【doc】混合放射性碘对大鼠的致癌效应

【doc】混合放射性碘对大鼠的致癌效应 混合放射性碘对大鼠的致癌效应 第8卷1辐射研究与辐射.[艺Vo1.8,No.1 l99O年2月JOURNALOFRADIATIONRESEARCHANORADIATIONPROCESSINGFebruary1 990 混合放射性碘对大鼠的致癌效应 高凤鸣傅昌绍张翠兰张继镱 (卫生部工业卫生实验所,北京) 摘要本文用混合放射性碘给3个纪大鼠腹腔注射,放射性活度分别为148,74和37×10'Bq,观察 了致癌效应. 雄性大鼠在74×!O'Bq组甲腺肿瘤发生率最高,为62.5,其次是37×10'Bq组,为54.6%I雌 性大鼠:37×10'Bq组仲瘤发生率最高,为57.1.主要为甲状腺肿瘤,其次为乳腺呻瘤. .雌,雄性大鼠甲状腺肿瘤均来自滤泡上缅胞或副滤泡上皮细胞.良性8中瘤中以多形性滤泡腺瘤为 主,恶性肿瘤中则以髓样癌为主.混合放射性碘的致癌性高于其中任何单一放射性碘的致癌性,主要 现为甲状腺恶性肿瘤与良肿瘤发生率之比的比值增高,由0.0或0.6可升高到10.0. 关键词混合放射性碘,甲状腺,腺瘸,癌,大鼠 |,, 反应堆的运转经常有少量放射性碘以混合形式向周围环境释放,特别是反应堆事故,如苏联 切尔诺贝利核电站的事故…以及核爆炸落下灰中均含有大量混合放射性碘,引起环境严重污染, 不同程度地影响工作人员和居民健康.随着核医学事业的发展,放射硅碘广泛用于 甲状腺疾病的 诊断和治疗.vl,i这就耍考虑其致癌效应问.由于放射性碘在甲状腺内,高度浓集,达到一定内 照射剂量则不仅损伤甲状睬的jj三常结构和功能引,而且晚期具有明显致癌效应.虽然在人,由 于临床随访时间较短等原因尚不能完全肯定【,有待进一步延长随访时间和扩大有关病例例数[3】, 不过动物实验研究用碘一1?,碘一132[和碘一]25[5等均诱发了大鼠的甲状腺肿瘤. 本文进行了混合放射性碘对大鼠的致癌效应特别是对甲状腺的致癌效应的研究..,? 材料和 (1)动物Wi~tar大鼠,1.5,月龄左右,雌,雄性各138只,北京医科大学动物房提供. (2)分组第1组t雌,雄性大鼠各12只,腹腔注射混合放射性碘,放射性活度为t,t'8)=( 1O'Bq.第2组:雌,雄性大鼠各42只,注射的放射性活度为74×10'Bq.第3耋且J雌,雄性大 鼠各42只,注射的放射性活度为37×104Bq.第4组;对照组,雌,雄性大鼠各42只,腹腔注 射0.2ml生理盐水. (3)放射性碘的来源及其组分:混合放射性碘由北京原子能研究所提供.取定量放射性碘溶 液放入称量瓶内,'用已刻度好盼4096道谱仪测量.所得数据经微机处理得出各种放射性碘的 总比活度,并进行成分.给动物注射时的各种放射性碘一碘一131,'碘一132,碘一133和碘一135 所占比例分别为4O,2O,36和4%.','jI..j:' L '累积乎均吸收剂量的计算基太参照刘忠厚等人【的方法.简言之,印毒的(4)甲状腺 呔鼠, 随机取雌,雄性各3只.4096道丫谱仪测最甲状腺的放射性,得出滞留曲线,再推算出中毒 时每3.7×lO'Bq混合放射性碘对甲状腺的荆量贡献和甲状腺的累积平均吸收剂量..v t 营<5)肿瘤发生率动物喂养于铁丝笼内,每笼4,5只,于中毒后观察656天.实验结束时 乙醚麻醉,股动脉放血处死,系统解剖,观察各组织器官病变'取肿瘤和可疑肿瘸组织以及两毒li 34辐射研究与辐射工艺第8卷 观察肿瘤发生率和肿瘤组织学 参照人甲状腺良性肿瘤和 甲状嚏.q叩甲醛液定,石蜡包埋,切片厚5m,HE染色, 类型.甲状崞的组织类型0类以大鼠甲状腺肿瘤分类为革础, 恶性肿瘤H的组织学类型进行分类. . 结果 1.甲状腺累积平均吸收剂量 在注射混合放射性碘148,74~n37×10'Bq三组大鼠甲状腺累积的平均吸收剂量依次为251.7, 125.8和62.9GY. 2.肿瘤发生率及发生部位 雄性火鼠肿瘤发生率;第1组由于动物例数较少,其肿瘤发生率与对照组比较未见明显差异 (P>0.1).第2,3两组动物肿瘤发生率明显高于对照组(P<O.01和P<0.005). 雌性大鼠肿瘤发生率:3个实验组大鼠的肿瘤发生率都比对照组高(P<O.005,P<0.01和 P<0.005,. 雄性大鼠肿瘤发生率最高的是74x10Bq组,而雌性的在37x1ffBq'组. 