药物代谢动力学

null第 3 章 药物代谢动力学 Chapter 3 Pharmacokinetics第 3 章 药物代谢动力学 Chapter 3 Pharmacokinetics南昌大学医学院 涂长春第 3 章 药物代谢动力学 Chapter 3 Pharmacokinetics第 3 章 药物代谢动力学 Chapter 3 Pharmacokinetics 药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。药物体内过程药物体内过程 药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。给药一经吸收， ADME四个基本过程即持续、同时发生，是决定血药浓度升降的因素。药物的转运药物的转运 药物的转运方式 药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物膜的转运（跨膜转运）。药物的转运方式主要有药物的转运方式主要有被动转运(passive transport) 主动转运(active transport) 膜动转运方式。药物跨膜转运主要影响因素药物跨膜转运主要影响因素1、较易吸收的药物是分子量小； 2、脂溶性大小； 3、极性大小，不易离子化的药物易吸收。 离子障 离子障 非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障。 Handerson-Hasselbalch公式Handerson-Hasselbalch公式 药物的pKa值药物的pKa值 由公式可见，当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的pKa值是该药50%为离子型时所在溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系。pH值每增减１就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运。 药物的理化性质决定其固定的pKa值。null弱酸弱碱性的有机化合物其离子化程度受其pKa的影响，各药都有其固定的pKa值（即该药在溶液中50%离子化的pH值）。弱酸性药物在胃中非离子型多，在胃中即可吸收；弱碱性药在小肠中非离子型多，主要在小肠中吸收。 碱化酸化体液和尿液碱化酸化体液和尿液 通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。 弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。一、吸收 一、吸收 药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程。机体与外界相接触的生物膜都可以是药物进入途径。如：口服、舌下含服、直肠阴道栓剂、经眼鼻滴剂、透皮制剂、皮下注射、肌肉注射、动静脉注射、喷雾剂等。 静脉注射没有吸收的过程。 首关消除： 首关消除： 口服药物首次通过肝脏时发生生物转化，减少进入体循环的药量。 二、分布 二、分布 药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。 药物进入循环后先与血浆蛋白结合，酸性药物多与清蛋白结合，碱性药物多与a1酸性糖蛋白结合，少数药物与球蛋白结合。 影响药物分布主要因素：影响药物分布主要因素：1、血流量的大小 2、药物血浆蛋白结合率 3、药物的pKa值和体液pH值也是决定药物分布的另一因素，细胞内液pH值（约为7.0)略低于细胞外液（约为7.4)。弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液中浓度略高。弱酸性药物中毒碱化尿液和血液有利于它向血浆中转移和加速向尿中排出。 4、组织的亲和力 5、体内屏障 重分布(redistribution)重分布(redistribution) 脂溶性高的药物如静脉麻醉药硫喷妥钠(pentothal sodium)先向血流量大的脑组织分布，药物浓度迅速升高而产生麻醉效应，但脑组织中的药物很快随血流再向脂肪组织转移，浓度迅速下降而麻醉效应消失。药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为重分布。 null1、药物和血浆蛋白结合是可逆性的，结合后药理活性暂时性消失（结合物分子量变大，不能透过毛细血管壁，暂时储存于血液中）。 2、药物与血浆蛋白结合的特异性低，而且血浆蛋白的结合点有限，两种药物可竞争同一受体而发生置换现象而导致药物中毒。 长效磺胺+甲苯磺丁脲－低血糖 保泰松+华法林钠--出血 磺胺和水杨酸类+甲氨喋呤--消化粘膜损伤及骨髓抑制 乙胺嘧啶+奎宁--金鸡钠反应 磺胺药+胆红素--新生儿核黄胆 药物分布的屏障药物分布的屏障 药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如 血脑屏障(blood-brain barrier)， 血眼屏障(blood-ocular barrier)， 胎盘屏障(placental barrier)等。血脑屏障血脑屏障 在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。 高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。 治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化,可阻止其进入中枢神经系统, 减少药物的中枢神经系统副作用。 血眼屏障血眼屏障 血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。 血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。 胎盘屏障 胎盘屏障 胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物。 