行病学研究表明人类乳头状瘤病毒有致癌性。HPV根据其致癌性不同可分为不同类型: HPVl6、18、45、56为高危型，HPV31、33、35等11种为中危型，HPV6、11、26等8种为低危型。 CIN I及亚临床HPV感染常为HPV6、11型，CINIII80,为HPVl6型感染。子宫颈重度不典型增生其细胞内染色体常伴有 HPV基因的整合，从而启动E1、E2基因，导致病毒基因在宫颈上皮内的表达，其后E6、E7基因编码合成多功能蛋白从而干扰细胞生长，在16、18型高危的HPV感染者起着重要的细胞癌变作用。高危型 HPVE6蛋白可与肿瘤抑制基因p53结合，导致p53降解，E7基因产物是一种核磷酸蛋白与肿瘤抑制基因retinoblastoma基因(PRb)产物结合导致其功能灭活，从而影响其抑制细胞生长的作用。 2.其他因素 ?吸烟:吸烟与宫颈上皮内瘤样病变的发生有一定关系，其降解物尼古丁与致肺癌类似的宫颈刺激性，在宫颈上皮内瘤样病变的发生中起重要作用。?微生物感染:淋菌，单纯疱疹病毒(HSV)，滴虫感染可增加对HPV的易感性，从而与宫颈上皮内瘤样病变的发生有关。?内源性与外源性免疫缺陷:免疫缺陷病毒的感染可致CIN的发生增加。如Hodgkin病、白血病、胶原性血管病与HPV感染性疾病发生有关。 【病理】 1.子宫颈上皮不典型增生 子宫颈上皮不典型增生在性质上已不同于正常细胞，为良性上皮向癌前方向发展的一个过渡阶段。其镜下基本特征既有异型性又保持分化能力，一部分上皮仍保持正常的分层结构，基底膜完整。病变部位见底层细胞增生活跃，从1,2层增生至多层，甚至占据上皮大部分，细胞排列紊乱，细胞分化不良，细胞核增大，深染，大小形态不一，染色质粗大，排列不均，有丝分裂增加。根据细胞形态和所累及整个上皮层的范围分为轻、中、重度或I、?、?级不典型增生。?轻度不典型增生:细胞异常增生，局限于上皮层的下1/3，细胞异型性轻，仍保持细胞极性，排列稍紊乱，显示良性行为的上皮病变。?中度不典型增生:细胞异型性较明显，异常增生局限于上皮层的下2/3以内，排列紊乱。?重度不典型增生:细胞异常增生几乎达上皮全层，仅残留极少正常上皮，细胞异型性显著，极性几乎消失，具有显著的恶性行为。 不典型增生有三种转归:消退或逆转、不变、癌变。各级CIN均有发展为原位癌、浸润癌的倾向，程度越重，发展为浸润癌的几率越高。轻度不典型增生极大多数可经治疗后消退。 重度CIN发展为癌的可能性明显多于轻—中度者。此外，不典型增生常与原位癌或浸润癌并存。 2.原位癌 子宫颈原位癌是指上皮全层被异常的细胞所替代，上皮层次消失，细胞失去极性，但基底膜保持完整，病变局限于上皮内，无间质浸润。原位癌多数发生在鳞柱上皮交界处和移行带处，且宫颈前唇较宫颈后唇稍多。原位癌细胞排列紊乱，无极性，核、浆比例大，核异型，大小不一，核分裂象较多见，基底膜完整。 原位癌累及腺体:异型细胞可沿宫颈腺体开口进入移行带区如宫颈腺体，致使腺体原有的柱状上皮为多层异型鳞状细胞替代，但腺体的基底膜保持完整，无浸润。其形态学特征为:?完全保持腺体的轮廓;?癌灶边缘整齐;?癌灶内无角化倾向。 从原位癌发展到浸润癌有一个较缓慢的过程，甚至需要几年或十几年的时间，多数在一局部基底膜处突破而浸润到间质。 【临床表现】 子宫颈上皮内瘤样病变可发生于任何年龄，从15,80岁均可见到。子宫颈原位癌的平均年龄为35,42岁，近年来有年轻化的趋势，平均年龄为20,30岁。 1.病史 CIN患者缺乏特异的临床表现，一般无症状出现，或有宫颈炎的症状如白带增多，少数患者可出现白带带血或接触性出血。 2.体征 CIN患者也无特异的体征。妇科检查外观可见正常宫颈或轻度—中度糜烂，有时见红色斑或白色斑，前者为正常移行带或其前的柱状上皮，白斑是由于角化或过度角化所致。