雌,雄性大鼠肿瘤发生的部位均以甲状腺为主(表l,2). ! Tab1.Incidencesandlocationofmaleratsinducedbymixedtadlolodlnes .. Group AbsorbedNoofNooftumor—TumorincidenceLocationoftumor.;, dose(Gy)rats'bearingrats(%)ThyroidMammarygIa嘲 'Thenumberofratsattheendofexperiment. Tab2.Incidencesandlocationoffemaleratsinducedbymixedradlolodines AbsorbedNoofNoof,Tumor tumorbear-.incidence dose(Gy)ratsingrats(%) Locationoftumor T—hyroidN— am — mar jy一B…oneSubcutaneous--'-7tissue---- 25】.77342.91一一1 125.822627.342一一 62.9211257.1113"1'一 O.021———————————_ --_--___?_-?-_?-_--_H__--_---?___?--一_'_?--?--,??----_--_----,---_---_----_??-____--___?-?-_??-?-?__-___一 'Onecaseofmammaryoradrenalcortextumoraccompaniedwiththyroidtumort mammarytumoraccompaniedwiththyroidtumor. "'TWOca9一.f^U, 一Jl 3.甲状腺和其他组织器官肿囊的组织学类型t 雄性大鼠,第2,3两组甲状腺肿瘤中癌发生例数相当多,特别是第3组.甲状腺良性肿瘤 中以多形性滤泡腺瘤为主,恶性肿瘤中以髓样癌为主.其他组织器官肿瘤分布较分散,涉及刭旰, 乳腺和睾丸.对照组发生良性和恶性肿瘤各1例(见表3).. 雌性大鼠第2,3两组大鼠甲状腺肿瘤中癌发生相当多,特别是第3组.恶性肿瘤中仍以髓 样癌为主,其次为乳腺肿瘤(表4).? ,一一_2 一 , 一. 一 第1期商风鸣等:混合放时性碘对大鼠的致舄效35 Tab5.Histologicaltypesoftumorsofthyroidandothertissuesandorgansindtffereut—Iroups Thyroid tumor Absorbedd Benign NOofcases _'一一-,-..一? ;Microfollicularadenoma { Polymorphofollicularadenoma Noofcases MicrOfOl1icu1arcarcinoma MalignantPo1ymorphofo11icu1ar Tumorsofothert uesandorgans Medullarycarcinoma Clearcellcarcinoma CarClnOma Hepatoma 【SS— Adenofibromaofmammary Leydigcelltumoroftestis gland 82 8'' 11 9 7'9 7i10 3 12T 4 16 r AOneeascofthyroidtumor withLeydigcelltumorof casesof2thyreidtumors lobes. accompaniedwithhepatoma; testis;0码ecaseof2thyre|d inboththyroidlobes;tFour 十 Tab4.Histological'雷bso,?tumors Thyroid tumot Absorbeddose(Gy) Benign Malignant Noofc略es Onecaseofthyroidtumoraccompanied tu癸lliboththyrol~:les;"Two casesof鳓dt蛐ththyroid【 ofthyroidand.er髓嘲Iegand蚺囊 …——___l荔125一.862-I00T_ot_alI2慝薹.?}g. .; I?? 