胰高糖素样肽_1类似物的进展与临床应用评价

· 298· Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2011 Vol. 11 No. 4 中国医院用药评价与 2011 年第 11 卷第 4 期 櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵 ［5］ 陈桂清 .感冒药物的使用［J］. 临床合理用药，2010，39 (1):69. ［6］ 吴雪飞 .金刚烷胺过量 1 例［J］. 中国社区医师，2009， 25(3):32. ［7］ 王淑洁，韩丽丽 . 感冒通引起药物性肠病［J］. 药品不 良反应杂志，2003，5(4):264. ［8］ 王 静 .浅谈解热镇痛药的合理使用［J］. 中国现代药 物应用，2010，4(5):140. ［9］ 汤 光，李大魁 .现代临床药物学［M］. 北京:化学工 业出版社，2003:192. ［10］ 逄立艳，梁 伟，王秀娟 . 右美沙芬的滥用及合理使用 ［J］.中国药物依赖性杂志，2010，19(3):233. ［11］ 宋丽华 .感冒药使降压药“失灵”［J］. 家庭医学，2010， * 主任药师。研究方向:临床药学。E-mail:jst_zsg@ sohu. com 6:25. ［12］ 刘永青，周迎春，马 丽 . 关于抗感冒药合理应用的研 究与探讨［J］.医学信息，2010，5(6):1525. ［13］ 李 健，徐 珽，吴蓬波，等 . 第 2 代抗组胺药引起心 血管系统不良反应的回顾性分析［J］. 中国医院用药 评价与分析，2008，8(9):707. ［14］ 程 凯，徐 珽，唐 尧，等 . 氯苯那敏致不良反应 45 例文献分析［J］.中国药业，2009，18(19):52. ［15］ 郭殿香 .浅谈抗感冒药的应用与不良反应［J］. 中国实 用医药，2010，5(16):174. ［16］ 李 岚，王晓玲 . 2006—2008 年我院抗组胺药应用分 析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(4):300. ［17］ 杨洪涛，花玉梅 . 抗组胺药物的合理应用［J］. 中国实 用医药，2010，5(5):125. (收稿日期:2010-08-26 修回日期:2010-09-10) 胰高糖素样肽-1 类似物的进展与临床应用评价 张石革* ，苗建伟(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京 100035) 中图分类号 R977. 1 + 5 文献标识码 B 文章编号 1672 － 2124(2011)04 － 0298 － 04 摘 要 目的:胰高糖素样肽-1 类似物的问世为抗糖尿病药宝库中增添了一朵奇葩，其进展神速，作用途径独特，迂回在胰岛 β 细胞和胰岛素之外，本文总结其作用特点和临床评价。方法:对国内外近期文献进行分析。结果与结论:胰高糖素样肽-1 类似物 作用确切，在大量的临床研究中显示了良好效果和安全性，为糖尿病者的治疗展现了治疗前景，在延缓或逆转糖尿病自然病程的 治疗策略中，为研发抗糖尿病新药提供了更为广阔的空间。 关键词 胰高糖素样肽-1 类似物;艾塞那肽;利拉鲁肽;糖尿病;进展;临床评价 Research Progress and Clinical Utilization Review on Glicagon-like Peptide-1(GLP-1) ZHANG Shi-ge* ，MIAO Jian-wei (The Forth Clinical Medical College of Peking University，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China) ABSTRACT OBJECTIVE: The appearance of glicagon like peptide-1 (GLP-1) added an exotic flower to antidiabetes drugs，with marvelous advance and distinctive action channel，glicagon like peptide-1 is circuitous beyond pancreatic islet-beta cells and insulin. The aim of this study was to summarize the action characteristics and the clinical use of GLP-1. METHODS:We analyzed the medical literatures in recent years both at home and abroad. RESULTS ＆ CONCLUSION:Numerous clinical trials proved the