年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增生保留生育功能的Ⅱ期临床研究（可编辑）

年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增生保留生育功能的Ⅱ期临床研究（可编辑） 年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增 生保留生育功能的?期临床研究 《 中国癌症杂志》2012年第22卷第6期 424 CHINA ONCOLOGY 2012 Vol.22 No.6 王华英,主任医师,教授,博士生导师。现任复旦大学附 属肿瘤医院妇瘤科副主任。担任中国抗癌协会妇科专业委 员会委员,上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委 员,上海女医师协会复旦大学附属肿瘤医院负责人,上海 市妇女病防治委员会委员。担任《中国癌症杂志》编委, 《中华妇产科杂志》、International Journal of Gynecologic Cancer等杂志审稿人。已主持完成“子宫颈癌根治术中的 淋巴显影和前哨淋巴结识别”、“多学科综合治疗浸润性 宫颈癌的临床和基础研究”、“子宫内膜癌相关基因在分 子分型和治疗决策中的应用研究”等多个省部级课题。其 中“子宫颈癌根治术中的淋巴显影和前哨淋巴结的识别” 获上海市卫生局临床科技成果奖;“多学科综合治疗浸润性宫颈癌的临床和 基础研 究”获上海市科技进步三等奖。在国内外核心期刊以及SCI收录杂志发表论 文40余篇。 年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或 子宫内膜不典型增生保留生育功能的 ?期临床研究 ? ? 单波儿 任玉兰 孙建民 涂小予 蒋朝霞 居杏珠 臧荣余 王华英 ? ? 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科, 病理科, 放射诊断科, 复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032 [摘要] 背景与目的:早期子宫内膜癌保留生育功能的治疗是妇瘤科医生面临的一个挑战。本研究旨在 评估醋酸甲地孕酮治疗早期高分化子宫内膜样腺癌和或子宫内膜复杂性不典型增生过长的可行性、安全性。 方法:本研究为一项单臂、开放性、前瞻性研究。研究对象为40岁以下高分化子宫内膜样腺癌和或子宫内膜 不典型增生过长且有强烈保留生育功能愿望的初治患者。治疗前清除子宫内膜全部病灶并排除子宫外转移;所 有患者激素受体阳性表达。口服醋酸甲地孕酮160 mg/d,每12周进行1次疗效评估;无效者改行手术治疗,完 全缓解者巩固1个疗程后进入随访阶段。结果:2006年至今共20例患者纳入本研究,其中14例为子宫内膜癌, 6例为子宫内膜不典型增生;治疗24周2个疗程后共计17例85.0%患者完全缓解,无严重不良事件发生。初 次治疗结束后中位随访26个月9~60个月,所有患者均存活。4例患者在治 疗结束后10~24个月复发,1例患 者再次行孕激素治疗后缓解,另外3例患者接受手术治疗。6例妊娠的 患者中2例自然受孕,其中1例患者已 经顺产一健康女婴。结论:醋酸甲地孕酮治疗早期高分化子宫内膜样腺癌和 或子宫内膜不典型增生安全、可 行、有效;但是治疗后复发率较高,所有保守治疗者需要密切随访。 [关键词] 子宫内膜癌;子宫内膜不典型增生;保守治疗 DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2012.06.005 中图分类号:R737.33 文献标志码:A 文章编 号:1007-3639201206-0424-06 A phase ? study of fertility-sparing treatment with megestrol acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young womenSHAN Bo-er, REN Yu-lan, SUN Jian-min, TU Xiao-yu, JIANG Zhao-xia, JU Xing-zhu, ZANG Rong-yu, WANG Hua-ying Department of Gynecologic Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai 通信作者:王华英 E-mail:huaying_wang@yahoo 万方数据2012年第22卷第6期 425 《 中国癌症杂志》 Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China Correspondence to:WANG Hua-ying