二二器旱Mi'cr0follicularaden0mPolymorphofo!'icularadenoma Noofcases Microfol1icu1arcarcinoma Medullarycarcinoma carcinomaClearcell Subcutaneouslipoma o一113 l;一—f.2 ll—fz'Ill一}14 {一j一}z一lz I—一l一}, }一s"1r 一L__.二一_二 {一【_三rL一 Tumorsof0therMammaryadcnofibroma tissuesandorgans Careinomaofadrenalcortex Granulocyticleukemia SubcutaneOusfibroma1一f—l1l 1 One ofthyroid;AOnecaseofthyroidtumoraccompaniedwithmammaryandadrenalcogextumor s~ }Onecaseofmammarytumoraccompaniedwiththyreidturner.', 一一 I? },}jiI?1l{ L...一 二 一 36镉射研究与辐射工艺~于-at,报第8卷 ,___——,——…——…,一———一一一…f一一—————-一一…….一一…一'一一一…一…一 4.肿瘤的病理学观察甲状腺肿瘤的形态学. (1)宏观表现甲状腺肿瘤呈暗红色或灰白色小结:市,如小米粒大小,发生于一侧或两侧甲 状腺,直径多为lmm或小于1mm,少数瘤结达2—3ram(3例),有些肉眼看不到,只在镜下才 能发现,肉眼观察假阴性(实为肿瘤)较多;I.L-.r,非肿瘤而肉眼观察误诊为肿瘤的(假阳性)只有 少数(4个标本),多由于甲状腺滤泡上皮细狠及周围间质增生引起.肉眼观察与组织学诊断一致 的,包括甲腺肿瘤和无肿瘸的占绝大多数(表5)0 Tab5.Correctdiagnosticrateofthyroidtumorbygrossobservationindifferentgroups GroupP0sitiVePseudop.sitiVePseud0negatiVeNegative Malel:51.7 2125.8 362.9 40.0 Female1251.7 2125.8 362.9 40.0 Total 3— 248 227 21… J一 221 212 2l一 14118 Fig1.Microfollicularadenoma ofthyroid.HE×50 6 l7 8 2l 92 Fig2.Medullarycarcino. maof thyi'oid.HE×50 (2)甲状腺肿瘤的组织学类型甲状腺滤泡上皮细胞或副上皮细胞来源的良性或恶 性肿瘤, 很少单一结构,故以何种结构为主来做组织学分类.' ? ?小滤泡腺瘤:肿瘤细胞呈立方形,胞核位于细胞中央,深染,构成小滤泡,呈腺泡状或细 管状,细胞呈单层排列,间质少(见图1).?多形性滤泡腺瘤;肿瘤细胞排列呈单层,构成的腺泡 大小不一,有些明显扩张,上皮细胞呈扁平形,腔内有浅粉红染胶体,小腺泡腔空虚,间质细胞 较少.?小滤泡腺癌:肿瘸细胞排列基本同良性的,但瘤细胞大小不一,胞核大,深染,并有复 层排列,细胞失去极性,有的呈小的实体团块,可见核分裂相;间质较少.可见肿瘤突破包膜浸 润周围组织.?多形性滤泡腺癌:除滤泡大小不一,有的扩张较大,腔内充满浅粉红染胶体外, 肿瘤细胞形态学特点基本与小滤泡腺癌相似.?髓样癌:肿瘤细胞呈立方形,梭形,多角形胞 浆少,细胞界限不甚清晰,胞榜卵圆形,圆形或椭圆形,深染,偶见核分裂相.瘤细胞排列成团 块状,偶见有腺泡形成(见图2).此类型癌是来自甲状腺滤泡副上皮细胞,或称为c一细胞【l盯.? 透明细胞癌:癌细胞转大,圆形,多角形,胞浆着色浅;胞核位于细胞中央,圆形,深染,偶见 核分裂相,细胞界限不清晰,细胞徘列呈团块状或粗条索状,另一种细胞,胞浆着色较深,粉红 一 ,一842..一一 一 第1期 染,细胞较小. 高凤呜等;混合放射性碘对大鼠的致癌效应 闭质少,由纤维组织羽J小血管构成,里细索状,将瘤细胞团分隔. 讨论 1.混合放射性碘比单一放射性碘具有更强致癌性 单独甩碘一l31即使剂量在最适宜诱发甲状腺肿瘤的剂量,92.5,148.0×10'Bq,只引起甲状 腺良性肿瘤?