efficacy and safety of glicagon-like peptide-1，which is expected to become a therapy for the treatment of diabetic patients，and it provides a broader space for the development of new antidiabetic drugs in the therapeutic regimen of delaying or reversing the natural course of diabetes. KEY WORDS Glicagon like peptide-1(GLP-1);Exenatide;Liraglutide;Diabetes;Progress;Clinical review 近年来，伴随对糖尿病的病生理的深入研究，促使人们发 现越来越多的机制参与了糖尿病的发生［1］，除原有共知的病 因如胰岛 β 细胞分泌功能衰竭、肝糖原不适当的输出、组织对 胰岛素产生抵抗等外，包括脂肪组织脂解增加、肠促泌素水平 降低、胰腺 α 细胞高糖素分泌增加、中枢神经递质紊乱等因素 也囊括其中。促使传统的降糖药和抗糖尿病药包括胰岛素、 胰岛素类似物、磺酰脲类和具氨基酸结构的非磺酰脲类促胰 岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-糖苷酶 抑制剂等范畴不断扩大，为控制血糖和减缓靶器官的损伤，成 为临床应用的一线药。但糖尿病的发病趋势仍不乐观，其与 高血压、高脂血症、高尿酸血症等统称“代谢综合征”，严重威 胁人类的健康，其核心环节为人体组织对产生胰岛素抵抗，使 临床正在面临新的挑战!21 世纪初，肠促泌素胰高糖素样肽- 1(glicagon like peptide-1，GLP-1)类似物正在悄然问世，其作用 途径迂回在胰岛 β 细胞和胰岛素之外，可提高血浆 GLP-1 的 浓度，延长作用时间［2］，成为众多抗糖尿病药中的一朵奇葩。 中国医院用药评价与分析 2011 年第 11 卷第 4 期 Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2011 Vol. 11 No. 4 · 299· 1 有关肠促泌素胰高糖素样肽-1 及其类似物 1. 1 有关肠促泌素胰高糖素样肽-1 GLP-1 为一种肠促激素，当人体在摄取食物数分钟后即由 远端小肠 L-细胞分泌 GLP-1，并释放进入血液循环，当葡萄糖 浓度升高时 GLP-1 会促进胰岛素分泌，并能拮抗胰高血糖素 的分泌，成为肠促胰素家族中葡萄糖依赖的降糖因子，其对于 GLP-1 的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖 浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，GLP-1 的促胰岛素分泌 作用减弱，因此，长期接受外源性 GLP-1 类似物治疗，不会引 起低血糖的发生。GLP-1 配有相应的受体，在体内广泛分布于 胰腺之外，包括心、肾、胃、肺、垂体、内皮和中枢神经系统，具 有多靶点、多效性的功能，一旦 GLP-1 受体被激活时，依据体 内血糖水平，按需刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素分泌，并抑制胰 高血糖素的分泌，改善 β 细胞对葡萄糖的应答性，以控制空腹 和餐后血糖［3］。 鉴于天然的人 GLP-1 在体内可被二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ迅 速降解并排出体外，所以血浆半衰期极短(静脉注射 < 1. 5 min)，因此，以天然 GLP-1 降低血糖，患者需持续静脉注射或 皮下给药，难以在临床应用。因此，寻求靶向为 GLP-1 受体的 类似物成为当前抗糖尿病药的研发热点，缘于其作用的优势， 包括:(1)与胰腺 GLP-1 受体结合，使与受体藕联的 G 蛋白被 激活，诱导 β 细胞第二信使环磷腺苷(cAMP)合成增加，进而 激活 cAMP 依赖的蛋白激酶 A，使相关蛋白磷酸化，提高 β 细 胞内胰岛素基因的转录水平;同时 cAMP 升高又可致细胞膜 K +通道关闭，Ca2 +通道开放，刺激 β 细胞与葡萄糖浓度呈依赖 性的胰岛素生物合成和分泌，抑制餐后胰高血糖素的分泌。 (2)保护胰岛 β 细胞，促进 β 细胞的分化和增生，并抑制 β 细胞 凋亡。(3)激活下丘脑食欲中枢和胃壁的 GLP-1 受体，作用于 胃肠道，抑制食欲而增加饱食感，减少进食量，延缓胃排空速度， 减少肝糖输出，减轻患者体重和体重指数(BUI)。(4)作用于外 周组织增加对胰岛素的敏感性。(5)干预多种心血管危险因 素，防止高血糖对血管内皮细胞的糖毒性损伤，减轻心脏负荷 和左室心肌肥厚［4］，降低游离脂肪酸，降压和降低血脂。 1. 