新型胃动力药盐酸伊托必利的结构分析

新型胃动力药盐酸伊托必利的结构 V 年】 o1.1 卷 6 年4 No. 期 4JouRNAL0舟辑L芋盖scIENcE2000阜8月Aug.2000 文章编号:1006—6144(2000)04—0291—06 f,i 新型胃动力药盐酸伊托必利的结构分析 牛菲谷莹红 (武汉大学化学与环境科学学院,武汉,430072) 冯海涛/ — _.._.一 (湖北省药品检验所,武汉,430064) , 1,f_) 任鹫 摘要:丰文uV,FTIR,H-NMR,"C-NMR,FABMS等现代分析手段,对国内试制的 新型胃动力药盐酸伊托-Z'刺的化学蛄构进行了分析鉴定.根据谱带与蛄构的对应关系,确 证其结构与国外已报道的蛄构一致,并时上连各种谱的谱带进行了奎面的归属. 詈R917;064躲i力L'/中圈分类号:.文就标识码:A, 盐酸伊托必利是一种新型的具有良好发展前景的胃动力药,它能显着地增强胃和十 二指肠的收缩运动,加速胃排空,促进小肠的运转,对治疗由于慢性胃炎引起的消化不良 症状有特效,而且毒副作用低该药由日本北陆制药有限公司首先研究成功,并于1996年 被批准在日本上市,专利文献报道其具有如下的化学结构: rCH.91I 一 1.HCIlcHo——(i:ONHCH—<:—0cH.cH.N(CH)J…' 但关于该药化学结构鉴定方面的资料至今未见报道,为了促进国内试制该药工作的 进展,并为该药的商品化提供质量跟踪依据,我们采用UV,FT1R,H—NMR,"C—NMR, FABMS等现代分析测试手段,对国内试制品进行了化学结构分析,根据谱带与化学结构 的对应关系,确证其所具有的化学结构与国外已报道的结构一致,并对各种谱带进行了全 面的归属. 1实验部分 1.1仪器 PerkinElmer240B元素自动分析仪;El本ShimudazUV一240紫外可见分光光度计; 美国Nicolet170SX傅里叶变换红外光谱仪;日本电子公司]NMFX一90Q枝磁共振波谱 仪;英国VG公司ZAB—HF一3F有机质谱仪. 1.2测定方法和测定条件 1.2.1紫外光谱测定波长为19O,400tim;石英比色杯厚度为1cm;样品溶液浓度为 0.006mg/mL. 收藕日期2000—0104通讯畦系人:牛菲 291 第4期牛菲年:新型胃动力持益砬伊托必利的蛄构分折第16卷 L2.2红外光谱仪器分辨为4cm,,测定波长范围4000~400cm,,KBr压片. 1.2.3核磁共振氢谱观察频率:89.55MHz;谱宽:900Hz内标:TMS;溶剂DO. 1.2.4桉磁共振碳谱观察频率:22.49MHz谱宽:5000Hz;内标:DSS;溶剂:D0. 1.2.5质谱离子源:FAB;质量范围40,1200amu;分辨率:i000;靶气:氩气;工作电 流和电压:1mA,8kV;基质:间硝基苄醇. 1.2.6元素分析c,H,N三元素用元素自动分析仪进行测定,cI元素用银量法测定, 具体数值:c60.91,H6.94,N6.95,cI9.03,与计算值的误差在允许范围内. 2结果与讨论 2.1紫外光谱 样品的紫外吸收光谱图和紫外光谱数据分别见图1及1. Table1Dataofultravioletabsorptionspec~aforitopridehydrocldoride 从文献知,未取代的苯环,在紫外区有三个吸收带,即E.带(^=184rim),E带(^ 一 盐酸伊托必利的紫外光谱也存在 204rim),B带(^一254nm)对照表1的数据可看出, 着E,E:,B三个吸收带,它们的最大吸收波长分别为194,258,280nm,都较苯环的三个 吸收带发生显着的红移和增色.这是因为盐酸伊托必利化学结构中的两个苯环上,都存在 着OR取代基,而OR取代基上的未共用电子对会与苯环产生P—共轭,形成多电子的太 键,致使整个体系的电子能级趋于平均化,故与各能级相对应的吸收带的波长都发生红 移.至于表1中所列的207nm的吸收带,应归属为K带,则是由于盐酸伊托必利化学结 构中的一个苯环与酰胺基发生?共轭作用所引起. ....?....??......... 口/era Fig?1UltravioletabeorptionspeclraofitopridFig.:FT[Rofitopridhydcechlorid~ hydrochloride 292 第4期分析科学第16卷 2.2红外光谱 样品的FT—IR图如图2所示,表2列出了盐酸伊托必利的红外特征吸收谱带.其红 外特征吸收谱带的归属,是根据文献_6中各基团的特征频率进行指定的,在指纹区,由于 谱带高度密集,尚有部分谱带没有进行归属,需待今后探讨.在已归属的谱带中,频率为 2689,2622,2512,2482cm的系列谱带,是NH类胺盐的红外特征吸收峰,由此可以确 定伊托必利与HCI是以胺盐的形式结合.频率为1652,1631,1545,1267cm的酰胺I, I,I带的存在,可以确定盐酸盐酸伊托必利化学结构中酰胺基团的存在,而且由于酰胺 可进一步说明其化学结构中的一个苯环与酰胺是I带分裂为1652,1631cm两个峰, 共 轭的,这和共轭双烯的伸缩振动峰分裂为两个吸收峰的情况类似].