歧以良性为主】,甚至剂量达到37.0×lOBq或92.5×lOBq时尚无明显致癌 作用【7】.在最适宜诱发肿瘤的剂量下,甲状腺良性肿瘤发生率,雄性大鼠为62.5%,与本文的 37.0×10'Bq或74.0×10'Bq组的结果相似.从甲状腺累积平均吸收剂量相似的条件下比较,雄 性大鼠甲状腺碘-13l吸收剂量为125Gy时甲状腺肿瘤发生率为62.5,与木文的125.8Gy组 的相同(62.5%),但甲状腺恶性肿瘤与良性肿瘤发生例数之比相比较,则前者明显低于后者,分 别为0.O(0/i0)和0.9(7/8).同样,各碘一l3l吸收剂量为82.0及39.0Gy时,甲状腺肿瘤发生率 分别为3.7%(1/27)和33.3%<0/18),比本文的62.9Gy的54.6%低,且前者甲状腺肿瘤均为良 性,无恶性肿瘤[5】,而本文的则以恶性肿瘤为主,恶性与良性肿瘤发生例数之比为5.0(10/2). 本文雌性火鼠吸收剂置与前者相同的两个组肿瘤发生率分别为27.3%和57.1,恶性与良性甲状 腺肿瘤发生例数之比分别为1.0和10.0. 2.放射性碘诱发甲状腺肿瘤的机制 本文所用混台放射性碘是由4种不同,能量的放射性碘同位素组成.放射性碘的数癌性与其剂 量和剂量军育密关系,其适宜的致癌剂量是大部分甲状腺滤泡上皮细胞伤而不死,可进行再 生,修复.否则,剂量过大,将把大部分上皮细胞杀死,1Ij失去发生肿瘤的细胞学基础,如碘一 131剂量在740.0×10'Bq或以上,则甲状腺滤泡上皮细胞完全变性,坏死,无肿瘤发生…. 混合放射性碘比单一放射性碘的致癌性强,很可能是由于不同放射性碘同位素的物理及生物 有效半衰期不同,对甲状腺上皮细胞垣时间内照射剂量和剂量率不同而引起的,即短半衰期的 在短时间内将大部分能基释放,导致上皮细胞吸收剂量大,剂量率高,细胞受伤较重故在一 定吸收剂量范围内,其致癌性比相对长半衰期的放射性碘强,这就是礅132比碘-131致癌性强 的重要原因之一[5】.,'… 作者所用的混合放射性碘含4种碘的同位索,除碘一l3l的物理半衰期和生物有效半衰期较长 (分别为8天和7.6天)外,其余3种均较短,碘一132,碘-133,碘'135的物理半衰期和生物有效 半衰期分别为0.0970.87,0.28天?,且这三者所占比现又大.(60%),不难看出这种漏合放射 性碘的致癌性会是-I;丹当强的.似乎也不能排除碘一131长时间慢性/I涮量刺激会提高靶细胞对其他 碘同位素致癌效应的敏感性,有待进步研究., 李占魁,刘忠厚两位同志参加了部分实验工作,在此一并致谢!'' 参考文献 [1]姚家祥译,(国际原子能机构公报1987年29卷第4期l7页放射医学与防护简报,120规,(.1988) [2]L.E.Holm,inJ.D.Boice,J.F.Fraumcni,cds.,"RadiationCarcinogensis:Epidcmiologyan d BiologicalSignificance",RavenPress,NewYork,USA,1984.p.1263—271. [3]E.E.Pochin,inT.Symingtoa,R.L.Carter,eds.,ScientificFohnd~ionofOncology.Wi. 1liamHeirtermmnMedicalBooksLimited,London,GreatBl甜n,t976,P.467—475. [4]I.Doniach,Brit.J.Cancer,11,67,(1957). [5]刘忠I,傅吕绍,.三古魁,迟永春,束玉芳,商凤鸣,刘雪桐,魏履新,I11国科学,B辑,(6),613 (1986j. 38 [6] [7] [8] [9] [10] [113 [123 r [13] [143 [15] 辐射研究与辐射工艺第8卷 傅,羔.李占,辐射研与辐射工艺报,6(:),6(1988). S.Lindsay,G.D.RotterandL.Chaikoff,CancerRes.,17,183(1957). L.H.Hempelmar.;】,J.Furth,inL.D.Greenfield,ed.,"ThyroidCancer",CRCPress,Florida, USA,1978,P.37--49. K.Benirschke,F.M.Garner,T.C.Jones,eds,.PathologyofLaboratoryAnimals,V01.?, Springcr-Vcrlag,NewYork,USA,1978,P.449—451. S.Lindsay,inC.E.Hedinger,ed.,"ThyroidC~ncer',Springer-Verlag,Berlin,Germany,1969 , P.16】—一171.'