2 胰高糖素样肽-1 类似物的进展 GLP-1 类似物进展十分迅速，包括多肽和小分子化合物， 在短短的 5 年中，多肽、血浆白蛋白重组肽、生物表达重组肽 等先后问世，其上市概况见表 1，由 Conju Chem 公司研制的 CJC-1131 和 Glaxo SmithKlin 公司研制的 Albiglutide(Albugon) 正在进行 2 ～ 3 期临床研究，以待上市。 表 1 胰高糖素样肽-1 类似物上市概况 Tab 1 Marketing of the glicagon-like peptide-1 药物名称 商品名 研发与上市公司 首次上市时间 上市国家 艾塞那肽 美国 Amylin 公司 2005 年 4 月 美国 Exenatide Byette 和 Eli Lilly 公司 利拉鲁肽 德国 Novo Nordisk 公司 2008 年 4 月 美国 Liraglutide 他泊鲁肽 瑞士 Roche 公司 － － Taspoglutide 首个 GLP-1 类似物当属艾塞那肽，于 2005 年被美国和欧 盟批准用于口服抗糖尿病药无效的 2 型糖尿病患者，其氨基 酸序列与人 GLP-1 具有 53%的同源性，作用机制囊括:(1)增 加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，增强外周组织对胰岛素的敏感 性［5］，降低餐后血糖和体重［6］;(2)抑制 2 型糖尿病者不适当 的胰高血糖素的分泌;(3)抑制餐后胃动力及分泌功能，延长 胃排空，降低食欲，减少食物的摄入;(4)增加胰岛素分泌主基 因的表达，进而增加胰岛素的生物合成，并刺激胰岛 β 细胞增 生，增加胰岛 β 细胞数量。而利拉鲁肽则为一种乙酰化的 GLP-1 类似物，与天然 GLP-1 有 97%的氨基酸序列高度同源， 其结构上氨基酸序位的改变使其保留天然功效的同时延长其 酰化产物与蛋白结合的时间，克服 GLP-1 易于降解的缺陷，被 二肽基肽酶-Ⅳ裂解的速度减慢，血浆半衰期延长至 11 ～ 15 h［7］，生物利用度达到 55%，可促进胰岛素第一、二时相的 分泌［8］，每日注射 1 次即能起到良好降糖作用;此外，尚可控 制患者收缩压，改善心血管功能和降低患者伴随的心血管事 件的风险［9］。由 ConjuChem 公司研制的 CJC-1131 是将 GLP-1 (7-36)酰胺的 N 端第 2 位 L-丙氨酸用 D-丙氨酸替换，且在其 C 端增加 1 个赖氨酸以增强 GLP-1 与血清蛋白的结合能力，表 现出比 GLP-1 更高的体内活性与稳定性，在体内的血浆半衰 期更长，可达 9. 1 ～ 13. 8 d，每周注射 1 次可显著降低空腹血糖 和体 重［10］。另 由 Glaxo SmithKlin 公 司 研 制 的 Albiglutide (Albugon)为一种 GLP-1 二聚体与血清白蛋白重组肽，体内的 血浆衰期较长，大约 6 ～ 7 d，每周注射 1 次可显著降低空腹和 餐后血糖［11］。胰高糖素样肽-1 类似物的药动学参数见表 2。 表 2 胰高糖素样肽-1 类似物的药动学参数 Tab 2 Pharmacokinetic parameters of the glicagon-like peptide-1 药物 名称 生物利 用度 /% 达峰 时间 / h 血浆峰 浓度 血浆半 衰期 / h 血浆蛋白 结合率 /% 主要排 泄途径 艾塞 那肽 65 ～ 75 1 ～ 2. 1 138 ～ 155 pmol·L － 1 2 ～ 2. 4 14 ～ 21 尿液 利拉 鲁肽 51 ～ 59 (皮下) 9 ～ 12 20 ～ 21 nmol·L － 1 11 ～ 15 98 ～ 99 尿液 2 胰高糖素样肽-1 类似物的临床应用评价 2. 1 治疗 2 型糖尿病 国外报道，一项为期 52 周的比较艾塞那肽和双相门冬胰 岛素疗效的研究表明［12］，在患者服用磺酰脲类或双胍类药时， 两组均能快速降低血糖浓度，但艾塞那肽能明显降低餐后血 糖。艾塞那肽组的降低率为 21. 3% (54 /253)，而双相门冬胰 岛素组的降低率为 10. 1%(25 /248)。在对正使用二甲双胍治 疗的 2 型糖尿病患者给予艾塞那肽进行 82 周长效治疗，观察 对糖合血红蛋白(HbA1c)和体重的影响，结果表明，接受艾塞 那肽的受试者 HbA1c 从基线 － (1. 0 ± 0. 1)% 的水平减少至 －(1. 3 ± 0. 1)%，治疗 30 周和 82 周患者 HbA1c 低至 7. 0%以 下的比例分别为 46% 和 59%，82 周后可使患者体重从基线 －(3. 0 ± 0. 6)kg 进行性减少(5. 3 ± 0. 8)kg［13］。另在一项为 期 2 年的艾塞那肽用于 2 型糖尿病的临床研究表明［14］，患者 对艾塞那肽的耐受性很好，HbA1c 的水平持续降低，同时伴随 体重的降低，胰岛素分泌指数(HOMA-B)显著提高。 一项随机、双盲临床研究纳入 746 例早期糖尿病患者，平 均 HbA1c 基线水平为 9. 5%，分别给予利拉鲁肽 1 次 1. 2 或 1. 8 mg，皮下注射或格列美脲 8 mg·d － 1口服，至 52 周时，利拉 · 300· Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2011 Vol. 11 No. 4 中国医院用药评价与分析 2011 年第 11 卷第 4 期 鲁肽两个剂量组的 HbA1c 水平分别下降 0. 84%和 1. 14%，空 腹血糖水平(FPG)分别下降 0. 84 和 1. 42 mmol·L － 1，餐后血 糖水平(PPG)分别下降 1. 71 和 2. 08 mmol·L － 1，而对照组 3 项 指标分别为 0. 51%、0. 29 mmol·L － 1、1. 36 mmol·L － 1;利拉鲁 肽 2 个剂量组患者的胰岛素抵抗率分别减少 0. 65% 和 1. 35%，而对照组则增加 0. 85%;利拉鲁肽 2 个剂量组的体重 分别下降 2. 0 和 2. 5 kg，而对照组则增加 1. 1 kg。至 2 年治疗 后，利拉鲁肽 2 个剂量组的 HbA1c 水平分别下降 0. 90% 和 1. 2%，血糖达标率(HbA1c 基线水平 < 7%)分别为 53% 和 58%，而对照组 2 项指标分别为 0. 6%和 37% ［15］。 由 1 041 例患者参与的为期 26 周双盲、安慰剂对照临床 研究中，随机给予利拉鲁肽(0. 6、1. 2 或 1. 8 mg·d － 1，皮下注 射)或罗格列酮(4 mg·d － 1，口服)或安慰剂，所有患者均联合 应用格列美脲 2 ～ 4 mg·d － 1，受试者治疗前平均 HbA1c 水平为 8. 4%。26 周后与安慰剂组相比，利拉鲁肽 3 个剂量组 HbA1c 水平下降 0. 6% ～ 1. 1%(P < 0. 001)，而安慰组则增加 0. 2%; 1. 2 或 1. 8 mg·d － 1组 HbA1c 水平均下降 1. 1%(P < 0. 000 1)， FPG 分别下降 1. 55 和 1. 61 mmol·L － 1，而安慰剂组仅下降 0. 4% 和 0. 89 mmol·L － 1。另 与 安 慰 剂 组 相 比，1. 2 或 1. 8 mg·d － 1组的胰岛素分泌指数(HOMA-B)显著改善［16］。 一项由 Novo Nordisk 公司赞助的开标、随机、对照 3b 期临 床研究中，比较利拉鲁肽与二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂西 格列汀的疗效，665 例对二甲双胍治疗无应答的 2 型糖尿病患 者分为 3 组，分别应用利拉鲁肽(1. 2 或 1. 8 mg·d － 1，皮下注 射)或西格列汀(100 mg·d － 1，口服)。主要指标为治疗前后 HbA1c、FPG 水平、体重变化(受试者于治疗前平均 HbA1c 水 平为 8. 15%)。结果至 26 周时，利拉鲁肽高、低剂量组 HbA1c 水平分别较治疗前下降 1. 15%和 1. 24%;而对照组仅下降了 0. 19%(P < 0. 001);利拉鲁肽高、低剂量组患者 FPG 水平分别 下降 1. 87 和 2. 14 mmol·L － 1，而对照组仅下降 0. 83 mmol·L － 1 (P < 0. 001);利拉鲁肽高、低剂量组患者平均体重分别下降 3. 38 和 2. 86 kg，而对照组仅下降 0. 96 kg (P < 0. 001)。2 种 药物均具有较好的耐受性。 2009 年，由 40 多个国家进行的 5 项随机、对照、双盲临床 研究(LEAD)，总计纳入 3 800 例血糖控制不佳的 2 型糖尿病 患者，结果显示，无论单独应用或与其他口服降糖药联合应 用，利拉鲁肽均能有效、持久的降低血糖，具有严格的血糖依 赖性，且可使体重减轻［17］。 2. 2 降低心血管事件风险 一研究旨在评价艾塞那肽降低糖尿病患者潜在心血管事 件(cardiovascular event，CVD)风险的效果，39 275 例 2 型糖尿 病患者接受艾塞那肽治疗，1 日 2 次;与 381 218 例 2 型糖尿病 患者接受口服降糖药治疗者比较，可显著降低患者发生 CVD 的风险，患者出现卒中、心肌缺血、血脂异常、肥胖、高血压和 其他不良事件的几率显著低于对照组(RR = 0. 81，95% CI 为 0. 68 ～ 0. 95，P = 0. 01)，与 CVD 相关住院几率也低于对照组 (RR = 0. 88，95% CI 为 0. 79 ～ 0. 98，P = 0. 02)［18］。一项主要 在亚裔(中国、日本、韩国、印度)人群进行的随机、双盲、对照、 为期 16 周的研究中，总计 929 例 2 型糖尿病患者入选，平均 HbA1c 基线水平为 8. 6% ± 1. 0%，平均体重为 (68. 1 ± 11. 7)kg。在联合二甲双胍治疗的基础上，随机分别接受利拉 鲁肽 0. 6、1. 2 或 1. 8 mg·d － 1和格列美脲 4 mg·d － 1。结果至 16 周后，利拉鲁肽 1. 2、1. 8 mg·d － 1组和格列美脲组患者 HbA1c 基线水平分别下降 1. 36%、1. 45%和 1. 39%，3 组平均体重分 别下降 1. 8、2. 4 和 0. 1 kg，但利拉鲁肽组患者的收缩压(SBP) 和三酰甘油水平下降显著高于对照组大约 10 倍［19］。另在 LEAD-6 研究中，464 例 2 型糖尿病患者，分别服用二甲双胍 (n = 127)、磺酰脲类(n = 45)、二甲双胍 + 磺酰脲类(n = 292) 治疗，随机按 1∶ 1接受利拉鲁肽(1. 8 mg·d － 1，n = 233)或艾塞 那肽(20 μg·d － 1，分 2 次，n = 231)。26 周后与安慰剂比较，联 合治疗组平均 HbA1c 水平下降 1. 1% (P < 0. 000 1)，血糖达 标率(HbA1c 基线水平 < 7%)为 54%(P < 0. 001 5)，FPG 水平 下降 1. 61 mmol·L － 1(P < 0. 000 1);而对照组上述 3 项指标分 别下降 0. 79%、43%和 0. 60 mmol·L － 1;另在 HOMA-B 水平、体 重上，联合治疗组 HOMA-B 升高 31. 2%(P < 0. 000 1)，体重减 轻 3. 24 kg(P = 0. 223 5)，对照组 HOMA-B 升高 2. 7%，体重仅 减轻 2. 87 kg［20］。 3 胰高糖素样肽-1 类似物的安全性与合理应用 (1)GLP-1 类似物中的利拉鲁肽在治疗中低血糖发生率 很低，GLP-1 降糖作用呈葡萄糖浓度依赖模式，在高血糖环境 中可促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素发挥作用，而在低血 糖环境中并不起效;GLP-1 单独使用不会引起低血糖。事实 上，低血糖仅发生于外源性使用 GLP-1 的一些特定情况(如同 时静脉注射葡萄糖和 GLP-1)，在空腹状态或正常食物摄入情 况下，GLP-1 很少会引发低血糖，这和大多数促胰岛素分泌剂 不同，是利拉鲁肽治疗的一个显著特点。(2)胃肠道不适、腹 泻、恶心、呕吐、抑郁、头痛、头晕、体重减轻是应用 GLP-1 类似 物治疗中常见的不良反应，但缓慢提高利拉鲁肽应用剂量可 减少剂量相关恶心发生的比例。胃肠道不适常见于利拉鲁肽 治疗的第 1 周，腹泻和恶心发生最频繁，其中多数为短暂、轻 微或可耐受的，且与利拉鲁肽的剂量有关。试验表明，233 例 随机接受胰岛素增敏剂治疗的 2 型糖尿病患者中，艾塞那肽 治疗组能降低 HbA1c 血糖及体重［21］。但 16% 的艾塞那肽治 疗组和 2%的安慰剂组的患者由于不良反应而退出试验。在 艾塞那肽治疗组中，40% (n = 48)的患者出现了恶心症状， 13%出现了呕吐，11%出现了低血糖。安慰剂组中，15%的患 者出现恶心症状，1%出现呕吐，7%出现低血糖。但近期报道 由 GLP-1 类似物所致的胰腺炎、肾损伤等不良反应应提请临 床注意［22］。(3)饮酒者和胰腺炎、胆结石患者应尽量避免应 用 GLP-1 类似物。(4)GLP-1 类似物与磺酰脲类促胰岛素分 泌剂联合应用，可致低血糖反应发生，且与后者剂量密切相 关，合用时宜酌减促胰岛素分泌剂的剂量。鉴于肽类 GLP-1 类似物需经皮下注射，患者的用药依从性不及口服，也须关 注。(5)在动物实验中显示，GLP-1 类似物利拉鲁肽有引起依 赖性甲状腺 C-细胞瘤的风险，当小鼠接受超过人体剂量 8 倍 时，患甲状腺瘤的几率明显提高，因此在用药期间，应监测患 者血清降钙素浓度和甲状腺 B 超。对曾有甲状腺髓样癌个人 或家族史或 2 型多发性内分泌肿瘤综合征者禁用。 参考文献 ［1］ Sladek R，Rocheleau G，Rung J，et al. A genpme-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes［J］. Nature，2007，445(7130):881. 中国医院用药评价与分析 2011 年第 11 卷第 4 期 Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2011 Vol. 11 No. 4 · 301· ［2］ Richard EP，Matthew G. Targeting incretins in type 2 diabetes:role of GLP-1 receptor agonists and DHP-4 inhibitor［J］. The Review of Diabetic Studies，2008，5(2):73. ［3］ Cummings BP，Stanhope KL，Graham JL，et al. Chronic administration of the glucagon-like peptide-1 analog， liraglutide， delays the onset of diabetes and lowers triglycerides in UCD-T2DM rats［J］. Diabetes，2010，59 (10):2653. ［4］ Elvekjaer M，Engstram T，Jensen JS，et al. Glucagon-like peptide-1:a cardiological perspective［J］. Ugeskrift for laeger，2010，172(41):2822. ［5］ Schwartz SL，Ratner RE，Kim DD，et al. Effect of exenatide on 24-hour blood glucose profile compared with placebo in patients with type2 diabetes:a randomized， double-blind，two-arm，parallel-group，placebo-controlled， 2-weekstudy［J］. Clin Ther，2008，30(5):858. ［6］ Shvarts V. New avenues for pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus［J］. Klin Med，2008，86(9):12. ［7］ Russell-Jones D. Molecular，pharmacological and clinical aspects of liraglutide，a once-daily human GLP-1 analogue ［J］. Mol Cell Endocrinol，2009，297(12):137. ［8］ Vilsboll T，Brock B，Perrild H，et al. Liraglutide，a once- daily human GLP-1 analogue，improves pancreatic B-cell function and arginine-stimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with Type 2 diabetes mellitus ［J］. Diabet Med，2008，25(2):152. ［9］ Vilsbll T，Zdaravkovic M，Le-Thi T，et al. Liraglutide treatment，blood presser and biomarkers of cardiovascular risk in patients with Type 2 diabetes:14 week monothe rapy study［J］. Diabetes，2006，55(Suppl 1):Abstract A465. ［10］ Safety and pharmacodynamics of CJC-1134，a novel GLP- 1 receptor agonist，in patients with type2diabetes mellitus ［EB /OL］. http:/ / newsgroups. derkeiler. com /Archive / Alt / alt. suppord. diabetes /2007-07 /msg0241. html ［11］ Matthews JE，Stewart MW，De Boever EH， et al. Pharmacodynamics，pharmacokinetics，safety and tolerability of albiglutide，a long-acting GLP-1 mimetic，in patients with type 2 diabetes［J］. J Clin Endocrin Metab，2008，93(12): 4810. ［12］ Nauck MA，Duran S，Kim D，et al. A comparison of twice- daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin:a non-inferiority study ［J］. Diabetologia，2007，50(2):259. ［13］ Ratner RE，Maggs D，Nielsen LL，et al. Long-term effects of exnatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in over-weight metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Dibetes Obes Metab，2006，8 (4):419. ［14］ Buse JB，Klonoff DC，Nielsen