不少的药物有致畸胎的危险, 故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。生物转化 生物转化 生物转化 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。 生物转化过程生物转化过程生物转化分为两个时相： Ⅰ相包括氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)，主要由肝药酶(cytochrome P450, CYP)和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等； Ⅱ相为结合反应(conjugations) 使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸(glucuronic acid) 、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙酰基等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物易于从肾排出体外。生物转化后其药理活性的改变生物转化后其药理活性的改变 药物经过生物转化后其药理活性发生改变。大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为灭活(inactivation)，少数药物经生物转化后可以被活化(activation)而出现药理活性。脂溶性强的抗结核药经肝脏生物转化的代谢产物可引起肝损害。 原形药物经过生物转化后生成的代谢产物有多种形式，有的活性减弱或消失、活性增强或转化成活性物质，甚至有毒性代谢物(toxicity metabolite)产生。因此，将药物的转化称之为“解毒”(detoxication)是不确切的。肝药酶肝药酶 肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)组成。 肝药酶的特性肝药酶的特性①选择性低，能催化多种药物转化； ②变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异； ③酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。酶的诱导和酶的抑制酶的诱导和酶的抑制某些化学物质能提高肝微粒体药物代谢酶的活性，坫强自身或药物的代谢速率，称为肝药酶诱导剂。反之，则称为肝药酶抑制剂。常见的诱导剂：苯巴比妥及其它巴比妥、苯妥英钠、保泰松、乙醇、利福平等。 常见的抑制剂：氯霉素、异烟肼、双香豆素类、西咪替丁等。 排泄 排泄 排泄 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。这些器官主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。排泄的特点有： 排泄的特点有： 大多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运(如青霉素类)； 在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成某种程度的不良反应(如氨基糖苷类抗生素原形由肾脏排泄，可治疗泌尿系统感染，但是也容易导致肾毒性)； 各药物的主要排泄器官功能障碍时均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。null极性低脂溶性大的药物反向血浆中扩散（再吸收），排泄较少也较慢，而那些极性高，水溶性小代谢物不被再吸收，有利于排泄。 在近曲小管有主动转运的分泌通道，同类载体转运的药物间可能有竞争性抑制现象，如：青霉素和丙磺舒 null碱化尿液使酸性药物离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，可加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。 乳汁PH值低于血浆，碱性药物在乳汁中浓度高，哺乳婴儿可能受累；胃酸酸度更高，生物碱吗啡向胃液中扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的。 肝肠循环 (hepato-enteral circulation)肝肠循环 (hepato-enteral circulation) 由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。 肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。人为干预中止肝肠循环可促使药物排泄，可用于地高辛等强心药中毒的抢救。第二节 药物代谢动力学基本概念第二节 药物代谢动力学基本概念 药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。 为了客观、准确地描述这种动态变化，首先要进行给药后药物浓度随时间变化的药动学实验，取得的数据用计算机绘制药物浓度—时间曲线，进行模型拟合以及应用适当的数学方程进行药动学参数计算。实验所得的药动学参数能够定量地反映药物在体内动态变化的过程，为临床制定和调整给药提供重要依据。一、药物浓度—时间曲线一、药物浓度—时间曲线 给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithm concentration，lg C )为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图(concentration-time curve，C-T)，也称时量曲线。血药物浓度的代表性血药物浓度的代表性 循环血液作为药物和代谢物在体内吸收、分布、代谢和排泄的媒介，在达到动态平衡时，各种体液、组织和药物作用部位的药物浓度与血液中的药物浓度有固定的比例关系。