糖皮质激素类药物

糖皮质激素类药物 常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用 ——吴方建主任药师 常用糖皮质激素类药物制剂特点及应用 吴方建主任药师 、常用糖皮质激素药物制剂3、影响糖皮质激素应用的因 1、糖皮质激素概述2 素 激素;?糖皮质激素定义及分类;?构效关系;?生理作用; 糖皮质激素(Glucocorticoids，GC )概述:? 药理作用 ? 1 激素(hormone)源于希腊语，有激发、开动之意。 (化学物质)，经血液循环运送到全身，对特定的靶器官、 是由类固醇:肾上腺皮质激素、性激素等。 脂肪酸衍生物:前列腺素等 皮质激素:肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称 可的松的发现:1928明尼苏达大学马约医学院菲利浦(亨奇(Philip Hench) 孕妇女——关节炎 黄疸博—风湿性关节炎 爱德华(肯德尔(EdwardKendal)正在研究肾上腺提纯了4种肾上腺分泌的物质，分别取名叫化合物A、B、E和F 美军、德国、牛肾上腺 默克制药公司——化合物 7月26日100毫mgE注入患了严重的风湿性关节炎的女病人体4、生理效应: 糖代谢:肝肌糖原合成增加，血糖升高 蛋白质代谢:促进分解，抑制合成 脂肪代谢:促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇升高，脂肪重新分布 水电解质代谢:保H2O、Na+，分泌K+、 H+，排钙、磷 核酸代谢:诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取 5、药理作用 抗炎作用 炎症早期--减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红肿热痛 炎症后期--抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕 抗炎机制--GC与靶细胞胞浆炎症介质:抑制了某些炎症介质的产生:白三烯(LT) 抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶(NOS) 其利如上所述，其弊:降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合 免疫抑制作用: 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织 小剂量主要抑制细胞免疫;大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少 超大剂量抗休克 加强心肌收缩力 改善微循环，扩张痉挛的血管，降低血管对某些缩血管物质敏感性 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)形成 提高机体对细菌6、影响药物静脉混合配置的因素; 2、糖皮质激素制剂药动学特点: 口服吸收速度与其脂溶度成正比 注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比 约90%以上与血浆蛋白结合后而无生物活性，具有生物活性的不到10% 在体在肝中合成，雌激素可促进其合成。主要在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸或硫酸结合 淋巴细胞亦有氧化或还原糖皮质激素的能力。近年证明B细胞代谢糖皮质激素比T细胞更快，解释了B细胞比T细胞对糖皮质激素更易耐受的机制 可的松，泼尼松在肝转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效。严重肝功能不全的病人不宜应用前者 半衰期和生物效应:对比不同的GC药物主要考虑三方面的药理因素;消除半衰期 血浆中药物浓度降低一半时所需要的时间;效价强度获得特定效应时的药物剂量;生物活性持续时间。 特殊情况下的药代动力学: 肝脏疾病 :严重肝脏疾病的患者，泼尼松龙的血药浓度偏高 肾脏疾病:泼尼松或泼尼松龙以原形从肾脏排泄相对来说并不重要。慢性肾衰竭以及经过肾移植的患者可使血液中的GC浓度增加。肾病综合征患者以及血清白蛋白浓度过低的患者，其泼尼松龙的总浓度下降，但游离药物浓度不变、 老龄:年龄与泼尼松龙的肝、肾清除率呈明显的负相关。年龄越大，游离的泼尼松龙浓度越高 甲亢:由于甲亢患者的吸收减少，肝脏清除率增加，其血浆中游离型和结合型泼尼松龙的浓度均明显低于正常人。 怀孕和哺乳 孕妇对糖皮质激素有良好的耐受。胎盘能将泼尼松龙转化成无活性药物泼尼松，导致母体与脐带中 泼尼松龙的血药浓度比为10:1.相比而言，地塞米松可透过胎盘胎儿与母亲血药浓度相似。 注射液: 4、溶媒和附加剂附加剂:局部止痛剂;0.9%苯甲醇作溶媒可以耐受;1%用溶血现象;2%可引起注射部位硬结 混悬液: 稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合滴注;?多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作?用前 ? 摇匀。 5、糖皮质激素注射剂体外配伍: 甲基多吧、拉氧头孢、新生霉素、异丙嗪 氢化可的松:头孢孟多、头孢唑啉、头孢咪唑、头孢西订 血液 异戊巴比妥;?氨苄西林;?博来霉素;?羧苄西林;?维生素C;维生素B12;? 氢化可的松琥珀酸钠:? 地西泮;?氨茶碱;?头孢噻吩。 糖皮质激素注射剂体外配伍: 、甲泼尼龙、;?、茶苯海明;?、葡萄糖酸钙;?、间羟胺;?、阿糖胞苷;6、氯化钾;?、异丙嗪;?、 ? 青霉素G钠;?、肝素 1、地塞米松;2、阿卡米星;3、盐酸氯丙嗪;4、柔红霉素;5、苯海拉明;6、多沙普伦;7、格隆溴铵;8、劳拉西泮;9、间羟胺;10、昂丹司琼;11、万古霉素 6 影响药物静脉混合配置的因素 ;3、pH、渗透压、溶液离子强 药品:1、剂型、规格、浓度、体(容)积、2、成分(主要成分、添加剂) 度、4、药品存放配置环境及条件、5、与溶媒的相容性、6、与包装材料的相容性。 操作:1、溶解顺序、溶媒量;2、影响糖皮质激素的应用的因素 11、药品种类及用法用量 12、药剂学因素 13、ADR 14、病生理因素 疾病 1、药品种类及用法用量 不同的分子结构及药代动力学特点 肝脏首过代谢率:丙酸氟替卡松(PP) 99,、布地奈德(BUD) 90,、二丙酸倍氯米松(BDP) 60,,70, 妊娠妇女，对胎儿使用GC 泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量?30mg/d，对胎儿影响不大; 地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响 GS药物按其作用时间的长短分为: 短效激素:可的松、氢化可的松 中效激素:泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙 长效激素:地塞米松、倍他米松 超长效激素: 曲安耐德注射液(康宁克通-48h抑制A，-40d恢复) 复方倍他米松(得保松，二丙酸倍他米松/倍他米松磷酸钠=5/2，19 d 51.2%排出体外) 长效激素 —— 地塞米松 抗炎效力强，作用时间长，但对HPA轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，常给静脉注射地塞米松 治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。 短效激素(可的松、氢化可的松等) 虽然对HPA轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短 不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病 临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗 自身免疫性疾病主要是选用中效激素 中效激素:泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 泼尼松是前体药，进入体10mg，tid) 泼尼松10mg q.d (8Am)与地塞米松1.5mg q.d (8Am) 需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是用甲基泼尼松龙40mg, 每月肌注1次康宁克通(曲安奈德+水杨酸 )，代替每日口服激素，非常方便，对吗, 口服中效激素 科学地运用中效激素，既达到好的抗炎疗效，又减少ADR 激素分泌的生理曲线特征:半夜1~2时是低谷，早上8时是高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低 谷，就不会产生次晨8时的峰值。 每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害HPA轴。 夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。 ，晚上1片西乐葆‖。 ―早上2片美卓乐(甲强龙) 这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性。 ，可以每日三次口服泼尼松。 Tid:如果计划短期使用激素(一般不超过2周) ，则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在 Qd:如果计划较长时间使用激素(如抗风湿治疗) 上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。 Qod:将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日8Am一次顿服，对HPA轴的损害更轻，但疗效也相对较差。 Tid-Qd-Qod:因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。 常用糖皮质激素药动学特性比较 常用糖皮质激素药动学特性比较 ，更不应该使 因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素，不应该选用长效激素(地塞米松等) 用―超长效‖激素(康宁克通等)～ 澳大利亚随机双盲对照研究:泼尼松龙治疗的哮吼患儿比地塞米松治疗的再次入院的可能性大 ，随机口服单剂量地塞米松0.15 mg/kg或泼尼松龙1 mg/kg – 133例轻至中度患儿(年龄为3~142个月) 结果，泼尼松龙治疗的患儿重新入院治疗的可能性更大 泼尼松龙组65例患儿中有19例(29%)再次入院治疗 地塞米松组68例患儿中仅有5例(7%)再次入院治疗 两组患儿其他预后指标均无显著差异。 研究:减少轻至中度哮吼患儿治疗后再返院，泼尼松龙的疗效不及地塞米松，这可能是因为泼尼松龙的半衰期较短。 : 580]转载自《中国医学论坛报》) ([Arch Dis Child 2006， 91(7) 地塞米松虽在临床广泛应用但起效慢，因在体医源性肾上腺皮质功能亢进:现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血 压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。 医源性肾上腺皮质功能不全: 大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。连续使用泼尼松(20~30mg/d)2周以上，可以导致HPA轴反应迟钝，突然停药，则可能出现撤药反应 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。 这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关 短疗程者可快速减药;长疗程者需缓慢减药。 例如:激素疗程在7d之长期应用GC使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散 常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散 小剂量(如泼尼松10?mg/d)主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能; 泼尼松,15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。 剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高 诱发和加重溃疡: 消化性溃疡是常见的不良反应之一，与剂量有关。 GC可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。 肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低 但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片GC的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。 骨质疏松与自发性骨折: 骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。 特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。 因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。 无菌性骨坏死:大剂量GS治疗，很少数的病人可在1月至数年早期症状不明显，常被忽略，MRI 对股骨头坏死的早期诊断比较敏感;发生率并不太高，医疗常规上未要求常规定期作MRI 检查;但有髋关节不适主诉，应作MRI，以便尽早发现和早期治疗;有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。 对生殖功能的影响:可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用GC不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。引起的月经问题一般在停药后可以恢复;妊娠妇女使用GC，对胎儿的影响问题仍有争论;泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量?30mg/d，对胎儿影响不大; 地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响;对儿童生长发育的影响:糖皮质激素影响儿童生长发育的危害显而易见;多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素(如每日泼尼松1mg/kg体重)治疗后，立即停止长高;对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程。 行为与精神异常: 过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。 当一个病人确实需要使用激素时，必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。 如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1~3天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法 如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用 但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等， 对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的HPA轴 造成日后激素减药和停药困难 出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。 康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体年龄与泼尼松龙的肝、肾清除率呈明显的负相关。年龄越大，游离的泼尼松龙浓度越高 甲亢患者的吸收减少，肝脏清除率增加，其血浆中游离型和结合型泼尼松龙的浓度均明显低于正常人 ;治疗孩子用地塞米松(透过胎盘胎儿与母亲 怀孕和哺乳: 治疗母亲用 泼尼松龙(血药浓度母/子=10:1.) 血药浓度相似 ); 疾病因素:疾病轻重缓急;急性脑水肿;地塞米松起效慢，急性脑水肿抢救时单独使用效果欠佳，故需与甘露醇配伍使用。 支气管哮喘:琥珀氢考起效快，缓解率高优于地塞米松;病情危重基因昏迷、呕吐不能口服者;寻用短效的氢化可的松(起效迅速、排泄快;);激素在关节炎的治疗有2种用药途径:局部性用药(关节腔注射) 全身性用药(口服)关节腔注射激素的要点: 对寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指南要求，关节腔注射激素的间隔期3个月以上，每年不超过3次。 关节腔注射激素的目的在于迅速控制滑膜炎，但对关节软骨是一个负面的影响。 主张用得宝松，而不主张用康宁克通A、曲安奈德。 口服激素在关节病的应用: 1、激素治疗类风湿关节炎的历史，肯定——否定——再肯定 2、激素治疗类风湿关节炎的争议，拒绝——滥用——合理使用激素 3、激素在关节病的合理应用，过渡性用药——必要性用药 4、激素在关节病的合理应用。 强调小剂量:1、泼尼松 ?10mg/d，或甲基泼尼松龙?8mg/d，2、进展型类风湿关节炎须与甲氨蝶呤(MTX)等慢作用药联合使用;3、激素多主张作为过渡性用药，不要过分依靠激素;4治疗RA最新观点;5早期治 疗:弃传统金字塔治疗;确诊RA，及时加用二三线改变病情药(DMARDs)，必要时联合用药;(一线 ;NSAIDs、二线药金制剂、氯喹、柳氮磺胺吡啶、三线药物甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、环孢A、来氟米特) 联合用药 (―下台阶‖或―倒金字塔‖方案);联用机制或作用部位不同的药以增加疗效，或减少ADR;疾病初期NSAID和DMARD联合用; 顽固性或难治性RA，尽早NSAID合用2 种或2种以上DMARDs，甚至激素和生物制剂，以后逐渐将用药减少，最后用一种ADR少、耐受性好的药维持治疗; 总的来说: 1激素是一个快作用药，具有快速起效的作用。 2主要用于缓解症状和控制急性期的病变。 3虽然它可以延缓类风湿关节炎的早期关节破坏，但真正控制疾病，主要靠慢作用药，因为长期使用激素副作用太大。美国ACR的观点也还是强调激素必须与MTX合用。 在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用: 1系统性红斑狼疮，血管炎，皮肌炎等各种累及总体原则是: 剂量和疗程因病情需要而定; 避免过分依靠激素和延长疗程; ，而不是盲目增加激素。 当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂(主要是免疫抑制剂) 激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及 激素冲击疗法在危重风湿病中的应用:对于危重风时选用适当的免疫抑制剂。 湿病，临床常需要超大剂量激素的冲击治疗。由于甲基泼尼松龙是最佳选择，因此也叫做甲基泼尼松龙(MP)冲击疗法。 甲基泼尼松龙(MP)冲击疗法: 疗法:MP 500—1000mg，加入5%GS100—200ml，静滴1—2h左右; 疗程:qd，连续3d为一个疗程，病情严重者的第一个疗程可用5d，疗程间隔期5—30d; MP冲击治疗间隔期用标准大剂量激素，即MP80mg/d 大部分病人在1—2个疗程后病情可有转机，而改用标准的大剂量激素疗法，少数病人需要多个疗程才能使病人脱离险情。 MP冲击治疗对于风湿病的危象(如狼疮危象)疗效快，常有立竿见影，起死回生的效果。 但是，由于其剂量高于常规大剂量激素的25倍，难免会存在一些副反应。 有些临床医生不敢使用MP冲击治疗，使病人失去了抢救的时机; 另一些医生则大胆地使用MP冲击治疗，而不懂得其副反应的防治，冒险用药。 需要注意的是，激素冲击治疗只能暂时缓解急性期的炎症性病变，不能从根本上控制病情; 因此，需要加用治疗风湿病的慢作用药，如环磷酰胺等; 激素冲击治疗在危重风湿病中，很大程度上是为了缓解急性期症状，为抢救治疗创造条件。 MP冲击副反应的防治: MP冲击疗法的副反应包括:1、高血压与水钠潴留;2、上消化道大出血;精神症状;感染等。 防止MP冲击治疗的副反应的措施 水钠潴留: 治疗期间，须每日记24h尿量，用药日,医生须在中、下午下班前和晚上睡觉前询问病人的尿量，并与昨日尿量作比较。 MP冲击日的尿量最好有1500ml以上，否则需加用利尿剂，如速尿静脉注射。对于高度水肿、大量腹水、心功能不全等情况的病人，须在MP冲击治疗之前先进行透析脱水和补充白蛋白或血浆。 高血压: 疗前测基础血压，MP开始滴注后每2小时测血压1次，有高血压 MP冲击治 者应更密切监测血压。 必要时可在静脉滴注MP的同时，另一管滴注降压药。 上消化道大出血: MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。 常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂。 多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。 精神症状: 部分病人在MP冲击治疗后表现比较兴奋或失眠，仅极少数出现精神分裂症症状。 因此在MP冲击治疗期间需注意病人的精神反应，加强护理，对于兴奋和失眠者可给予普通的镇静药。 确实有精神症状者，须按精神病护理，并给抗精神病药物。 感染: 一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的1~2周才出现。 不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。 但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。 据文献经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。 在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。 若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化 。 有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热, 多数风湿病性发热在MP连续冲击3d后，体温多可维持正常5d以上，如果在5d之内再次发热，多是感染性发热。 这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。 糖皮质激素概述 常用糖皮质激素药物制剂 影响糖皮质激素应用的因素 编者按:我们编辑吴方建主任药师的课件文字部分，遗漏、错误难免在阅读时请正确理解。