E-mail:huaying_wang@yahoo Abstract Background and purpose Endometrial cancer in young and especially null gravid women is [ ] : a challenging problem with increasing frequency for women delaying their plans for pregnancy. The study aimed to assess the efficacy of fertility-sparing treatment using megestrol acetate for well-differentiated endometrioid carcinoma EC and atypical endometrial hyperplasia AH in young women. Methods:This prospective study was carried out in Fudan University Shanghai Cancer Center since 2006. Patients with well-differentiated EC, positive progesterone receptor, no myometrial invasion, no cervical involvement, no node metastasis and no ovarian mass or AH younger than 40 years of age were enrolled. All patients were given a daily oral dose of 160 mg of megestrol acetate. Histologic change of endometrial tissue was assessed every 12 weeks, another 12 weeks of megestrol acetate was recommended for patients with complete response. Definitive surgery was provided for patients with persistent disease, recurrent disease or progressive disease. The primary end point was no pathologic complete response rate. Toxicity and pregnancy rate were secondary end pointsResults:Twenty patients, including 14 EC and 6 AH, were enrolled, and complete response was found in 17 patients 85.0% 24 weeks later. No irreversible severe toxicities were observedWith a median follow-up of 26 months range 9-60 months, 4 patients recurred between 9 to 24 months, and 3 patients underwent definitive surgery. Six patients attempted to conceive and two of them conceived spontaneously and delivered a healthy babyConclusion:The feasibility, efficacy and safety of fertility-sparing treatment with megestrol acetate for EC and AH were proven by this single institution prospective trial. Even in responders, however, close follow-up is required because of the substantial high rate of recurrence. Key words Endometrtial cancer; Atypical endometrial hyperplasia; Fertility-sparing treatment [ ] 子宫内膜癌是最常见的女性生殖道恶性 膜不典型增生或早期高分化子宫 内膜样腺癌的 [7-13] 肿瘤之一,多见于绝经后女性,其中绝经前 可行性 。 女性占20%~25%,而40岁以下的女性占3%~ 但是这部分患者的治疗现在尚 未形成规 [1-4] 14% 。