有些体液是难于采集的，血药浓度具有代表性而外周血的采集很便利，因此在实验中成为最常用的样本。血药物浓度—时间曲线及其变化规律血药物浓度—时间曲线及其变化规律 初期，药物吸收大于消除，形成曲线的上升部分，称为药物吸收分布相；当药物吸收与消除的速度相等时，达到峰浓度(peak concentration)；以后药物吸收小于消除，形成曲线的下降部分，称为药物代谢排泄相；图中曲线处于满意效应的最小有效浓度(minimal effect concentration, MEC)之上的时间段是药物生效和失效的维持时间(duration of effect)。MEC到峰浓度的高度是药物作用的强度(intensity)，MEC与最小不良反应浓度(MEC for adverse response)之间的范围是用药的治疗剂量窗(therapeatic dosage window)。从给药开始到MEC的时间称为潜伏期（latent period） Fig.3-6 The blood drug concentration-time curve of a single dosage administered extravenously. MEC, minimal effect concentration. Fig.3-6 The blood drug concentration-time curve of a single dosage administered extravenously. MEC, minimal effect concentration. 由图3-6可见血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。 吸收分布相代谢排除相峰浓度 潜伏期（latent period） area under the curve，AUC 与药物吸收的总量成正比。生物利用度生物利用度 生物利用度(bioavailability，F) 是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数。因为时量曲线下面积（AUC）与药物吸收的总量成正比，因此用血管外给药的AUC(ev)与静脉给药的AUC(iv)的比值的百分数表示绝对生物利用度。而相对生物利用度以相同给药途径比较测试药物AUC (test)与药物AUC(standard)比值的百分数，可用于评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收率，如吸收率差异较大将导致血药浓度及药物效应的改变。 生物利用度 bioavailability生物利用度 bioavailability F为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。 (1)生物利用度的程度:血管外给药时A=FD 绝对生物利用度: 　 相对生物利用度: 　　　　　生物利用度的速度生物利用度的速度 但是利用上述公式计算生物利用度时在理论上有一定的局限性，因为它未能反映生物利用度的速率因素。有些药物的不同制剂即使其曲线下面积（AUC）相等，但曲线形状不同，表现为峰浓度(peak conentration, Cmax)及达峰时间(peak time, Tmax)不同，这些差异主要是由于药物的吸收速率不同造成的，它足以影响疗效，甚至产生毒性。 房室模型 房室模型 房室模型 是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型。它是一种抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统，转运速率快速和能够转化消除的是中央室(central compartment，Vc)，转运速率较慢的是周边室(peripheral compartment，Vp)，分布在周边室的药物要返回中央室代谢与排泄。 常用的房室模型 常用的房室模型 房室模型中房室数目的确定是以药物在体内转运速率的特点进行划分，目前常用的有： 开放性一室模型(open one compartment model ) 开放性二室模型(open two compartment model ) 无房室模型药动学(non compartmental pharmacokinetics analysis) 消除速率的类型消除速率的类型 药物的吸收、分布和转化的速率都存在一级速率和零级速率两种类型。但吸收进入体内的药物在分布达到动态平衡之后，转化消除的速率决定血药浓度的高低和效应。因此，以下主要以消除速率为例说明其规律及相关的问。药物消除动力学 药物消除动力学 从生理学来看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。为了说明药动学的基本概念及规律。现假设机体为一个整体，体液存在于一个空间，药物分布瞬时达到平衡（一室模型）。 按此假设条件，药物在体内随时间变化规律可用下列基本通式表达： dC / dt =-kCn。 C为血药浓度，常用血浆浓度来表示。K为常数，t为时间。 当n=0时，为零级动力学，当n=1时，为一级动力学。 一级消除动力学 一级消除动力学 一级消除动力学是 体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比 消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。（消除速率常数为ke) 当n=1时， dC/ dt = - keC(式中k用ke表示消除速率常数） 上式积分得：Ct=COe-ke·t　取自然对数 lnCt=lnCO-ke·t 换算成常用对数 logCt=logCO－ ke ·t / 2.303 t=log CO / Ct x 2.303/ ke 当Ct=1/2C0时，t为药物半衰期（t1/2) t1/2=log2 x 2.303/ ke = 0.693/ ke null1、一级消除动力学消除药物的药物的半衰期与C无关，是恒定值。 