LL，et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes，obesity， and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: an interim analysis of data from the open-label， uncontrolled extension of three double-blind， placebo- controlled trials［J］. Clin Ther，2007，29(1):139. ［15］ Garber A，Henry R，Ratner R，et al. Liraglutide versus glimepiride montherapy for type 2 diadetes (LEAD-3 Mono):a randomised 52-week，phase 3，double-blind， parallel-treatment trial［J］. Lancet，2009，373 (9662): 473. ［16］ Marre M，Shaw J，Brandle M，et al. Liraglutide，a once- daily human GLP-1 analogue，added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvemants in glycae mia and weight control compared with adding rosigli tazone or placebo in subjects with type 2 diabetes(LEAD- 1 SU)［J］. Diabet Med，2009，26(3):268. ［17］ Vilsboll T，Brock B，Perrild H，et al. Liraglutide，a once- daily human GLP-1 analogue，imporoves pancreatic B-cell function and arginine-stimulated s insulin secretion during hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus ［J］. Diabet Med，2008，25(2):152. ［18］ Best JH，Hoogwerf BJ，Herman WH，et al. Risk of Cardiovascular Disease Events in Patients With Type 2 Diabetes Prescribed the Glucagon-Like Peptide 1 (GLP- 1) Receptor Agonist Exenatide Twice Daily or Other Glucose-Lowering Therapies:A retrospective analysis of the LifeLink database［J］. Diabetes Care，2011，34(1): 90. ［19］ Yang W，Chen L，Ji Q，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride (both in combination with metformin) and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India:a 16-week，rando mized，double-blind， active control trial［J］. Diabetes Obes Metab，2011，13(1):81. ［20］ Buse JB，Rosenstock J，Sesti G，et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes:a 26 week randomised，parallel-group，multinational，open- labeltrial(LEAD-6)［J］. Lancet，2009，374(4):39. ［21］ Zinman B，Hoogwerf BJ，Durán García S，et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes:a randomized trial［J］. Ann Intern Med，2007，146(7):477. ［22］ Johansen OE，Whitfield R. Exenatide may aggravate moderate diabetes renal impairment:a case report［J］. Br J Clin Pharmacol，2008，66(4):568. (收稿日期:2011-03-11)