另外,频率为3030, 1603,1581,1508,869,832,768cm等吸收峰的存在,说明盐酸盐酸伊托必利化学结构中 存在着1,2,4一三取代苯和1,4一二取代苯结构. Table2AssignmentoflRcharacteristicabsorptionbandsforitopridehydrochloride 2.3H—NMR谱 图3为盐酸盐酸伊托必利的H—NMR谱图,表3是根据谱图所提供的共振峰的频率 和裂分峰的数且而列出结构中各类型质子(编号见下图所示)与化学位移的对应关系,其 中化学位移值为3+12ppm的单峰,可氨甲基的存在,3.86ppm的双共振峰,可证 明 甲氧基的存在,此峰本应为单峰,但由于两个甲氧基位于苯环上的不同位置,引起两个甲 氧基磁性上的各向异性不同,致使谱带裂分化学位移值为6,8ppm的多重峰,证实其 结构中具有1,2,4取代苯和1,4取代苯结构单元,这和红外光谱得出的结论一致,需要说 明的是H谱带中占一5.0的强共振峰是溶剂重水产生的峰,He被氘代,所以观察不到共 振峰 293 第l期牛菲等新型胃曲力药盐酸伊托必刹的结构舟折第16卷 c譬一\da\d cH.o-_《_cONHCCH:CH2Nij, k CH3 CH3 k ?HCl Table3Correlatlonof啊chemicalshiftandstruclureforitopridehydrochloride s,8net.dIdoublettItret.dd:duble--dublet 876543210 D口m rig.3H-NMRspectrumofitopride hydrochlortde 2.4"C—NMR谱 Fig4"C—NMRspectrum0fitopridehydrochloride 由图4可知,谱图上共出现16个频率不同的"C共振蜂,由此可断定样品的分子结 构 中存在16个化学不等价碳棱,即有】6个不同类型的碳原子,再加上其结构式中四对化学 等价碳核中的另外4个碳原子,总共20个碳原子,完全与样品分子式中的碳原子个数(20 个)相吻合.现根据文献口中,各类碳原子的特征频率,对上述的16个C共振峰进行了归 属,结果列人表4中(碳原子编号见下图所示),表中跗注栏内的计算值是根据文献中提 供的经验公式计算的,与实测值基本接近 294 Et搏 ,__rJ_________________lJ lv 第4期分析科学第16卷 Table4Correlationof'Cchemic~shiftandstructureforitopridehydrochloride 2.5质谱 图5为盐酸伊托必利的FABMS 图,由于HC1与伊托必利碱基是以离子 键结台成盐,而离子键在轰击时很容易 断裂,所以在FAB质谱图上观察不到盐 酸伊托必利盐的分子离子峰,实际观察 到的是伊托必利碱基的分子离子加氢 (M+1)的峰.各碎片离子的归属及裂解 途径如下图所示.Fig5Fastatombombardmentmass叩ectrafor itopridehydrochloride cH_. c 知.+c一 cllHlN2O.j :V CHOT t,… cH^CH2N}1b — cH^.i.72{C—Hll Y a, " 一,CI] e=58{CI【l 295 , 第4期牛菲等:新型耳动力药盐琏伊托必剃的站构分析第l6卷 3结论 综合样品的元素分析结果和样品的UV光谱,FTIR谱,H—NMR谱,C—NMR谱, FABMS等现代分析手段所提供的结构信息,可得出盐酸伊托必利试制品的实验式,分 子量,化学结构式与文献报道的该药的分子式,分子量,化学结构式完全一致的结论.而这 些丰富的结构信息,将为该药的商品化提供质量跟踪依据. 参考文献: [1]日本公开特许公报(JP)[P],昭64—66153.1989. [2]UnitedstatesPatont(USP)[P],4983633.1991. [3]EuropeuPatentspecificatlon(EP)[P].0306327IBI,1991. [4]社《山海编着.光谱解析法在有机化学中的应用[M].北京:科学出版社,1980:386 Es]陈德恒.有机结构分析[M].北京:科学出版社,1985:186 [6]王宗明.何欣翔,孙殿卿编.实用红外光谱学[M].北京:石油化学工业出版 社,1978:154~234. [7]E.布里特梅尔,W.茨尔特着;刘立新.田雅珍译.碳一13核盛共振蛙谱学[M].大连: 大连工学脘出 版社.1986:l0g,167,185,187. StructuralAnalysisofaNewGastr0pr0kjnetic Drug—ItoprideHydr0chl0ride NIUFei.,GUYing—hong (SchoolofChemi~ryandEnvironmentalSciences,WuhanUniversity,Wuhan,430072) FENGHal—tao (HubeiInstituteforDrugControl,Wuhan,430064) Abstract:Inthispaper,thechemicalstructureofanewgastroprokineticdrug—itopride hydroehloridemadeinChinawasanalyzedandidentifiedbymanyadvancedanalytical instruments,suchasUV,FTIR,H—NMR,"C—NMRandFABMS.Basedonthe correspondingrelationbetweenitsspectrallineandstructure.itwasconfirmedthatthe structureofthenewdrugwascoBsistentwiththereportedone.Also.thealI—sided spectraIassignmentwasdescribed. K. eywords:Itopridehyarochloride;Structuralanalysis;Spectralassignment 296