2、消除速率常数（ke）的单位是 h－1,它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。 零级消除动力学 零级消除动力学 零级消除动力学是指按恒定的量消除，其消除速率（单位时间消除药量）与血药浓度无关。多数情况下，是由于药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。 当n=0时， - dc/ dt= kCn=K 上式积分得Ct=C0－Kt (K为时量曲线斜率，其值相当于药物消除最大速率Vmax。C0为初始血药浓度，Ｃt为t时血药浓度。) 当　Ct / CO = 1 / 2时，则１/2ＣO ＝ CO－K·t1/2. t1/2=0.5CO/K 由以上可见药物半衰期不是一个固定的值，它随血药浓度的高低而变化，当血药浓度下降至其最大消除能力以下时，按一级消除动力学消除。 一级动力学与零级动力学的关系一级动力学与零级动力学的关系 极少数药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除速率的消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。 药动学参数及其意义药动学参数及其意义 由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收、分布、消除各环节的参数。这些药动学参数可以定量地描述药物的体内过程，给药后血药浓度的变化规律，对调节和控制血药浓度达到期望的药物效应有重要的临床应用价值。现将药动学实验的理论依据、计算得到的参数及其意义介绍如下：（一）表观分布容积（一）表观分布容积Vd= A/ C0 = A/ AUC·ke 表观分布容积是指静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。是独立的药动学指标，不是实验的体液容积，取决于药物在体液中的分布。Vd大药物与组织蛋白结合多，主要分布在细胞内液和组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。Vd 不因A的多少而变化。 （二）血浆清除率（二）血浆清除率 血浆清除率(Plasma clearance，CL)是 肝肾等的药物清除率的总和，即单位时间内 多少容积血浆总的药物被清除干净，单位为：L·h-1，如按体重计算单位为L·kg·h-1。 从实验的曲线图和计算中，消除速率常数Ke和 Vd已知，，因此很容易得出： 即止（三）消除半衰期(elimination half-life ，t1/2)（三）消除半衰期(elimination half-life ，t1/2) t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。即t1/2的概念为Ct／C0=１／2，一级速率消除： 由此，按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值，且不因血浆药物浓度高低而变化。但从公式(8)可推论：Ke＝CL／Vd ，Vd值相对固定而CL受机体的肝、肾功能影响时，Ke相应地与CL成正比例降低，可使Ke值变小而t1/2延长。Vd值和Ke综合表达了药物与机体在药物分布与消除两方面的因素，在临床上简便易用。 连续恒速给药（按一级动力学消除） 连续恒速给药（按一级动力学消除） 绝大多数药物是按一级动力学消除。这些药物在体内经过t时后尚存： At =AOe -ke·t ， ke= 0.693/ t1/2 t以t1/2为单位计（即t=n·t1/2） 则：At=AOe-0.693·n =AO(1/2)n 当n=5时，At=3%Ao null与此相似，如果每隔一个半衰期给药一次（Ao），则体内药量（或血药浓度）逐渐累积，经过去5个半衰期后，消除速率与给药速率相等，达到稳态。 即： At=Ao (1-e -ke·t)=Ao(1-e0.693·n)=Ao[1-（1/2）n] 当n=5时，At=97%Ao。这一时间，即5个t1/2 不因给药剂量多少而改变。 null注：血浆稳态浓度与到达稳态浓度所需的时间是两个完全不同的概念。 临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约需经过5个半衰期达到血药稳态浓度（Css），此时给药速度（RA）与消除速度（RE）相等。 Fig.3-11 Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs. In the figure: (A) a drug is adiminstered in one dose at interval of t1/2 , and (B) a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2. Fig.3-11 Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs. In the figure: (A) a drug is adiminstered in one dose at interval of t1/2 , and (B) a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2. 负荷剂量(loading dose)给药法负荷剂量(loading dose)给药法 对安全性大的药物如磺胺类抗菌素常采用“首剂加倍”可迅速达到Css，此给药方式称为负荷剂量(loading dose)给药法，在需要立即使血药浓度达到Css而快速起效时采用。其实际上是将Css时的体内药物的累计量加上每次给药量当作负荷剂量一次性给药，再按每次给药量维持，每次给药量恰好等于Css时的体内药物消除量。达到Css的时间和浓度达到Css的时间和浓度 理论上，达到Css的时间都为5个t1/2 ，值得注意的是：如给药间隔不变，剂量减半时Css减半，达到Css时间不因剂量改变而变化，即给药方案无论如何中途改变，达到新的Css时间也必定为新给药方案实施后的5个t1/2。