早期子宫内膜癌的标准治疗方式为 范,治疗前评估筛选、孕激素合适的治疗剂 分期手术全子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫 量、疗程、疗效评估时间以及评估方法、妊娠 +腹主动脉旁淋巴结清扫+腹腔洗液/腹水细 时机、随访等均尚未达成共识。本研究为 胞学检查,虽然疗效显著IaG1子宫内膜样腺 一项单臂、开放性、前瞻性研究,旨在评估醋 癌术后5年生存率可达93.4%,但是这些患者 酸甲地孕酮160 mg/d治疗早期高分化子宫内膜 同时永久丧失了生育功能。年轻子宫内膜癌患 样腺癌和或子宫内膜复杂性不典型增生过长的 者经常伴有肥胖、多囊卵巢综合征、无排卵月 可行性、安全性,并进一步探讨合适的受试者 经周期、不孕等高雌激素暴露背景,病灶多表 筛选、疗效评估以及随访方案。 现为局灶性、高分化、无或仅有浅肌层浸润, 1 资料和方法 孕激素受体通常为阳性,这为孕激素治疗提供 可能。 1.1 临床资料 早在上个世纪60年代就有孕激素治疗晚 本研究的对象为复旦大学附属肿瘤医院自 [5] 期或转移性子宫内膜癌的报道 ,此后不断 2006年1月至今收治的40岁以下经病理诊断证实 有孕激素治疗高分化子宫内膜样腺癌和或子 为高分化子宫内膜样腺癌和或子宫内膜复杂性 宫内膜不典型增生的病例报道以及回顾性分 不典型增生,且有强烈保留生育功能愿望并签 [6-7] 析 ,这些研究结果表明,对于尚未生育而 署知情同意书的初治患者。本课题经复旦大学 要求保留生育功能的年轻子宫内膜癌患者,孕 附属肿瘤医院伦理委员会批准,计划入组20例 激素治疗可能是有效且安全的。近年来的6项前 患者。 瞻性研究结果进一步肯定了孕激素治疗子宫内 20例患者的中位年龄30岁20~36岁,中 万方数据426 单波儿,等. 年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不 典型增生保留生育功能的?期临床研究 位体重指数为23.2BMI:17.4~37.9;8例患者 史询问特别是服药期间有无阴 道出血、体格检 未婚或离异,另12例患者已婚;1例患者已经生 查,复查血常规、肝肾功能、血清CA125,B超 育,另19例患者均未曾孕育,其中6例30%患 监测子宫内膜厚度。在治疗的第12周和24周, 者有不孕症病史;1例患者有糖尿病史;5例患 再次行盆腹腔增强MRI检查以及宫腔镜检查+刮 者有多囊卵巢综合征病史。14 例患者宫腔镜下 宫+/-病灶切除术。刮出组织行病理检查明确 清宫术病理证实为高分化子宫内膜样腺癌,其 有无子宫内膜癌或不典型增生组织及是否存在 中5例合并子宫内膜不典型增生过长;另6例患 蜕膜样变。肿瘤评估结果定义:手术标本中无 者宫腔镜下清宫术病理证实为子宫内膜不典型 癌组织或不典型增生过长组织残留为CR;残留 增生。 增生过长内膜,无不典型细胞残留为PR;组织 1.2 治疗前评估 病理学和治疗前相同为SD;不典型增生过长患 治疗前2周内行盆腹腔MRI排除肌层浸润、 者出现子宫内膜癌病灶或高分化内膜癌患者出 宫颈受累以及子宫外转移;行血清CA125水平 现中低分化肿瘤病灶或影像学检查提示出现子 检测并排除血清CA12520 Um/L的患者;未行宫 宫肌层浸润或子宫外转移灶为PD。 腔镜检查患者治疗前行麻醉下宫腔镜检查,明 1.5 治疗后评估以及随访 确有无残留肿瘤以及病灶位置、大小以利于后 治疗结束后每隔3个月随访1次,进行妇科 期评估,并尽可能清除残留病灶;清宫刮出组 检查、血液学检查以及盆腹腔影像学检查MRI 织由本院2位妇科肿瘤病理专家诊断明确并排除 或B超评估子宫内膜情况,每3~6个月进行1次 淋巴血管间隙浸润患者;免疫组化检测受试者 刮宫病理提示阴性直至妊娠,妊娠后行根治性 肿瘤组织雌孕激素受体表达并排除孕激素受体 手术。对于治疗后CR而暂时无生育愿望的患者 阴性患者;排除有其他肿瘤病史皮肤基底细胞 以及妊娠后拒绝手术治疗的患者,行口服短效 癌除外、肝肾功能以及凝血功能异常、有精神 避孕药维持治疗,并每6个月进行诊刮评估。对 病史的患者;必要时可行腹腔镜检查排除子宫 于妊娠后拒绝手术治疗的患者,产后初次月经 外转移灶,特别是及时发现同期原发卵巢肿瘤 来潮后,需要下次行经前进行诊刮评估,且需 可能。受试者充分知情该治疗方式是非标准治 要终生密切随访。 疗方案以及相关风险,愿意密切随访。 1.3 治疗方案 2 结 果 餐后半小时口服醋酸甲地孕酮160 mg/d,连 所有受试者均按照研究方案进行治疗前评 续使用12周后行肿瘤评估,完全缓解complete 估,严格按照研究方案进行治疗糖尿病患者或 response,CR和疾病稳定stable disease,SD的 胰岛素抵抗患者口服二甲双胍以及疗效评估, 患者,继续使用醋酸甲地孕酮160 mg/d口服, 其中1例患者接受了腹腔镜手术,未发现子宫 12周后再次评估治疗效果。连续2次肿瘤评估为 外病灶。1个疗程后14例70.0%患者CR,子宫 CR的患者可停药进入随访以及准备妊娠阶段。 内膜样腺癌患者和子宫内膜不典型增生患者各 连续2次肿瘤评估为SD或肿瘤进展progressive 占9例和5例,另有1例子宫内膜不典型增生患者 disease,PD患者行手术治疗。连续2次肿瘤评 SD,2例子宫内膜样腺癌患者PR,3例子宫内膜 估为部分缓解partial response,PR患者,可继 样腺癌患者为SD;2个疗程后共计17例85.0% 续用药12周后再行肿瘤评估或直接改行根治性 患者CR,6例子宫内膜不典型增生者均为CR,2 手术。对于用药期间有阴道不规则出血或PR、 例原为PR的子宫内膜样腺癌患者第二次肿瘤评 SD的患者,下个周期用药剂量增加25%。 估为CR,3例子宫内膜样腺癌患者连续两次肿 1.4 治疗中评估 瘤评估均为SD2次清宫组织中均可见子宫内膜 治疗开始后每4周随访1次,进行详细的病 万方数据2012年第22卷第6期 427 《 中国癌症杂志》 癌组织,2例接受手术治疗,其中1例有浅肌层 反应,CR的中位时间为6个月1~18个月;中 浸润;另1例患者拒绝手术,要求再继续服用醋 位随访39个月后,208例53.2%的患者完全缓 酸甲地孕酮320 mg/d,半年后清宫病理仍为子宫 解,96例24.6%患者复发,中位复发时间24个 内膜样腺癌,患者要求停止治疗随访,现带瘤 月4~72个月;40%的患者治疗期间每3个月进 生存22个月。无患者在治疗中肿瘤进展。 行1次诊刮或内膜活检。本研究是首个关于醋 初次治疗结束后中位随访26个月9~60个 酸甲地孕酮160 mg/d治疗子宫内膜不典型增生 月,所有患者均存活。1例16.7%原病理证实 或早期高分化子宫内膜癌的?期临床研究。结 为不典型增生患者在治疗结束后9个月复发接受 果表明,该治疗方案初治 有效率完全缓解为 手术治疗,术后病理证实为子宫内膜不典型增 85.0%17/20,略高于文献报道;4例完全缓解 生。3例27.3%原病理为子宫内膜样腺癌患者 患者随访中复发,35.0%7/20的患者治疗无反 分别在治疗结束后10、12和24个月复发,2例复 应或完全缓解后复发,略低于文献报道,可能 发病理仍为高分化子宫内膜样腺癌,行手术治 与本研究的筛选标准比较严格相关。 疗,未发现肌层浸润。另1例患者复发时诊刮病 分析所有相关文献可以发现,仅仅部分早 理为子宫内膜不典型增生,再次使用醋酸甲地 期局限于黏膜、高分化子宫内膜样腺癌患者适 孕酮治疗后肿瘤评估为CR。 用孕激素保守治疗。虽然有中分化或浅肌层浸 [16-18] 随访截止至2012年2月,2例成功妊娠,其 润的子宫内膜癌保守治疗成功的案例 , 中1例患者顺产一健康女婴。后者产后拒绝手术 但在更多的文献报道中,孕激素治疗失败接受 治疗,定期随访未见肿瘤复发。所有受试者在 手术的患者,术后病理证实存在子宫肌层浸润 一个周期治疗后体重均有所增加4~10 kg,予 或卵巢转移或同期的卵巢和子 宫内膜双原发 [7-13] [9] 健康指导后体重增加得到控制。无血栓发生病 癌 。Signorelli等 的研究 中提到11例行保 例,无?级以上肝功能受损病例。 守治疗的早期高分化子宫内膜癌9例最后 行手术 治疗,其中仅1例患者术后病理提示病灶局限于 3 讨 论 黏膜内,且为高分化子宫内膜样腺癌。本研究3 例治疗失败的患者中1例患者术后病理证实存在 虽然育龄期女性子宫内膜癌发病率不高, 子宫浅肌层浸润。 但是这部分患者往往有强烈的保留生育功能的 与门诊子宫内膜活检相比,刮宫术 [14] 愿望。Soliman等 报道,70%年轻子宫内膜癌 dilatation and curettage,D&C诊断子宫内膜癌 患者发病时尚未生育。虽然孕激素用于治疗子 的准确性明显提高,但是本研究要求所有患者 宫内膜不典型增生以及早期高分化子宫内膜癌 用药前均行宫腔镜检查,因为相比较而言,宫 已经近半个世纪,但是用于评估该治疗方法可 腔镜下活检或清宫术诊断子宫内膜癌的准确性 行性、有效性、安全性的前瞻性研究结果却不 [19] 更高灵敏度86.4%,特异度为99.2% ,同时 [7-13] 多,选择合适的受试者依然是一大挑战 。 可以明确病灶部位以利于以后的随访;而宫腔 [15] Gunderson等 的系统综述分析纳入了 镜下肿瘤病灶切除同样可以起到减瘤效果,且 2004?2011年间发表的45篇文献,共391例子 有文献报道仅仅行宫腔镜下子宫内膜病灶切除 宫内膜不典型增生或早期子宫内膜癌患者包括 [20-21] 治疗早期子宫内膜癌成功的案例 。值得注 5项前瞻性研究,最常用的药物为醋酸甲羟孕 意的是,宫腔镜检查可能会增加子宫内膜癌细 酮49%、甲地孕酮25%、IUD19%;常用的 胞腹腔内播散的机会,但是腹水细胞学阳性对 剂量为醋酸甲羟孕酮 60~1 800 mg/d,醋酸甲 于子宫内膜癌预后的影响尚未有定论。因此, 地孕酮剂量 10~320 mg/d;共计314例77.7% 研究者认为宫腔镜检查目前仍不失为早期子宫 患者孕激素治疗有效,87例患者22.2%治疗无 内膜癌患者保守治疗前评估宫腔状况的可靠 万方数据428 单波儿,等. 年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增生保留生育功能的?期临床研究 方法。 献报道17%~50%分段诊刮或子宫内膜活检为 目前用于评估子宫肌层浸润以及子宫外转 子宫内膜不典型增生的患者术后病理证实为高 [26-29] 移的影像学方法包括经阴道超声、盆腔CT或 分化子宫内膜样腺癌 。子宫内膜不典型增 [22] MRI检查。Kim等 比较了上述3种检查方法诊 生和高分化子宫内膜样腺癌的鉴别非常困难, [29] 断子宫内膜癌深肌层浸润的准确率、灵敏度和 诊断的可重复性较差。Zaino等 报道了306例 特异度分别为69%、50%、81%,61%、40%、 子宫内膜不典型增生患者术后病理诊断结果, 75%和89%、90%、88%,建议采用盆腔MRI 经由3位病理医生阅片,38%的病例诊断为子宫 评估子宫内膜癌肌层浸润深度。本中心研究 内膜不典型增生,29%的病例诊断为子宫内膜 发现盆腔MRI判断子宫肌层浸润深度的准确性 癌,18%的病例诊断为子宫内膜简单型增生过 为70%,略低于文献报道。而在本研究中,14 长,另有7%的病例诊断为正常子宫内膜。本研 例子宫内膜癌患者盆腔增强MRI均未见肌层浸 究中45.4%5/11的子宫内膜不典型增生患者合 润,但3例治疗失败的患者中1例患者术后病理 并高分化子宫内膜样腺癌。 证实存在子宫浅肌层浸润。 文献报道,1/3经保守治疗的患者最终肿瘤 [7-15] 绝经后女性子宫内膜癌同期合并卵巢癌的 复发 。这一比例显著高于接受根治手术的 概率为2%~5%,但是年轻子宫内膜癌患者同 患者,因此所有接受保守治疗的患者必须密切 [23] 时并发卵巢癌的概率为11%~29% ,部分 随访,在完成生育功能后即行根治手术,而近 受累卵巢组织无明显增大而难以被MRI检查发 期无生育要求者可口服避孕药或低剂量孕激素 [23-24] 现 。因此,有学者建议将剖腹探查或腹腔 维持治疗。 镜检查作为治疗前常规筛选手段,其中后者因 13例治疗成功的患者中6例有生育要求,目 [25] 为微创应用较广 。腹腔镜检查可以行腹腔 前已经有2例33.3%成功自然受孕,其中1例已 [15] 洗液和或腹水细胞学检查,对整个盆腹腔包括 经顺利分娩,而 Gunderson等 的综述中妊娠 卵巢进行全面探查,必要时可以行多处活检, 率为35.7%78/218。本中心为肿瘤诊疗中心, 包括卵巢活检、腹膜后淋巴结以及腹膜活检。 缺乏专业生殖辅助医生的支持,如能与生殖辅 本研究在后期将腹腔镜检查作为子宫内膜癌患 助中心、内分泌诊疗专家合作,有望进一步提 者保守治疗前可选择的评估手段之一,1例患者 高患者的妊娠率。 因卵巢肿块治疗前接受腹腔镜手术,术后病理 本中心的?期研究进一步表明,醋酸甲地 证实为子宫内膜异位症。虽然本研究中4例因 孕酮治疗子宫内膜不典型增生以及早期高分化 治疗失败行手术治疗的子宫内膜癌患者均未发 子宫内膜样腺癌安全、可行、有效;但是治疗 现卵巢转移或卵巢伴发癌,但是因为病例数较 后复发率较高。因此,患者均需要充分了解该 少,不能因此否认腹腔镜检查在发现子宫外转 治疗方案是非标准治疗方案, 以及相关风险, 移灶中的价值。 并愿意终生密切随访。 血 清 CA1 25和 子 宫 内 膜 癌 子 宫 外 转 移 相关。本中心既往回顾性研究发现,血清 [参 考 文 献] [1] CRISSMAN J D, AZOURY R S, BARNES A E, et alCA12520 U/mL的患者 子宫外转移的概率较血 Endometrial carcinoma in women 40 years of age or younger 清CA12520 U/mL的患者明显增加P0.003。因 [J]. Obstet Gynecol, 1981, 576: 699-704. 此,本研究中将血清CA12520 U/mL作为排除标 [2] EVANS-METCALF E R, BROOKS S E, REALE F R, et alProfile of women 45 years of age and younger with endometrial 准之一,而其在治疗前筛选中的价值尚有待于 cancer [J]. Obstet Gynecol, 1998, 913: 349-354. 进一步研究。 [3] GITSCH G, HANZAL E, JENSEN D, et al. Endometrial 对于要求保守治疗的子宫内膜不典型增生 cancer in premenopausal women 45 years and younger [J]患者必须告知 其有合并子宫内膜癌的可能。文 Obstet Gynecol, 1995, 854: 504-508. 万方数据