一般无接触性出血。 【诊断】 CIN的诊断主要为病理诊断，辅以其他方法的检查以定位异常细胞。 1.子宫颈脱落细胞学检查 这是有效的首选鉴别子宫颈上皮异常的一种主要方法。在收集标本前应告之病人禁阴道冲洗及禁用阴道棉塞、阴道内用药48小时。阴道细胞学检查采用Papanicolas方法。涂片结果分为5级:I级:为正常的阴道细胞涂片。?级:细胞核普遍增生，淡染或有双核，有时染色质较多，有少许不典型细胞，属良性，多见于炎症病例。?级:可疑癌，细胞核增生，核型可以不规则或有双核，染色深，此种改变称“核异质”。多见于不典型增生病例。?级:高度可疑癌，细胞具有恶性变化，核大，深染，核型不规则，核染色质颗粒粗，分布不均，胞浆少，在涂片中癌细胞量少可能为原位癌。 V级:具有典型癌细胞的特征，量多，大多为浸润癌。1988年美国制定的TBS命名系统，已被国际抗癌协会正式采用。我国也已正在各地开始启用并逐步推广。 2.子宫颈异常上皮起源的定位及确定病变的范围 有三种液体可用于阴道镜检查的定位以确定子宫颈涂片异常细胞的部位。?生理盐水:先用生理盐水去除宫颈表面的粘液和碎片，湿润宫颈，继而用阴道镜进行检查。可表现为过度角化、不典型血管。?3,,5,醋酸溶液:用棉签或喷雾方法将3,,5,的醋酸溶液涂于宫颈表面至少30秒至醋酸反应出现，继而用阴道镜检查，可发现白色上皮和异常血管类型，从而反应了潜在的血管紊乱。?碘溶液试验:又称为Schiller试验。是将碘溶液涂在宫颈上观察其染色的部位。正常子宫颈鳞状上皮含糖原，糖原与碘混合后产生深赤褐色或深棕色，不染色为阳性。宫颈炎、宫颈癌前病变及宫颈癌的鳞状上皮缺乏糖原或不含糖原，涂碘后不染色，有助于定位异常上皮。主要识别病变的危险，以便确定该组织检查取材的部位。 子宫颈异常部位确定后应确定其外周及远端的边界。通过上述溶液的应用，阴道镜下通常可识别其病变下极，但偶尔病变可延伸至阴道穹窿。病灶的上缘可用阴道镜观察其鳞柱交界处。 3.阴道镜检查及阴道镜引导下的活检 (1)阴道镜检查 阴道镜检查是一种简单而有效的诊断子宫颈有无病变的方法，肉眼不能看出的异常上皮及异常毛细血管，通过阴道镜检查可清楚的看到。阴道镜下异常上皮的特征包括:?细胞和细胞核密度的增加。?鳞状上皮轮廓不规则，并伴有特殊的血管变化，表 现为点状或镶嵌。前者是由于上皮内扭曲或弯曲的毛细血管斜行达表面，后者是由于血管扩张，排列成蜂窝状，内上皮岛分开而成。?白色上皮是CIN的第一特征，在上皮表面有一层厚的角化蛋白。阴道镜检查能进一步帮助发现病变部位，从而指导宫颈部位正确活检，而不能区别原位癌与不典型增生。阴道镜检查结果正确与否与是否全面观察到移行带有关。 (2)阴道镜引导下宫颈活检 子宫颈活检是诊断CIN最可靠的方法，在阴道镜引导下对可疑部位行多点活检是明确CIN诊断的最好方法，取下的活检组织应有足够深度，包括鳞状上皮并有足量的间质组织，最好能取到其周围组织。 4.子宫颈搔刮术 阴道镜检查时如不能完全看到鳞柱交界处或颈管内可疑病灶时，须同时行子宫颈管搔刮术。用细小的刮匙伸入子宫颈管全面搔刮1,2周取得组织，送病理检查。子宫颈管搔刮术主要用以确定子宫颈管内有无病变或病灶是否累及子宫颈管。子宫颈活检与子宫颈搔刮术同时进行，可以早期发现CIN并确定病变程度。 【治疗】 子宫颈CIN的治疗包括物理治疗和手术治疗。物理治疗的方法有冷冻治疗、二氧化碳激光治疗、电熨和电凝治疗、套圈透热切除。手术治疗包括宫颈锥切和全子宫切除术。但对宫颈上皮内瘤样病变的微小病灶(SPI)和CIN是否需治疗仍有争议。有些认为不需特殊治疗，可随访观察，因为低的 HPV感染而致的阴道镜下所见的轻度病灶，其恶变的机会较小。有些认为应进行治疗，因为少部分CIN I为高危型HPV感染，其有赘生性趋向。 CIN保守治疗的原则为:?阴道镜下无浸润癌的征象。?无浸润癌的细胞和组织学变化。?阴道镜下完全见到鳞柱交界处。?宫颈活检及颈管搔刮术组织学证实为CIN。 1.物理治疗 (1)冷冻治疗 冷冻治疗是一种简单、方便、价廉的相对有效的治疗CIN的方法，由于其无痛可为病人所耐受。1968年首次应用此方法。通过应用冷冻宫颈局部组织，组织受冻而损伤、坏死脱落、破坏移行带上皮，常用的冷冻剂为液氮，使局部温度降至,196?。冷冻治疗时需给予宫颈局部一定的压力。冷冻探头应覆盖全部病灶，第二次冷冻应在第一次冷冻复温后，复温4,5分钟，再复冻第二次。冷冻后应禁止性生活二周，适量服用抗生素，冷冻后4,6个月复查防癌涂片，治疗6个月后仍为阳性，则应再次进行检查和治疗。冷冻治疗CIN的疗效报道不一，可能与手术者的经验有关。治愈率随病变程度不同而不同，并随病变程度的增加而降低。I期的治愈率可达70,,90,，而?级者仅达50,。原位癌则更低。有人认为CIN?不宜于冷冻治疗。病灶较大或累及颈管腺体时失败率也较高。 (2)二氧化碳激光汽化 利用二氧化碳激光将宫颈上的病灶全部汽化以破坏移行带处的病变或二氧化碳激光锥切术。其治疗原则如下:?选择合适的定向释放系统使之有效的控制激光束;?进行中或术前冷却组织可减少局部组织的热损害;?手术前需对治疗边界进行正确定位以提高成功率;?精确控制治疗深度，激光治疗深度达7,10cm时治愈率达95,;?控制手术中疼痛和出血。可用1,利多卡因宫颈局部注射以减少术中疼痛。术中常伴有出血，可用棉球加压止血或激光止血;?治疗后应禁止性生活直至宫颈上皮完全愈合;?对宫颈管内病灶可行激光锥切;?术前必须有明确的组织学诊断;二氧化碳激光对CIN的治愈率各家报道不一，差异较大，如病灶边界可见，治愈率可达90,，如病灶位于宫颈管内则治愈率下降达75,。 (3)Loop电凝手术切除 1990年开始应用此方法，其既可切除病灶又可保留组织进行完整的病灶组织学检查。其治疗原则如下:?须完全暴露宫颈;?术前阴道镜检查以确定病变范围和移行带;?可用1,,2,利多卡因行宫旁阻滞麻醉;?不同大小的套圈需使用不同功率的电切发射器;?术后禁性生活、阴道棉塞、阴道冲洗3周，禁体力话动40天，以减少继发性出血的危险。 此方法手术并发症少，治愈率高，术后出血的发生仅2,,5,，手术后感染少见，颈管狭窄少见，治愈率可达95,。手术方法较二氧化碳激光具有更大的优点，快速、简单， 可为病人所接受，可送完整的组织学检查，从而增加对可疑癌的发现率。 2.手术治疗 包括传统的宫颈锥切术和全子宫切除术。 (1)宫颈锥切术 宫颈锥切术是将宫颈阴道部及宫颈管作锥状切除。宫颈外口部分作为圆锥的底面。此方法既具有诊断价值又具有治疗作用，是一种传统的治疗CIN的方法。 宫颈锥切的指征如下:?阴道镜检查看不见全部异常的上皮。?移行带不能完全暴露。?阴道涂片结果与阴道镜下定位活检结果不相符合。 宫颈锥切时应注意以下几点:?术前应避免过多的冲洗阴道以免损伤和破坏上皮。?应用冷刀作锥切。?锥切范围应包括阴道镜下确定的异常上皮部位及颈管搔刮内的异常上皮。?术前须扩张子宫颈并作颈管搔刮术。?术后需缝合伤口及止血。?所得标本送病理学检查。 宫颈锥切治疗CIN的疗效与全子宫切除相同。 (2)全子宫切除术 此方法可用于治疗CIN?，但较少应用。有下列指征时需作全子宫切除:?患有其他妇科疾病，这是最常见的适应证。?宫颈锥切标本边缘有原位癌。?绝经后妇女子宫小，防癌涂片阳性，诊断性宫颈锥切困难时。?患者不愿或不能随访以及患者不愿行保守治疗者。 子宫切除可经阴道或经腹进行。