. 刘忠厚,傅昌绍,孝长明,张忐兴,张同波,朴长青,张翠兰,霍临明,魏履新,中华医学杂 志,61, 610(1981)..., N.P.Napalkov,inV.S.Turusov,ed.,"PathologyofTumoursinLaboratoryAnimals,Vo1.1, TumoursoftheRat,Part2",1987,P.239—271. W.A.Meissner,S.Warren,eds.,"TumorsoftheThyroidGland.ArmedForcesInstitute;of Pathology,Washington,USA,19B9,P.43—53., W.A.Meissner,S.Warren,eds.,ibid.P.7O—l19.? V.A.LiVolsi,inL.D.Greenfield,ed.,"ThyroidCancer,CRCPress,Florida,USA,1978, P.85—141.: E163曾然浑,国际放射防护委员会第2号出版物,原-----JZn~u1JIAAr社,,北京,1975 年,第231页. (稿件收到日期:1988年!O月4日) tHf CARCINoGENICEFIiECTSoFMIXEDRADIO10DINEs ONRATS GaoFengming,FuChangshao,ZhangCuilan,andzt/dngJihui (Laboratoryo/IndustrialHygiene,Ministry0,PublicHealth,Beifing) ABSTRACTInthepresentpaper,Mixedradioiodineswereinjeeteflintraperitane- ouslyintoratswithdoseof148×10,74×10'.37×10'Bq~irtxlnullrespectivelyin 4groupstoobservetheircarcinogeniceffects. .Thehighestincidenceofthyroid,tumoursinmaleratstreatedwith74×10'Bqof radioiodineswas62.5%andthenextwas54.6%inwhichtreatedwith37×.lO'Aq. ThehighestincidenceoftumoursinfemaleratstreatedWith'37×1O'Bqofra. dioiodineswas57.1%.Themajbrityof~umourswasderivedfromthyroidandth nextfrommammarygland. Thethyroidtumoursinbothmaleandfemaleratswereal1originatedfrom0. 1licularepithelialofpara-epithelialcells. I'hemaintypeofbenigntmaaourswaspolymorphofollicularadenomaandthema. 1ignantonemedullarycarcinomas,, ; Thecarcinogenesisofmixedradioiodineswasstrongerthanthatfromanysinglc radioiodinewhichwasacomponentofthem,appearingtheti0 . ofmalignant.tobe口i. gntumoursbeingincreasedfrom0.0or0.6intheratstrea, ted,withonlyI一125,I一 131.orI-132uptO10. 0., KEYSMixedradioiodines,Thyroid,Adenomas,Carcinomas.Rats: